Las vías dopaminérgicas ( vías de la dopamina , proyecciones dopaminérgicas ) en el cerebro humano están involucradas en procesos tanto fisiológicos como conductuales, incluidos el movimiento , la cognición , las funciones ejecutivas , la recompensa , la motivación y el control neuroendocrino . [1] Cada vía es un conjunto de neuronas de proyección , que consta de neuronas dopaminérgicas individuales.
Las cuatro vías dopaminérgicas principales son la vía mesolímbica , la vía mesocortical , la vía nigroestriatal y la vía tuberoinfundibular . La vía mesolímbica y la vía mesocortical forman el sistema mesocorticolímbico. Otras dos vías dopaminérgicas que se deben considerar son el tracto hipotálamoespinal y la vía incertohipotalámica .
La enfermedad de Parkinson , el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), los trastornos por consumo de sustancias ( adicción ) y el síndrome de piernas inquietas (SPI) pueden atribuirse a una disfunción en vías dopaminérgicas específicas.
Las neuronas dopaminérgicas de las vías dopaminérgicas sintetizan y liberan el neurotransmisor dopamina . [2] [3] Las enzimas tirosina hidroxilasa y dopa descarboxilasa son necesarias para la síntesis de dopamina. [4] Estas enzimas se producen en los cuerpos celulares de las neuronas dopaminérgicas. La dopamina se almacena en el citoplasma y en vesículas en las terminales axónicas. La liberación de dopamina de las vesículas se desencadena por la despolarización de la membrana inducida por la propagación del potencial de acción. [4] Los axones de las neuronas dopaminérgicas se extienden por toda la longitud de su vía designada.
A continuación se enumeran seis de las vías dopaminérgicas. [5] [6] [7]
El sistema mesocorticolímbico ( circuito mesocorticolímbico ) se refiere tanto a las vías mesocorticales como a las mesolímbicas . [3] [12] Ambas vías se originan en el área tegmental ventral (ATV), que se encuentra en el mesencéfalo. A través de conexiones separadas con la corteza prefrontal (mesocortical) y el estriado ventral (mesolímbico), la proyección mesocorticolímbica tiene un papel importante en el aprendizaje, la motivación, la recompensa, la memoria y el movimiento. [13] Se ha demostrado que los subtipos de receptores de dopamina, D1 y D2, tienen funciones complementarias en la proyección mesocorticolímbica, lo que facilita el aprendizaje en respuesta a la retroalimentación tanto positiva como negativa . [14] Ambas vías del sistema mesocorticolímbico están asociadas con el TDAH , la esquizofrenia y la adicción . [15] [16] [17] [18]
La vía mesocortical se proyecta desde el área tegmental ventral hasta la corteza prefrontal ( VTA → Corteza prefrontal ). Esta vía está involucrada en la cognición y la regulación de las funciones ejecutivas (p. ej., atención, memoria de trabajo, control inhibitorio , planificación, etc.). Este intrincado circuito neuronal sirve como una ruta de comunicación crucial dentro del cerebro, facilitando la transmisión de dopamina, un neurotransmisor asociado con la recompensa, la motivación y el control cognitivo. [19] La corteza prefrontal, al ser un centro neurálgico para las funciones ejecutivas, depende de la información de la vía mesocortical para modular y afinar los procesos cognitivos esenciales para el comportamiento dirigido a objetivos y la toma de decisiones. [20] La desregulación de las neuronas en esta vía se ha relacionado con el TDAH. [16]
Conocida como la vía de recompensa, la vía mesolímbica se proyecta desde el área tegmental ventral hasta el estriado ventral (VTA → estriado ventral [ núcleo accumbens y tubérculo olfatorio ]). [17] Cuando se anticipa una recompensa, aumenta la tasa de activación de las neuronas dopaminérgicas en la vía mesolímbica. [21] La vía mesolímbica está involucrada con la prominencia de incentivos , la motivación , el aprendizaje de refuerzo, el miedo y otros procesos cognitivos. [6] [16] [22] En estudios con animales, el agotamiento de dopamina en esta vía, o las lesiones en su sitio de origen, disminuyen el grado al que un animal está dispuesto a llegar para obtener una recompensa (por ejemplo, el número de presiones de palanca para la nicotina o el tiempo buscando comida). [21] Se están realizando investigaciones para determinar el papel de la vía mesolímbica en la percepción del placer. [23] [24] [25] [26]
