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Histamina

La histamina es un compuesto nitrogenado orgánico que interviene en la comunicación de las respuestas inmunitarias locales , además de regular las funciones fisiológicas en el intestino y actuar como neurotransmisor para el cerebro , la médula espinal y el útero . [3] [4] Descubierta en 1910, la histamina ha sido considerada una hormona local ( autocoide ) porque se produce sin la participación de las glándulas endocrinas clásicas ; sin embargo, en los últimos años, la histamina ha sido reconocida como un neurotransmisor central . [5] La histamina está involucrada en la respuesta inflamatoria y tiene un papel central como mediadora del prurito . [6] Como parte de una respuesta inmunitaria a patógenos extraños , la histamina es producida por basófilos y por mastocitos que se encuentran en los tejidos conectivos cercanos . La histamina aumenta la permeabilidad de los capilares a los glóbulos blancos y algunas proteínas , para permitirles atacar a los patógenos en los tejidos infectados . [7] Consiste en un anillo de imidazol unido a una cadena de etilamina ; En condiciones fisiológicas , el grupo amino de la cadena lateral está protonado .

Propiedades

La base de histamina, obtenida como un aceite mineral , se funde a 83–84 °C. [8] Las sales de clorhidrato [9] y fósforo [10] forman cristales higroscópicos blancos y se disuelven fácilmente en agua o etanol , pero no en éter . En solución acuosa , el anillo de imidazol de la histamina existe en dos formas tautoméricas , identificadas por cuál de los dos átomos de nitrógeno está protonado. El nitrógeno más alejado de la cadena lateral es el nitrógeno "tele" y se denota con un signo tau minúscula y el nitrógeno más cercano a la cadena lateral es el nitrógeno "pros" y se denota con el signo pi. El tautómero tele, N τ -H -histamina, se prefiere en solución en comparación con el tautómero pros, N π -H -histamina.

El tautómero tele ( N τ -H -histamina), a la izquierda, es más estable que el tautómero pros ( N π -H -histamina), a la derecha.

La histamina tiene dos centros básicos , a saber, el grupo amino alifático y cualquier átomo de nitrógeno del anillo de imidazol que no tenga ya un protón . En condiciones fisiológicas, el grupo amino alifático (que tiene un p K a alrededor de 9,4) estará protonado , mientras que el segundo nitrógeno del anillo de imidazol (p K a ≈ 5,8) no estará protonado. [11] Por lo tanto, la histamina normalmente está protonada a un catión de carga simple. Dado que la sangre humana es ligeramente básica (con un rango de pH normal de 7,35 a 7,45), la forma predominante de histamina presente en la sangre humana es monoprótica en el nitrógeno alifático. La histamina es un neurotransmisor monoamínico .

Síntesis y metabolismo

La histamina se deriva de la descarboxilación del aminoácido histidina , una reacción catalizada por la enzima L -histidina descarboxilasa . Es una amina vasoactiva hidrófila .

Conversión de histidina en histamina por la histidina descarboxilasa

Una vez formada, la histamina se almacena o se inactiva rápidamente por sus enzimas degradativas primarias , la histamina- N -metiltransferasa o la diaminooxidasa . En el sistema nervioso central, la histamina liberada en las sinapsis se descompone principalmente por la histamina- N -metiltransferasa, mientras que en otros tejidos ambas enzimas pueden desempeñar un papel. Varias otras enzimas, incluidas la MAO-B y la ALDH2 , procesan aún más los metabolitos inmediatos de la histamina para su excreción o reciclaje.

Las bacterias también son capaces de producir histamina utilizando enzimas histidina descarboxilasas no relacionadas con las que se encuentran en los animales. Una forma no infecciosa de enfermedad transmitida por los alimentos, la intoxicación por escombroidosis , se debe a la producción de histamina por parte de bacterias en alimentos en mal estado, en particular pescado. Los alimentos y bebidas fermentados contienen naturalmente pequeñas cantidades de histamina debido a una conversión similar realizada por bacterias o levaduras fermentadoras. El sake contiene histamina en el rango de 20 a 40 mg/L; los vinos la contienen en el rango de 2 a 10 mg/L. [12]

Almacenamiento y liberación

Mastocitos.

La mayor parte de la histamina del cuerpo se genera en gránulos en los mastocitos y en los glóbulos blancos (leucocitos) llamados basófilos . Los mastocitos son especialmente numerosos en los sitios de posible lesión: la nariz, la boca y los pies, las superficies corporales internas y los vasos sanguíneos. La histamina no mastocítica se encuentra en varios tejidos, incluida la región del hipotálamo del cerebro , donde funciona como neurotransmisor. Otro sitio importante de almacenamiento y liberación de histamina es la célula enterocromafín (ECL) del estómago .

