La warfarina es un anticoagulante que se utiliza como medicamento bajo varias marcas, incluida Coumadin . [9] Si bien el fármaco se describe como un "anticoagulante", no reduce la viscosidad sino que inhibe la coagulación. En consecuencia, se usa comúnmente para prevenir coágulos de sangre en el sistema circulatorio , como la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar , y para proteger contra el accidente cerebrovascular en personas que tienen fibrilación auricular , valvulopatía cardíaca o válvulas cardíacas artificiales . [9] Con menos frecuencia, se utiliza después de un infarto de miocardio con elevación del segmento ST y de una cirugía ortopédica . [9] Generalmente se toma por vía oral, pero también se puede administrar por vía intravenosa . [9]
El efecto secundario común , una consecuencia natural de la reducción de la coagulación, es el sangrado . [9] Los efectos secundarios menos comunes pueden incluir áreas de daño tisular y síndrome de los dedos de los pies morados . [9] No se recomienda su uso durante el embarazo . [9] Los efectos de la warfarina generalmente se controlan controlando el tiempo de protrombina (INR) cada una a cuatro semanas. [9] Muchos otros medicamentos y factores dietéticos pueden interactuar con la warfarina, ya sea aumentando o disminuyendo su eficacia. [9] [10] Los efectos de la warfarina se pueden revertir con fitomenadiona (vitamina K 1 ), plasma fresco congelado o concentrado de complejo de protrombina . [10]
La warfarina disminuye la coagulación sanguínea al bloquear la vitamina K epóxido reductasa , una enzima que reactiva la vitamina K 1 . [10] Sin suficiente vitamina K 1 activa , los factores de coagulación II, VII, IX y X tienen una capacidad de coagulación disminuida. [10] Las proteínas anticoagulantes C y S también se inhiben, pero en menor grado. [10] Se necesitan unos pocos días para que se produzca el efecto completo, y estos efectos pueden durar hasta cinco días. [9] [11] Debido a que el mecanismo involucra enzimas como VKORC1 , los pacientes que toman warfarina con polimorfismos de las enzimas pueden requerir ajustes en la terapia si la variante genética que tienen es más fácilmente inhibida por la warfarina, por lo que requieren dosis más bajas. [12] [13]
La warfarina empezó a utilizarse comercialmente a gran escala en 1948 como veneno para ratas . [14] [15] Fue aprobado formalmente como medicamento para tratar coágulos sanguíneos en humanos por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. en 1954. [9] En 1955, la reputación de la warfarina como tratamiento seguro y aceptable se vio reforzada cuando el presidente Dwight D. Eisenhower fue tratado con warfarina tras un ataque cardíaco masivo y muy publicitado. [16] El tratamiento de Eisenhower inició una transformación en la medicina mediante la cual la enfermedad de las arterias coronarias , las placas arteriales y los accidentes cerebrovasculares isquémicos fueron tratados y protegidos mediante el uso de anticoagulantes como la warfarina. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [17] [18] La warfarina está disponible como medicamento genérico [19] y con muchos nombres comerciales. [1] En 2021, fue el medicamento número 56 más recetado en los Estados Unidos, con más de 11 millones de recetas. [20] [21]
La warfarina se utiliza para disminuir la tendencia a la trombosis o como profilaxis secundaria (prevención de nuevos episodios) en aquellos individuos que ya han formado un coágulo de sangre ( trombo ). El tratamiento con warfarina puede ayudar a prevenir la formación de futuros coágulos sanguíneos y ayudar a reducir el riesgo de embolia (migración de un trombo a un lugar donde bloquea el suministro de sangre a un órgano vital ). [22] [23]
La warfarina es más adecuada para la anticoagulación (inhibición de la formación de coágulos) en áreas de sangre que fluye lentamente (como en las venas y la sangre acumulada detrás de las válvulas artificiales y naturales) y en la sangre acumulada en aurículas cardíacas disfuncionales . Por lo tanto, las indicaciones clínicas comunes para el uso de warfarina son la fibrilación auricular , la presencia de válvulas cardíacas artificiales , la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar (donde los coágulos embolizados se forman primero en las venas). La warfarina también se utiliza en el síndrome antifosfolípido . Se ha utilizado ocasionalmente después de ataques cardíacos ( infartos de miocardio ), pero es mucho menos eficaz para prevenir nuevas trombosis en las arterias coronarias . La prevención de la coagulación en las arterias suele realizarse con fármacos antiplaquetarios , que actúan mediante un mecanismo diferente al de la warfarina (que normalmente no tiene ningún efecto sobre la función plaquetaria). [24] Puede usarse para tratar a personas que sufren accidentes cerebrovasculares isquémicos debido a fibrilación auricular , aunque los anticoagulantes orales directos (ACOD) pueden ofrecer mayores beneficios. [25]
La dosificación de warfarina es complicada porque se sabe que interactúa con muchos medicamentos de uso común y ciertos alimentos . [26] Estas interacciones pueden mejorar o reducir el efecto anticoagulante de la warfarina. Para optimizar el efecto terapéutico sin correr el riesgo de efectos secundarios peligrosos como hemorragias, se requiere una estrecha vigilancia del grado de anticoagulación mediante un análisis de sangre que mida el INR . Durante la etapa inicial del tratamiento, el INR se controla diariamente; Los intervalos entre pruebas se pueden alargar si el paciente logra niveles terapéuticos estables de INR con una dosis de warfarina sin cambios. [24] Hay disponibles pruebas más nuevas en el lugar de atención y han aumentado la facilidad de las pruebas de INR en el ámbito ambulatorio. En lugar de una extracción de sangre , la prueba en el lugar de atención implica un simple pinchazo en el dedo. [27]