La vía nigroestriatal está involucrada en conductas relacionadas con el movimiento y la motivación. La transmisión de neuronas dopaminérgicas al estriado dorsal juega un papel particularmente en la recompensa y la motivación mientras que el movimiento está influenciado por la transmisión de neuronas dopaminérgicas a la sustancia negra. [27] [28] La vía nigroestriatal está asociada con condiciones como la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, el TDAH, la esquizofrenia y el síndrome de Tourette. La enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson y el síndrome de Tourette son condiciones afectadas por el funcionamiento motor [29] mientras que la esquizofrenia y el TDAH se ven afectados por el funcionamiento de la recompensa y la motivación. Esta vía también regula el aprendizaje asociado como el condicionamiento clásico y el condicionamiento operante. [30]
La vía tuberoinfundibular transmite dopamina desde el hipotálamo hasta la glándula pituitaria . Este circuito neuronal desempeña un papel fundamental en la regulación del equilibrio hormonal y, específicamente, en la modulación de la secreción de prolactina de la glándula pituitaria, que es responsable de la producción de leche materna en las mujeres. La hiperprolactinemia es una afección asociada causada por una cantidad excesiva de producción de prolactina que es común en mujeres embarazadas. [31] Después del parto, la vía tuberoinfundibular retoma su papel en la regulación de los niveles de prolactina. La disminución de los niveles de estrógeno después del parto contribuye a la restauración de la inhibición dopaminérgica, lo que previene la hiperprolactinemia sostenida en personas que no están embarazadas ni amamantando. [32]
Las vías dopaminérgicas que se proyectan desde la pars compacta de la sustancia negra (SNc) y el área tegmental ventral (VTA) hacia el cuerpo estriado (es decir, las vías nigroestriatales y mesolímbicas, respectivamente) forman un componente de una secuencia de vías conocida como el bucle cortico-ganglios basales-tálamo-cortical . [33] [34] El componente nigroestriatal del bucle consiste en la SNc, dando lugar a vías inhibidoras y excitatorias que van desde el cuerpo estriado hacia el globo pálido , antes de continuar hacia el tálamo, o hacia el núcleo subtalámico antes de dirigirse al tálamo . Las neuronas dopaminérgicas en este circuito aumentan la magnitud de la activación fásica en respuesta al error de recompensa positiva, es decir, cuando la recompensa excede la recompensa esperada. Estas neuronas no disminuyen la activación fásica durante una predicción de recompensa negativa (menor recompensa de la esperada), lo que lleva a la hipótesis de que las neuronas serotoninérgicas, en lugar de las dopaminérgicas, codifican la pérdida de recompensa. [35] La actividad fásica de la dopamina también aumenta durante las señales que señalan eventos negativos, sin embargo, la estimulación de las neuronas dopaminérgicas todavía induce preferencia de lugar, lo que indica su papel principal en la evaluación de un estímulo positivo. A partir de estos hallazgos, se han desarrollado dos hipótesis, en cuanto al papel de los ganglios basales y los circuitos de dopamina nigroestriatal en la selección de acciones. El primer modelo sugiere un "crítico" que codifica el valor y un actor que codifica las respuestas a los estímulos en función del valor percibido. Sin embargo, el segundo modelo propone que las acciones no se originan en los ganglios basales, sino que se originan en la corteza y son seleccionadas por los ganglios basales. Este modelo propone que la vía directa controla el comportamiento apropiado y la indirecta suprime las acciones no adecuadas para la situación. Este modelo propone que la activación dopaminérgica tónica aumenta la actividad de la vía directa, provocando un sesgo hacia la ejecución más rápida de acciones. [36]
Se cree que estos modelos de los ganglios basales son relevantes para el estudio del TOC , [37] [38] TDAH , síndrome de Tourette , enfermedad de Parkinson , esquizofrenia y adicción . Por ejemplo, se plantea la hipótesis de que la enfermedad de Parkinson es el resultado de una actividad excesiva de la vía inhibitoria, lo que explica el movimiento lento y los déficits cognitivos, mientras que se propone que el síndrome de Tourette es el resultado de una actividad excitatoria excesiva que resulta en los tics característicos del síndrome de Tourette. [36]
El área tegmental ventral y la pars compacta de la sustancia negra reciben entradas de otros sistemas de neurotransmisores, incluyendo entradas glutamatérgicas , entradas GABAérgicas , entradas colinérgicas y entradas de otros núcleos monoaminérgicos. El ATV contiene receptores 5-HT 1A que ejercen efectos bifásicos en la activación , con dosis bajas de agonistas del receptor 5-HT 1A que provocan un aumento en la tasa de activación y dosis más altas que suprimen la actividad. Los receptores 5-HT 2A expresados en neuronas dopaminérgicas aumentan la actividad, mientras que los receptores 5-HT 2C provocan una disminución de la actividad. [39] La vía mesolímbica, que se proyecta desde el ATV hasta el núcleo accumbens, también está regulada por los