El mecanismo fisiopatológico más importante de la liberación de histamina por parte de los mastocitos y basófilos es inmunológico . Estas células, si están sensibilizadas por anticuerpos IgE adheridos a sus membranas , se desgranulan cuando se exponen al antígeno apropiado . Ciertas aminas y alcaloides , incluidos fármacos como la morfina y los alcaloides del curare , pueden desplazar la histamina en los gránulos y provocar su liberación. También se ha descubierto que los antibióticos como la polimixina estimulan la liberación de histamina.

La liberación de histamina se produce cuando los alérgenos se unen a los anticuerpos IgE unidos a los mastocitos. La reducción de la sobreproducción de IgE puede disminuir la probabilidad de que los alérgenos encuentren suficiente IgE libre para desencadenar una liberación de histamina por parte de los mastocitos.

Degradación

La histamina es liberada por los mastocitos como respuesta inmunitaria y luego es degradada principalmente por dos enzimas: la diaminooxidasa (DAO), codificada por los genes AOC1, y la histamina-N-metiltransferasa (HNMT), codificada por el gen HNMT. La presencia de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en estos genes se asocia con una amplia variedad de trastornos, desde la colitis ulcerosa hasta el trastorno del espectro autista (TEA). [13] La degradación de la histamina es crucial para la prevención de reacciones alérgicas a sustancias que de otro modo serían inofensivas.

La DAO se expresa típicamente en células epiteliales en la punta de las vellosidades de la mucosa del intestino delgado. [14] La actividad reducida de la DAO se asocia con trastornos gastrointestinales e intolerancias alimentarias generalizadas. Esto se debe a un aumento en la absorción de histamina a través de los enterocitos , lo que aumenta la concentración de histamina en el torrente sanguíneo. [15] Un estudio encontró que los pacientes con migraña con sensibilidad al gluten se correlacionaron positivamente con tener niveles séricos de DAO más bajos. [16] La actividad baja de la DAO puede tener consecuencias más graves, ya que las mutaciones en los alelos ABP1 del gen AOC1 se han asociado con la colitis ulcerosa. [17] Los genotipos recesivos heterocigotos u homocigotos en los alelos rs2052129, rs2268999, rs10156191 y rs1049742 aumentaron el riesgo de actividad reducida de la DAO. [18] Las personas con genotipos de actividad DAO reducida pueden evitar los alimentos con alto contenido de histamina, como el alcohol, los alimentos fermentados y los alimentos añejos, para atenuar las reacciones alérgicas. Además, deben saber si los probióticos que están tomando contienen cepas productoras de histamina y consultar con su médico para recibir el apoyo adecuado [ cita requerida ] .

La HNMT se expresa en el sistema nervioso central , donde se ha demostrado que las deficiencias conducen a un comportamiento agresivo y ciclos anormales de sueño-vigilia en ratones. [19] Dado que la histamina cerebral como neurotransmisor regula una serie de funciones neurofisiológicas, se ha hecho hincapié en el desarrollo de fármacos para dirigir la regulación de la histamina. Yoshikawa et al. explora cómo los polimorfismos C314T, A939G, G179A y T632C afectan la actividad enzimática de la HNMT y la patogénesis de varios trastornos neurológicos. [15] Estas mutaciones pueden tener un impacto positivo o negativo. Se ha demostrado que algunos pacientes con TDAH presentan síntomas exacerbados en respuesta a aditivos alimentarios y conservantes, debido en parte a la liberación de histamina. En un ensayo cruzado doble ciego controlado con placebo, los niños con TDAH que respondieron con síntomas agravados después de consumir una bebida de desafío tenían más probabilidades de tener polimorfismos de HNMT en T939C y Thr105Ile. [20] El papel de la histamina en la neuroinflamación y la cognición la ha convertido en un objetivo de estudio para muchos trastornos neurológicos, incluido el trastorno del espectro autista (TEA). Las deleciones de novo en el gen HNMT también se han asociado con el TEA. [13]

Los mastocitos cumplen una función inmunológica importante al defender al cuerpo de los antígenos y mantener la homeostasis en el microbioma intestinal . Actúan como una alarma para desencadenar respuestas inflamatorias por parte del sistema inmunológico. Su presencia en el sistema digestivo les permite servir como una barrera temprana para los patógenos que ingresan al cuerpo. Las personas que sufren de sensibilidades generalizadas y reacciones alérgicas pueden tener síndrome de activación de mastocitos (MCAS), en el que se liberan cantidades excesivas de histamina de los mastocitos , y no se pueden degradar adecuadamente. La liberación anormal de histamina puede ser causada por señales internas disfuncionales de mastocitos defectuosos o por el desarrollo de poblaciones clonales de mastocitos a través de mutaciones que ocurren en la tirosina quinasa Kit . [21] En tales casos, el cuerpo puede no ser capaz de producir suficientes enzimas degradativas para eliminar adecuadamente el exceso de histamina. Dado que el MCAS se caracteriza sintomáticamente como un trastorno tan amplio, es difícil de diagnosticar y puede etiquetarse erróneamente como una variedad de enfermedades, incluido el síndrome del intestino irritable y la fibromialgia . [21]