Se han resumido las recomendaciones de muchos organismos nacionales, incluido el Colegio Americano de Médicos del Tórax , [29] para ayudar a gestionar los ajustes de dosis. [30]
La dosis de mantenimiento de warfarina puede variar significativamente según la cantidad de vitamina K 1 en la dieta. Mantener la ingesta de vitamina K 1 en un nivel estable puede prevenir estas fluctuaciones. Las verduras de hojas verdes tienden a contener mayores cantidades de vitamina K 1 . Las partes verdes de los miembros de la familia Apiaceae , como el perejil , el cilantro y el eneldo , son fuentes extremadamente ricas en vitamina K; Las verduras crucíferas como el repollo y el brócoli , así como las variedades más oscuras de lechugas y otras verduras de hojas verdes , también son relativamente altas en vitamina K1 . Los vegetales verdes como los guisantes y las judías verdes no tienen cantidades tan altas de vitamina K 1 como las verduras de hojas verdes. Ciertos aceites vegetales tienen altas cantidades de vitamina K 1 . Los alimentos bajos en vitamina K 1 incluyen raíces, bulbos, tubérculos y la mayoría de las frutas y jugos de frutas. Los cereales, los granos y otros productos molidos también son bajos en vitamina K 1 . [31]
Varios estudios informaron que la dosis de mantenimiento se puede predecir en función de diversos datos clínicos. [32] [33]
Los pacientes también pueden controlar la anticoagulación con warfarina en casa. En 2005 se publicaron directrices internacionales sobre pruebas caseras. [34] Las directrices decían: [34]
El consenso coincide en que las autoevaluaciones y el autocuidado del paciente son métodos efectivos para monitorear la terapia de anticoagulación oral, proporcionando resultados al menos tan buenos, y posiblemente mejores, que los logrados con una clínica de anticoagulación. Todos los pacientes deben ser seleccionados y capacitados adecuadamente. Los dispositivos de autodiagnóstico y autogestión actualmente disponibles dan resultados de INR comparables a los obtenidos en pruebas de laboratorio.
Una revisión sistemática y un metanálisis de 14 ensayos aleatorios realizados en 2006 mostraron que las pruebas caseras condujeron a una menor incidencia de complicaciones ( trombosis y hemorragia grave ) y mejoraron el tiempo en el rango terapéutico . [35]
En algunos países se utilizan otras cumarinas en lugar de warfarina, como acenocumarol y fenprocumon . Estos tienen una vida media más corta (acenocumarol) o más larga (fenprocumon) y no son completamente intercambiables con la warfarina. En varios países se han aprobado varios tipos de fármacos anticoagulantes que ofrecen la eficacia de la warfarina sin necesidad de seguimiento, como dabigatrán , apixabán , edoxabán y rivaroxabán , para usos clásicos de warfarina. Como complemento a estos medicamentos, se encuentran disponibles agentes de reversión para dabigatrán ( idarucizumab ), apixabán y rivaroxabán ( andexanet alfa ). [36] Se sugiere andexanet alfa para edoxabán, pero su uso se considera no autorizado debido a la evidencia limitada. Se está desarrollando un agente de reversión para dabigatrán, apixabán, edoxabán y rivaroxabán ( ciraparantag ). [37]
Todos los anticoagulantes generalmente están contraindicados en situaciones en las que la reducción de la coagulación que causan puede provocar hemorragias graves y potencialmente mortales. Esto incluye a personas con afecciones hemorrágicas activas (como úlceras gastrointestinales ) o estados patológicos con mayor riesgo de hemorragia (p. ej., niveles bajos de plaquetas, enfermedad hepática grave, hipertensión no controlada). En los pacientes sometidos a cirugía, generalmente se suspende el tratamiento con anticoagulantes. De manera similar, la punción espinal y lumbar (p. ej., inyecciones espinales, epidurales , etc.) conllevan un mayor riesgo, por lo que el tratamiento se suspende antes de estos procedimientos. [38] [39]
No se debe administrar warfarina a personas con trombocitopenia inducida por heparina hasta que el recuento de plaquetas haya mejorado o se haya normalizado. [38] Por lo general, es mejor evitar la warfarina en personas con deficiencia de proteína C o proteína S, ya que estas condiciones trombofílicas aumentan el riesgo de necrosis de la piel , que es un efecto secundario poco común pero grave asociado con la warfarina. [40]
La warfarina está contraindicada durante el embarazo, ya que atraviesa la barrera placentaria y puede provocar sangrado en el feto; El uso de warfarina durante el embarazo se asocia comúnmente con aborto espontáneo , muerte fetal , muerte neonatal y parto prematuro . [41] Las cumarinas (como la warfarina) también son teratógenas , es decir, causan defectos de nacimiento ; La incidencia de defectos congénitos en lactantes expuestos a warfarina en el útero parece rondar el 5%, aunque en algunos estudios se han informado cifras más altas (hasta el 30%). [42] Dependiendo de cuándo ocurre la exposición durante el embarazo, pueden surgir dos combinaciones distintas de anomalías congénitas . [41]
Por lo general, se evita la warfarina en el primer trimestre y se sustituye por una heparina de bajo peso molecular como la enoxaparina . Con la heparina, los riesgos de hemorragia materna y otras complicaciones siguen aumentando, pero las heparinas no cruzan la barrera placentaria, por lo que no causan defectos de nacimiento. [42] Existen varias soluciones para el momento de la entrega.