receptores muscarínicos de acetilcolina . En particular, la activación del receptor muscarínico de acetilcolina M2 y del receptor muscarínico de acetilcolina M4 inhibe la liberación de dopamina, mientras que la activación del receptor muscarínico de acetilcolina M1 aumenta la liberación de dopamina. [40] Las entradas GABAérgicas del cuerpo estriado disminuyen la actividad neuronal dopaminérgica, y las entradas glutamatérgicas de muchas áreas corticales y subcorticales aumentan la tasa de activación de las neuronas dopaminérgicas. Los endocannabinoides también parecen tener un efecto modulador en la liberación de dopamina de las neuronas que se proyectan fuera del ATV y la SNc. [41] Las entradas noradrenérgicas derivadas del locus coeruleus tienen efectos excitatorios e inhibidores en las neuronas dopaminérgicas que se proyectan fuera del ATV y la SNc. [42] [43] Las entradas orexinérgicas excitatorias al ATV se originan en el hipotálamo lateral y pueden regular la activación basal de las neuronas dopaminérgicas del ATV. [44] [45]
Estudios recientes sobre la autoadministración intracraneal de neuroquímicos (fármacos) encontraron que las ratas aprenden a autoadministrarse varios fármacos en las estructuras de dopamina mesolímbicas: el área tegmental ventral posterior, el núcleo accumbens de la capa medial y el tubérculo olfatorio medial. ... En la década de 1970 se reconoció que el tubérculo olfatorio contiene un componente estriatal, que está lleno de neuronas espinosas medianas GABAérgicas que reciben entradas glutamatérgicas de regiones corticales y entradas dopaminérgicas del ATV y se proyectan al pálido ventral al igual que el núcleo accumbens.
Las neuronas del SNc inervan densamente el estriado dorsal donde desempeñan un papel crítico en el aprendizaje y la ejecución de programas motores. Las neuronas del VTA inervan el estriado ventral (núcleo accumbens), el bulbo olfatorio, la amígdala, el hipocampo, la corteza prefrontal orbital y medial y la corteza cingulada. Las neuronas DA del VTA desempeñan un papel crítico en la motivación, el comportamiento relacionado con la recompensa, la atención y múltiples formas de memoria. ... Así, actuando en diversos campos terminales, la dopamina confiere prominencia motivacional ("querer") a la recompensa en sí o señales asociadas (región de la capa del núcleo accumbens), actualiza el valor asignado a diferentes objetivos a la luz de esta nueva experiencia (corteza prefrontal orbital), ayuda a consolidar múltiples formas de memoria (amígdala e hipocampo) y codifica nuevos programas motores que facilitarán la obtención de esta recompensa en el futuro (región central del núcleo accumbens y estriado dorsal). ... La DA tiene múltiples acciones en la corteza prefrontal. Promueve el "control cognitivo" de la conducta: la selección y el control exitoso de la conducta para facilitar el logro de las metas elegidas. Los aspectos del control cognitivo en los que la DA desempeña un papel incluyen la memoria de trabajo, la capacidad de mantener la información "en línea" para guiar las acciones, la supresión de conductas prepotentes que compiten con las acciones dirigidas a un objetivo y el control de la atención y, por lo tanto, la capacidad de superar las distracciones. ... Las proyecciones noradrenérgicas del LC interactúan así con las proyecciones dopaminérgicas del VTA para regular el control cognitivo.
el hipotálamo y la hipófisis. La hipófisis anterior, o adenohipófisis, recibe un flujo sanguíneo abundante de los capilares del sistema portal hipofisario. Este sistema lleva los factores liberados por las neuronas hipotalámicas a los capilares portales de la eminencia media. La figura muestra una de esas proyecciones, desde los núcleos tuberales (arqueados) a través del tracto tuberoinfundibular hasta la eminencia media.
• La función ejecutiva, el control cognitivo del comportamiento, depende de la corteza prefrontal, que está muy desarrollada en los primates superiores y especialmente en los humanos.
• La memoria de trabajo es un amortiguador cognitivo de capacidad limitada a corto plazo que almacena información y permite su manipulación para guiar la toma de decisiones y el comportamiento. ...
Estas diversas entradas y retroproyecciones a las estructuras corticales y subcorticales colocan a la corteza prefrontal en una posición para ejercer lo que a menudo se llama control "de arriba hacia abajo" o control cognitivo del comportamiento. ... La corteza prefrontal recibe entradas no solo de otras regiones corticales, incluida la corteza de asociación, sino también, a través del tálamo, entradas de estructuras subcorticales que sirven a la emoción y la motivación, como la amígdala (Capítulo 14) y el estriado ventral (o núcleo accumbens; Capítulo 15). ...