Cuando se administra warfarina (u otro derivado de 4-hidroxicumarina) durante el primer trimestre, particularmente entre la sexta y novena semana de embarazo, puede ocurrir una constelación de defectos congénitos conocidos como síndrome de warfarina fetal (FWS), embriopatía por warfarina o embriopatía cumarina. . El FWS se caracteriza principalmente por anomalías esqueléticas , que incluyen hipoplasia nasal, puente nasal deprimido o estrechado , escoliosis y calcificaciones en la columna vertebral , el fémur y el hueso del talón , que muestran una apariencia punteada peculiar en las radiografías . También pueden ocurrir anomalías en las extremidades , como braquidactilia (dedos de manos y pies inusualmente cortos) o extremidades poco desarrolladas. [41] [42] Las características no esqueléticas comunes del FWS incluyen bajo peso al nacer y discapacidades del desarrollo . [41] [42]
La administración de warfarina en el segundo y tercer trimestre se asocia mucho menos comúnmente con defectos congénitos y, cuando ocurren, son considerablemente diferentes del FWS. Las anomalías congénitas más comunes asociadas con el uso de warfarina al final del embarazo son trastornos del sistema nervioso central , que incluyen espasticidad y convulsiones , y defectos oculares. [41] [42] Debido a estos defectos congénitos tardíos en el embarazo, la anticoagulación con warfarina plantea un problema en mujeres embarazadas que requieren warfarina para indicaciones vitales, como la prevención de accidentes cerebrovasculares en aquellas con válvulas cardíacas artificiales.
La warfarina se puede utilizar en mujeres lactantes que deseen amamantar a sus bebés. [43] Los datos disponibles no sugieren que la warfarina pase a la leche materna. Del mismo modo, se deben comprobar los niveles de INR para evitar efectos adversos. [43]
El único efecto secundario común de la warfarina es la hemorragia. El riesgo de hemorragia grave es pequeño pero definitivo (se ha informado una tasa anual típica de 1 a 3%), [29] y cualquier beneficio debe compensar este riesgo cuando se considera la warfarina. Todos los tipos de hemorragia ocurren con mayor frecuencia, pero las más graves son las que afectan al cerebro ( hemorragia intracerebral / accidente cerebrovascular hemorrágico ) y la médula espinal . [29] El riesgo de hemorragia aumenta si el INR está fuera de rango (debido a una sobredosis accidental o deliberada o debido a interacciones). [44] Este riesgo aumenta considerablemente una vez que el INR supera 4,5. [45]
Existen varias puntuaciones de riesgo para predecir hemorragias en personas que usan warfarina y anticoagulantes similares. Una puntuación comúnmente utilizada ( HAS-BLED ) incluye predictores conocidos de hemorragia relacionada con la warfarina: presión arterial alta no controlada (H), función renal anormal (A), accidente cerebrovascular previo (S), condición hemorrágica previa conocida (B), INR lábil previo. cuando reciben anticoagulación (L), personas mayores definidas como mayores de 65 años (E) y medicamentos asociados con hemorragia (p. ej., aspirina) o abuso de alcohol (D). Si bien su uso se recomienda en las guías de práctica clínica, [46] solo son moderadamente efectivos para predecir el riesgo de hemorragia y no funcionan bien para predecir el accidente cerebrovascular hemorrágico. [47] El riesgo de hemorragia puede aumentar en personas en hemodiálisis . [48] Otra puntuación utilizada para evaluar el riesgo de hemorragia con anticoagulación, específicamente warfarina o Coumadin, es la puntuación ATRIA, que utiliza una escala aditiva ponderada de hallazgos clínicos para determinar la estratificación del riesgo de hemorragia. [49] Los riesgos de hemorragia aumentan aún más cuando la warfarina se combina con medicamentos antiplaquetarios como clopidogrel , aspirina o medicamentos antiinflamatorios no esteroides . [50]
Una complicación rara pero grave derivada del tratamiento con warfarina es la necrosis warfarina , que se produce con mayor frecuencia poco después de iniciar el tratamiento en pacientes con deficiencia de proteína C , un anticoagulante innato que, al igual que los factores procoagulantes cuya síntesis inhibe la warfarina, requiere vitamina K dependiente. carboxilación para su actividad. Dado que la warfarina inicialmente reduce los niveles de proteína C más rápido que los factores de coagulación, paradójicamente puede aumentar la tendencia de la sangre a coagularse cuando se inicia el tratamiento (muchos pacientes, cuando comienzan a tomar warfarina, reciben heparina paralelamente para combatir esto), lo que lleva a una trombosis masiva de la piel. Necrosis y gangrena de extremidades. Su contraparte natural, la púrpura fulminante , ocurre en niños homocigotos para ciertas mutaciones de la proteína C. [51]
Después de los informes iniciales de que la warfarina podría reducir la densidad mineral ósea , varios estudios demostraron un vínculo entre el uso de warfarina y las fracturas relacionadas con la osteoporosis . Un estudio de 1999 en 572 mujeres que tomaban warfarina para la trombosis venosa profunda , aumentó el riesgo de fractura vertebral y de fractura costal ; otros tipos de fracturas no ocurrieron con mayor frecuencia. [52] Un estudio de 2002 que analizó una selección aleatoria de 1523 pacientes con fractura osteoporótica no encontró una mayor exposición a los anticoagulantes en comparación con los controles, y tampoco la estratificación de la duración de la anticoagulación reveló una tendencia hacia la fractura. [53]
Un estudio retrospectivo de 2006 de 14.564 beneficiarios de Medicare mostró que el uso de warfarina durante más de un año estaba relacionado con un aumento del 60% en el riesgo de fractura relacionada con la osteoporosis en los hombres, pero no se observó asociación en las mujeres. Se pensaba que el mecanismo era una combinación de una ingesta reducida de vitamina K (una vitamina necesaria para la salud ósea) y la inhibición por la warfarina de la carboxilación mediada por la vitamina K de ciertas proteínas óseas, haciéndolas no funcionales. [54]
Otra complicación rara que puede ocurrir temprano durante el tratamiento con warfarina (generalmente dentro de las 3 a 8 semanas posteriores al inicio) es el síndrome del dedo morado . Se cree que esta afección es el resultado de pequeños depósitos de colesterol que se desprenden y provocan embolias en los vasos sanguíneos de la piel de los pies, lo que provoca un color púrpura azulado y puede ser doloroso. [55]
Por lo general, se cree que afecta el dedo gordo del pie , pero también afecta a otras partes del pie, incluida la planta del pie ( superficie plantar ). La aparición del síndrome del dedo morado puede requerir la interrupción del tratamiento con warfarina. [56]
Varios estudios también han implicado el uso de warfarina en la calcificación valvular y vascular . No hay ningún tratamiento específico disponible, pero algunas modalidades están bajo investigación. [57]
El principal efecto secundario del uso de warfarina es el sangrado. El riesgo de hemorragia aumenta si el INR está fuera de rango (debido a una sobredosis accidental o deliberada o debido a interacciones). [44] Muchas interacciones medicamentosas pueden aumentar el efecto de la warfarina y provocar también una sobredosis. [26]
En pacientes con INR supraterapéutico pero INR inferior a 10 y sin sangrado, basta con disminuir la dosis u omitir una dosis, monitorear el INR y reanudar warfarina a una dosis más baja ajustada cuando se alcanza el INR objetivo. [58] Para las personas que necesitan una reversión rápida de la warfarina, como debido a una hemorragia grave, o que necesitan una cirugía de emergencia, los efectos de la warfarina se pueden revertir con vitamina K, concentrado de complejo de protrombina (PCC) o plasma fresco congelado (FFP). [10] Generalmente, el PCC de cuatro factores se puede administrar más rápidamente que el PFC, la cantidad necesaria es un volumen menor de líquido que el PFC y no requiere grupo sanguíneo ABO . La administración de PCC produce una hemostasia rápida, similar a la del PFC, es decir, con tasas comparables de eventos tromboembólicos, pero con tasas reducidas de sobrecarga de volumen. Los hemoderivados no deben utilizarse de forma rutinaria para revertir una sobredosis de warfarina, cuando la vitamina K podría funcionar sola. [10] Si bien en pruebas de laboratorio se ha descubierto que el PCC es mejor que el FFP, cuando se necesita una reversión rápida, [59] a partir de 2018, no está claro si existe una diferencia en resultados como muerte o discapacidad. [60]
Cuando se administra warfarina y el INR está dentro del rango terapéutico, la simple interrupción del medicamento durante cinco días suele ser suficiente para revertir el efecto y hacer que el INR caiga por debajo de 1,5. [61]
La warfarina interactúa con muchos fármacos de uso común y su metabolismo varía mucho entre pacientes. [26] También se ha informado que algunos alimentos interactúan con la warfarina. [26] Aparte de las interacciones metabólicas, los fármacos altamente unidos a proteínas pueden desplazar a la warfarina de la albúmina sérica y provocar un aumento del INR. [62] Esto dificulta encontrar la dosis correcta y acentúa la necesidad de seguimiento; al iniciar un medicamento que se sabe que interactúa con la warfarina (p. ej., simvastatina ), se aumentan los controles del INR o se ajustan las dosis hasta que se encuentra una nueva dosis ideal.