En condiciones en las que las respuestas prepotentes tienden a dominar la conducta, como en la adicción a las drogas, donde las señales de las drogas pueden provocar la búsqueda de la droga (Capítulo 15), o en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH; descrito a continuación), pueden resultar consecuencias negativas significativas. ... El TDAH puede conceptualizarse como un trastorno de la función ejecutiva; específicamente, el TDAH se caracteriza por una capacidad reducida para ejercer y mantener el control cognitivo de la conducta. En comparación con las personas sanas, las personas con TDAH tienen una capacidad disminuida para suprimir respuestas prepotentes inapropiadas a los estímulos (inhibición de respuesta deteriorada) y una capacidad disminuida para inhibir las respuestas a estímulos irrelevantes (supresión de interferencia deteriorada). ... La neuroimagen funcional en humanos demuestra la activación de la corteza prefrontal y el núcleo caudado (parte del cuerpo estriado) en tareas que exigen un control inhibitorio de la conducta. ... Los primeros resultados con MRI estructural muestran un adelgazamiento de la corteza cerebral en sujetos con TDAH en comparación con controles de la misma edad en la corteza prefrontal y la corteza parietal posterior, áreas involucradas en la memoria de trabajo y la atención.
Para resumir: la comprensión emergente de que muchos placeres diversos comparten sustratos cerebrales superpuestos; mejores mapas de neuroimagen para codificar el placer humano en la corteza orbitofrontal; identificación de puntos calientes y mecanismos cerebrales separables para generar "gusto" y "deseo" por la misma recompensa; identificación de patrones de teclado más grandes de generadores de deseo y temor dentro del NAc, con múltiples modos de función; y la comprensión de que la dopamina y la mayoría de los candidatos a "electrodos de placer" para generadores hedónicos cerebrales probablemente no causaron mucho placer después de todo.
{{cite book}}: Mantenimiento de CS1: falta la ubicación del editor ( enlace )lo tanto, es concebible que los niveles bajos de receptores CB1 se localicen en terminales glutamatérgicas y GABAérgicas que inciden en las neuronas DA [127, 214], donde pueden ajustar la liberación de neurotransmisores inhibidores y excitadores y regular la activación de las neuronas DA.
De manera consistente, los experimentos electrofisiológicos in vitro de laboratorios independientes han proporcionado evidencia de la localización del receptor CB1 en las terminales axónicas glutamatérgicas y GABAérgicas en el ATV y el SNc.
Se ha demostrado que la estimulación eléctrica del LC produce una excitación seguida de una breve inhibición de las neuronas dopaminérgicas (DA) del mesencéfalo a través de un mecanismo dependiente del receptor α1 (Grenhoff et al., 1993).
La interacción directa CB1-HcrtR1 se propuso por primera vez en 2003 (Hilairet et al., 2003). De hecho, se observó un aumento de 100 veces en la potencia de la hipocretina-1 para activar la señalización de ERK cuando se coexpresaron CB1 y HcrtR1... En este estudio, se informó una mayor potencia de la hipocretina-1 para regular el heterómero CB1-HcrtR1 en comparación con el homómero HcrtR1-HcrtR1 (Ward et al., 2011b). Estos datos proporcionan una identificación inequívoca de la heteromerización CB1-HcrtR1, que tiene un impacto funcional sustancial. ... La existencia de una comunicación cruzada entre los sistemas hipocretinérgico y endocannabinoide está fuertemente respaldada por su distribución anatómica parcialmente superpuesta y su papel común en varios procesos fisiológicos y patológicos. Sin embargo, se sabe poco sobre los mecanismos subyacentes a esta interacción. ... Actuando como mensajero retrógrado, los endocannabinoides modulan las entradas sinápticas excitatorias glutamatérgicas y las entradas inhibidoras GABAérgicas en las neuronas dopaminérgicas del ATV y la transmisión de glutamato en el NAc. Por lo tanto, la activación de los receptores CB1 presentes en las terminales axónicas de las neuronas GABAérgicas en el ATV inhibe la transmisión de GABA, eliminando esta entrada inhibidora en las neuronas dopaminérgicas (Riegel y Lupica, 2004). La transmisión sináptica de glutamato en el ATV y el NAc, principalmente desde las neuronas del PFC, es modulada de manera similar por la activación de los receptores CB1 (Melis et al., 2004).
Los subtipos de receptores de orexina formaron fácilmente homo- y hetero(dí)meros, como lo sugieren las señales BRET significativas. Los receptores CB1 formaron homodímeros y también heterodimerizaron con ambos receptores de orexina. ... En conclusión, los receptores de orexina tienen una propensión significativa a formar complejos homo- y heterodi-/oligoméricos. Sin embargo, no está claro si esto afecta su señalización. Como los receptores de orexina envían señales de manera eficiente a través de la producción de endocannabinoides a los receptores CB1, la dimerización podría ser una forma eficaz de formar complejos de señales con concentraciones óptimas de cannabinoides disponibles para los receptores de cannabinoides.