Cuando se toma con medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE), la warfarina aumenta el riesgo de hemorragia gastrointestinal . Este mayor riesgo se debe al efecto antiplaquetario de los AINE y al posible daño de la mucosa gastrointestinal . [63] [64]
Muchos antibióticos de uso común , como el metronidazol o los macrólidos , aumentan en gran medida el efecto de la warfarina al reducir el metabolismo de la warfarina en el cuerpo. Otros antibióticos de amplio espectro pueden reducir la cantidad de flora bacteriana normal en el intestino , que produce cantidades significativas de vitamina K 1 , potenciando así el efecto de la warfarina. [65] Además, los alimentos que contienen grandes cantidades de vitamina K 1 reducirán el efecto de la warfarina. [26] [29] La actividad tiroidea también parece influir en los requisitos de dosificación de warfarina; [66] el hipotiroidismo (disminución de la función tiroidea) hace que las personas respondan menos al tratamiento con warfarina, [67] mientras que el hipertiroidismo (tiroides hiperactiva) aumenta el efecto anticoagulante. [68] Se han propuesto varios mecanismos para este efecto, incluidos cambios en la tasa de descomposición de los factores de coagulación y cambios en el metabolismo de la warfarina. [66] [69]
También se sabe que el consumo excesivo de alcohol afecta el metabolismo de la warfarina y puede elevar el INR y, por tanto, aumentar el riesgo de hemorragia. [70] El prospecto del producto de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) sobre warfarina establece que se debe evitar el alcohol. [8] La Clínica Cleveland sugiere que cuando se toma warfarina no se debe beber más de "una cerveza, 6 onzas de vino o un trago de alcohol por día". [71]
La warfarina también interactúa con muchas hierbas y especias, [72] algunas utilizadas en los alimentos (como el jengibre y el ajo ) y otras utilizadas exclusivamente con fines medicinales (como el ginseng y el Ginkgo biloba ). Todos pueden aumentar el sangrado y los hematomas en personas que toman warfarina; Se han informado efectos similares con el aceite de borraja ( flor de estrella ). [73] La hierba de San Juan , a veces recomendada para ayudar con la depresión leve a moderada, reduce la eficacia de una dosis determinada de warfarina; induce las enzimas que descomponen la warfarina en el cuerpo, provocando un efecto anticoagulante reducido . [74]
Entre 2003 y 2004, el Comité de Seguridad de Medicamentos del Reino Unido recibió varios informes sobre un aumento del INR y del riesgo de hemorragia en personas que tomaban warfarina y jugo de arándano . [75] [76] [77] Aún faltan datos que establezcan una relación causal, y una revisión de 2006 no encontró ningún caso de esta interacción reportado a la USFDA; [77] sin embargo, varios autores han recomendado que tanto los médicos como los pacientes sean conscientes de su posibilidad. [78] El mecanismo detrás de la interacción aún no está claro. [77]
Los estudios cristalográficos de rayos X de la warfarina muestran que existe en forma tautomérica , como hemicetal cíclico , que se forma a partir de la 4-hidroxicumarina y la cetona en el sustituyente de la posición 3. [79] Sin embargo, la existencia de muchos anticoagulantes 4-hidroxicumadina (por ejemplo, fenprocumon ) que no poseen ningún grupo cetona en el sustituyente 3 para formar tal estructura, sugiere que el hemicetal debe tautomerizarse a la forma 4-hidroxi para que la warfarina ser activo. [80]
La warfarina contiene un estereocentro y consta de dos enantiómeros . Este es un racemato , es decir, una mezcla 1:1 de ( R ) – y la forma ( S ): [81]
La warfarina consiste en una mezcla racémica de dos enantiómeros activos ( las formas R y S ), cada uno de los cuales se elimina por diferentes vías. La S-warfarina es de dos a cinco veces más potente que el isómero R para producir una respuesta anticoagulante. [24] Ambos enantiómeros de la warfarina se someten a un metabolismo mediado por CYP por muchos CYP diferentes para formar metabolitos de 3',4',6,7,8 y 10-hidroxi warfarina, siendo el principal la warfarina 7-OH formada a partir de S-warfarina por CYP2C9. y 10-OH warfarina de R-warfarina por CYP3A4. [82]
La warfarina tiene una acción más lenta que la heparina , un anticoagulante común , aunque tiene varias ventajas. La heparina debe administrarse mediante inyección, mientras que la warfarina está disponible por vía oral. La warfarina tiene una vida media larga y sólo es necesario administrarla una vez al día. La heparina también puede causar una afección protrombótica, la trombocitopenia inducida por heparina (una disminución de los niveles de plaquetas mediada por anticuerpos ), que aumenta el riesgo de trombosis. Se necesitan varios días para que la warfarina alcance el efecto terapéutico, ya que el fármaco no afecta los factores de coagulación circulantes (la trombina tiene una vida media de días). La larga vida media de la warfarina significa que sigue siendo eficaz durante varios días después de suspenderla. Además, si se administra inicialmente sin cobertura anticoagulante adicional, puede aumentar el riesgo de trombosis (ver más abajo).
La warfarina es uno de varios medicamentos a los que a menudo se hace referencia como "anticoagulantes"; Esto no es técnicamente correcto, ya que estos fármacos reducen la coagulación de la sangre, aumentando el tiempo de coagulación , sin afectar la viscosidad ("espesor") como tal de la sangre. [83]
La warfarina inhibe la síntesis dependiente de la vitamina K de formas biológicamente activas de los factores de coagulación II , VII , IX y X , así como los factores reguladores proteína C, proteína S y proteína Z. [84] [85] Otras proteínas que no participan en la coagulación sanguínea, como la osteocalcina o la proteína Gla de la matriz , también pueden verse afectadas. Los precursores de estos factores requieren gammacarboxilación de sus residuos de ácido glutámico para permitir que los factores de coagulación se unan a las superficies de fosfolípidos dentro de los vasos sanguíneos, en el endotelio vascular . La enzima que lleva a cabo la carboxilación del ácido glutámico es la gamma-glutamil carboxilasa . La reacción de carboxilación se produce sólo si la enzima carboxilasa es capaz de convertir una forma reducida de vitamina K (vitamina K hidroquinona) en epóxido de vitamina K al mismo tiempo. El epóxido de vitamina K, a su vez, se recicla nuevamente a vitamina K y vitamina K hidroquinona mediante otra enzima, la vitamina K epóxido reductasa ( VKOR ). La warfarina inhibe VKOR [86] (específicamente la subunidad VKORC1 [87] [88] ), disminuyendo así la vitamina K y la vitamina K hidroquinona disponibles en los tejidos, lo que disminuye la actividad de carboxilación de la glutamil carboxilasa. Cuando esto ocurre, los factores de coagulación ya no están carboxilados en ciertos residuos de ácido glutámico y son incapaces de unirse a la superficie endotelial de los vasos sanguíneos y, por tanto, son biológicamente inactivos. A medida que las reservas corporales de factores activos producidos previamente se degradan (durante varios días) y son reemplazadas por factores inactivos, el efecto anticoagulante se vuelve evidente. Los factores de coagulación se producen, pero tienen una funcionalidad disminuida debido a la subcarboxilación; se los denomina colectivamente PIVKA (proteínas inducidas [por] ausencia de vitamina K) y los factores de coagulación individuales como número PIVKA (p. ej., PIVKA-II ).
Cuando se comienza a tomar warfarina por primera vez, puede promover la formación de coágulos temporalmente, porque el nivel de proteínas C y S también depende de la actividad de la vitamina K. La warfarina provoca una disminución de los niveles de proteína C en las primeras 36 horas. Además, los niveles reducidos de proteína S conducen a una reducción en la actividad de la proteína C (de la cual es el cofactor), por lo que reduce la degradación del factor Va y del factor VIIIa. Aunque las dosis de carga de warfarina superiores a 5 mg también producen una disminución precipitada del factor VII, lo que produce una prolongación inicial del INR, el efecto antitrombótico completo no se produce hasta que se produce una reducción significativa del factor II días después. El sistema de hemostasia se ve temporalmente sesgado hacia la formación de trombos, lo que lleva a un estado protrombótico. Por lo tanto, cuando la warfarina se carga rápidamente a más de 5 mg por día, la coadministración de heparina , un anticoagulante que actúa sobre la antitrombina y ayuda a reducir el riesgo de trombosis, es beneficioso, con la terapia con warfarina durante cuatro a cinco días, para tener la beneficio de la anticoagulación con heparina hasta que se haya logrado el efecto completo de la warfarina. [89] [90]
La actividad de la warfarina está determinada parcialmente por factores genéticos. Los polimorfismos en dos genes ( VKORC1 y CYP2C9 ) desempeñan un papel particularmente importante en la respuesta a la warfarina.
Los polimorfismos de VKORC1 explican el 30% de la variación de dosis entre pacientes: [91] mutaciones particulareshacen que VKORC1 sea menos susceptible a la supresión por warfarina. [88] Hay dos haplotipos principales que explican el 25% de la variación: un grupo de haplotipos de dosis baja (A) y un grupo de haplotipos de dosis alta (B). [92] Los polimorfismos de VKORC1 explican por qué los afroamericanos son, en promedio, relativamente resistentes a la warfarina (mayor proporción de haplotipos del grupo B ), mientras que los asiático-americanos son generalmente más sensibles (mayor proporción de haplotipos del grupo A). [92] Los polimorfismos del grupo A VKORC1 conducen a un logro más rápido de un INR terapéutico, pero también a un tiempo más corto para alcanzar un INR superior a 4, lo que se asocia con hemorragia. [93]
Los polimorfismos de CYP2C9 explican el 10% de la variación de dosis entre pacientes, [91] principalmente entre pacientes caucásicos , ya que estas variantes son raras en las poblaciones afroamericanas y en la mayoría de las asiáticas. [94] Estos polimorfismos de CYP2C9 no influyen en el tiempo hasta el INR efectivo a diferencia de VKORC1 , pero acortan el tiempo hasta el INR >4. [93]
A pesar de lo prometedor que son las pruebas farmacogenómicas en la dosificación de warfarina, su uso en la práctica clínica es controvertido. En agosto de 2009, los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid concluyeron que "la evidencia disponible no demuestra que las pruebas farmacogenómicas de los alelos CYP2C9 o VKORC1 para predecir la capacidad de respuesta a la warfarina mejoren los resultados de salud en los beneficiarios de Medicare ". [95] Un metanálisis de 2014 mostró que el uso de dosificación basada en el genotipo no confirió beneficios en términos de tiempo dentro del rango terapéutico, anticoagulación excesiva (definida por INR superior a 4) o una reducción de hemorragias graves o eventos tromboembólicos. [96]
A principios de la década de 1920, se produjo un brote de una enfermedad del ganado previamente no reconocida en el norte de Estados Unidos y Canadá. El ganado sufría hemorragias después de procedimientos menores y, en algunas ocasiones, de forma espontánea. [97] Por ejemplo, 21 de 22 vacas murieron después del descornado y 12 de 25 toros murieron después de la castración . Todos estos animales habían muerto desangrados. [98]
En 1921, Frank Schofield , un patólogo veterinario canadiense , determinó que el ganado estaba ingiriendo ensilaje mohoso elaborado a partir de trébol dulce , y que éste funcionaba como un potente anticoagulante. [97] Sólo el heno estropeado elaborado con trébol dulce (cultivado en los estados del norte de los EE. UU. y en Canadá desde principios de siglo) produjo la enfermedad. [99] Schofield separó tallos de trébol buenos y tallos de trébol dañados del mismo corte de heno y alimentó con cada uno de ellos a un conejo diferente. El conejo que había ingerido los tallos buenos se mantuvo bien, pero el conejo que había ingerido los tallos dañados murió de una enfermedad hemorrágica. Un experimento duplicado con una muestra diferente de heno de trébol produjo el mismo resultado. [98] En 1929, el veterinario de Dakota del Norte , Lee M. Roderick, demostró que la afección se debía a una falta de funcionamiento de la protrombina. [100]
La identidad de la sustancia anticoagulante contenida en el trébol dulce en mal estado siguió siendo un misterio hasta 1940. En 1933, Karl Paul Link y su laboratorio de químicos que trabajaban en la Universidad de Wisconsin se propusieron aislar y caracterizar el agente hemorrágico del heno en mal estado. [97] Fueron necesarios cinco años antes de que el alumno de Link, Harold A. Campbell, recuperara 6 mg de anticoagulante cristalino. A continuación, el alumno de Link, Mark A. Stahmann, se hizo cargo del proyecto e inició una extracción a gran escala, aislando 1,8 g de anticoagulante recristalizado en aproximadamente 4 meses. Este fue material suficiente para que Stahmann y Charles F. Huebner compararan sus resultados con los de Campbell y caracterizaran minuciosamente el compuesto. Mediante experimentos de degradación establecieron que el anticoagulante era 3,3'-metilenbis-(4-hidroxicumarina), al que luego denominaron dicumarol . Confirmaron sus resultados sintetizando dicumarol y demostrando en 1940 que era idéntico al agente natural. [101]
El dicumarol era un producto de la molécula vegetal cumarina (que no debe confundirse con Couma d in, un nombre comercial posterior de warfarina). Ahora se sabe que la cumarina está presente en muchas plantas y produce el olor notablemente dulce de la hierba o el heno recién cortado y de plantas como la hierba dulce ; de hecho, el alto contenido de cumarina de la planta es responsable del nombre común original de "trébol dulce", que recibe su nombre por su olor dulce, no por su sabor amargo. [98] Están presentes notablemente en la aspa ( Galium odoratum , Rubiaceae ) y en niveles más bajos en el regaliz , la lavanda y varias otras especies. El nombre cumarina proviene del francés coumarou de kumarú , el nombre tupí del árbol de la haba tonka , que contiene notablemente una alta concentración de cumarina. [102] Sin embargo, las cumarinas en sí mismas no influyen en la coagulación ni en la acción similar a la warfarina, sino que primero deben ser metabolizadas por varios hongos en compuestos como 4-hidroxicumarina y luego (en presencia de formaldehído natural ) en dicumarol, para tener cualquier efecto. propiedades anticoagulantes.
Durante los años siguientes, se descubrió que numerosos productos químicos similares (específicamente 4-hidroxicumarinas con un sustituyente aromático grande en la posición 3 ) tenían las mismas propiedades anticoagulantes. El primer fármaco de esta clase que se comercializó ampliamente fue el propio dicumarol, patentado en 1941 y posteriormente utilizado como producto farmacéutico . Karl Link continuó trabajando en el desarrollo de anticoagulantes a base de cumarina más potentes para su uso como venenos para roedores , lo que dio como resultado la warfarina en 1948. El nombre "warfarina" proviene del acrónimo WARF, de Wisconsin Alumni Research Foundation + la terminación "-arin" que indica su vínculo. con cumarina. La warfarina se registró por primera vez para su uso como raticida en Estados Unidos en 1948 y se hizo popular de inmediato. Aunque Link desarrolló la warfarina, la Wisconsin Alumni Research Foundation apoyó financieramente la investigación y se le asignó la patente. [103]
Después de un incidente en 1951, en el que un recluta del ejército intentó suicidarse con múltiples dosis de warfarina en rodenticida, pero se recuperó completamente después de presentarse en un hospital naval y ser tratado con vitamina K (conocida entonces como un antídoto específico ), [103] estudios Se inició en el uso de la warfarina como anticoagulante terapéutico. [97] Se descubrió que era generalmente superior al dicumarol y, en 1954, se aprobó para uso médico en humanos. Uno de los primeros en recibir warfarina fue el presidente estadounidense Dwight Eisenhower , a quien se le recetó el medicamento después de sufrir un ataque cardíaco en 1955. [103]
El mecanismo de acción exacto permaneció desconocido hasta que se demostró, en 1978, que la warfarina inhibe la enzima vitamina K epóxido reductasa y, por tanto, interfiere con el metabolismo de la vitamina K. [86]
Se cree que Lavrenty Beria y IV Khrustalyov conspiraron para utilizar warfarina para envenenar al líder soviético Joseph Stalin . La warfarina es insípida e incolora y produce síntomas similares a los que exhibió Stalin. [104]
La warfarina utilizada para el control de plagas es una sustancia peligrosa y perjudicial para la salud. Las personas pueden exponerse a la warfarina en el lugar de trabajo al inhalarla, tragarla, por absorción cutánea y por contacto con los ojos. La Administración de Salud y Seguridad Ocupacional ha establecido el límite legal ( límite de exposición permisible ) para la exposición a la warfarina en el lugar de trabajo en 0,1 mg/m 3 durante una jornada laboral de 8 horas. El Instituto Nacional de Seguridad y Salud Ocupacional ha establecido un límite de exposición recomendado de 0,1 mg/m 3 durante una jornada laboral de 8 horas. En niveles de 100 mg/m 3 , la warfarina es inmediatamente peligrosa para la vida y la salud . [105]
Está clasificada como una sustancia extremadamente peligrosa en los Estados Unidos, según se define en la Sección 302 de la Ley de Planificación de Emergencias y Derecho a la Información de la Comunidad de los EE. UU . (42 USC 11002), y está sujeta a estrictos requisitos de presentación de informes por parte de las instalaciones que producen, almacenan, o utilizarlo en cantidades significativas. [106]
El nombre "warfarina" se deriva del acrónimo de "Wisconsin Alumni Research Foundation", más "-arin", que indica su vínculo con la cumarina. La warfarina es un derivado del dicumarol, un anticoagulante descubierto originalmente en el trébol dulce en mal estado. El dicumarol, a su vez, proviene de la cumarina, una sustancia química de olor dulce pero inactiva para la coagulación que se encuentra en el trébol "dulce" y las habas tonka (también conocidas como cumaru , de donde deriva el nombre de la cumarina).
La warfarina como medicamento se comercializa con muchas marcas y nombres genéricos, incluidos Aldocumar, Anasmol, Anticoag, Befarin, Cavamed, Cicoxil, Circuvit, Cofarin, Coumadin, Coumadine, Cumar, Farin, Foley, Haemofarin, Jantoven, Kovar, Lawarin, Maforan, Marevan, Marfarina, Marivanil, Martefarina, Morfarina, Orfarina, Panwarfin, Esquema, Simarc, Varfarina, Varfarinas, Varfine, Waran, Warcok, Warf, Warfareks, Warfarina, Warfarina, Warfarina, Warfarinum, Warfen, Warfin, Warik, Warin, Warlin, y Zyfarin. [1]
La warfarina se utiliza como veneno para ratas y otras plagas. [15] [107]
La warfarina se introdujo como veneno para el control de plagas y sólo más tarde encontró usos médicos; en ambos casos se utilizó como anticoagulante. [15] El uso de warfarina en sí como veneno para ratas está disminuyendo, porque muchas poblaciones de ratas han desarrollado resistencia a ella, [108] y ahora se dispone de venenos de potencia considerablemente mayor. Sin embargo, a partir de 2023, [actualizar]la warfarina siguió considerándose una herramienta valiosa para el control de roedores que minimizó el riesgo para otras especies. [109]
Las cumarinas (derivados de 4-hidroxicumarina) se utilizan como raticidas para controlar ratas y ratones en zonas residenciales, industriales y agrícolas. La warfarina es inodora e insípida y es efectiva cuando se mezcla con cebo alimenticio , porque los roedores regresarán al cebo y continuarán alimentándose durante un período de días hasta que se acumule una dosis letal (considerada como 1 mg/kg/día durante más de 10 días). unos seis días). También se puede mezclar con talco y utilizar como polvo rastreador, que se acumula en la piel y el pelaje del animal y posteriormente se consume durante el aseo. La LD 50 de la warfarina es de 50 a 100 mg/kg en una dosis única, después de 5 a 7 días. [108] LD 50 1 mg/kg para dosis diarias repetidas durante 5 días, después de 5 a 8 días. [108] El valor IDLH es de 100 mg/m 3 (warfarina; varias especies). [110]
Se ha desarrollado resistencia a la warfarina como veneno en muchas poblaciones de ratas debido a una herencia autosómica dominante en el cromosoma 1 de las ratas marrones . [108] Esto ha surgido de forma independiente y se ha solucionado varias veces en todo el mundo. [108] Otras 4-hidroxicumarinas utilizadas como raticidas incluyen cumatetralil y brodifacoum , que a veces se denomina "superwarfarina", porque es más potente, de acción más prolongada y eficaz incluso en poblaciones de ratas y ratones resistentes a la warfarina. . A diferencia de la warfarina, que se excreta fácilmente, los venenos anticoagulantes más nuevos también se acumulan en el hígado y los riñones después de la ingestión. [107] Sin embargo, estos rodenticidas también pueden acumularse en aves rapaces y otros animales que comen roedores o cebos envenenados. [111]
La warfarina se utiliza para eliminar poblaciones de murciélagos vampiros , en los que la rabia suele prevalecer, en áreas donde el conflicto entre humanos y vida silvestre es una preocupación. [112] Los murciélagos vampiros son capturados con redes de niebla y recubiertos con una combinación de vaselina y warfarina. El murciélago regresa a su refugio y otros miembros del mismo también se envenenan al ingerir warfarina después de un aseo recíproco . [112] Los refugios sospechosos de murciélagos vampiros también pueden estar recubiertos con la solución de warfarina, aunque esto mata a otras especies de murciélagos y permanece en el medio ambiente durante años. [112] La eficacia de matar murciélagos vampiros para reducir la transmisión de la rabia es cuestionable; Un estudio realizado en Perú demostró que los programas de sacrificio no condujeron a menores tasas de transmisión de la rabia al ganado y a los humanos. [113]
La warfarina como veneno para el control de plagas se comercializa con muchas marcas y nombres genéricos, incluidos Cov-R-Tox, Co-Rax, d-Con, Dethmor, Killgerm Sewercide, Mar-Fin, Rattunal, Rax, Rodex, Rodex Blox, Rosex, Sakarat, Sewarin, Solfarin, Sorex Warfarin, Tox-Hid, Warf, warfarina y Warfarat. La warfarina se llama cumafeno en Francia, zoocumarina en los Países Bajos y Rusia y cumarina en Japón. [2] [3]