La histamina se explora a menudo como una causa potencial de enfermedades relacionadas con la hiperreactividad del sistema inmunológico. En pacientes con asma , la activación anormal del receptor de histamina en los pulmones se asocia con broncoespasmo , obstrucción de las vías respiratorias y producción excesiva de moco. Las mutaciones en la degradación de la histamina son más comunes en pacientes con una combinación de asma e hipersensibilidad a los alérgenos que en aquellos con solo asma. Los polimorfismos HNMT-464 TT y HNMT-1639 TT son significativamente más comunes entre los niños con asma alérgica, el último de los cuales está sobrerrepresentado en los niños afroamericanos. [22]

Mecanismo de acción

En los seres humanos, la histamina ejerce sus efectos principalmente al unirse a los receptores de histamina acoplados a la proteína G , denominados H 1 a H 4 . [23] A partir de 2015 , se cree que la histamina activa los canales de cloruro controlados por ligando en el cerebro y el epitelio intestinal. [23] [24]

Funciones en el cuerpo

Aunque la histamina es pequeña en comparación con otras moléculas biológicas (contiene solo 17 átomos), desempeña un papel importante en el cuerpo. Se sabe que participa en 23 funciones fisiológicas diferentes. Se sabe que la histamina participa en muchas funciones fisiológicas debido a sus propiedades químicas que le permiten ser versátil en la unión. Es coulombiana (capaz de transportar una carga), conformacional y flexible. Esto le permite interactuar y unirse más fácilmente. [29]

Vasodilatación y caída de la presión arterial.

Se sabe desde hace más de cien años que una inyección intravenosa de histamina provoca una caída de la presión arterial. [30] El mecanismo subyacente afecta tanto a la hiperpermeabilidad vascular como a la vasodilatación. La unión de la histamina a las células endoteliales hace que se contraigan, aumentando así la fuga vascular. También estimula la síntesis y liberación de varios relajantes de las células musculares lisas vasculares, como el óxido nítrico , los factores hiperpolarizantes derivados del endotelio y otros compuestos, lo que da lugar a la dilatación de los vasos sanguíneos. [31] Estos dos mecanismos desempeñan un papel clave en la fisiopatología de la anafilaxia .

Efectos sobre la mucosa nasal

El aumento de la permeabilidad vascular hace que el líquido escape de los capilares hacia los tejidos, lo que provoca los síntomas clásicos de una reacción alérgica: secreción nasal y ojos llorosos. Los alérgenos pueden unirse a los mastocitos cargados de IgE en las membranas mucosas de la cavidad nasal . Esto puede provocar tres respuestas clínicas: [32]

  1. Estornudos debidos a la estimulación neuronal sensorial asociada a la histamina
  2. hipersecreción del tejido glandular
  3. Congestión nasal debido a la congestión vascular asociada con vasodilatación y aumento de la permeabilidad capilar .

Regulación sueño-vigilia

La histamina es un neurotransmisor que se libera desde las neuronas histaminérgicas que se proyectan fuera del hipotálamo de los mamíferos . Los cuerpos celulares de estas neuronas se encuentran en una porción del hipotálamo posterior conocida como núcleo tuberomamilar (TMN). Las neuronas de histamina en esta región comprenden el sistema de histamina del cerebro , que se proyecta ampliamente por todo el cerebro e incluye proyecciones axónicas a la corteza , el haz prosencéfalo medial , otros núcleos hipotalámicos, el tabique medial, el núcleo de la banda diagonal, el área tegmental ventral, la amígdala, el cuerpo estriado, la sustancia negra, el hipocampo, el tálamo y otros lugares. [33] Las neuronas de histamina en el TMN están involucradas en la regulación del ciclo sueño-vigilia y promueven el despertar cuando se activan. [34] La tasa de activación neuronal de las neuronas histamínicas en la RTM está fuertemente correlacionada positivamente con el estado de excitación de un individuo. Estas neuronas se activan rápidamente durante los períodos de vigilia, se activan más lentamente durante los períodos de relajación/cansancio y dejan de activarse por completo durante el sueño REM y NREM (no REM). [35]

Los antihistamínicos H1 de primera generación (es decir, antagonistas del receptor de histamina H1 ) son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica y producir somnolencia al antagonizar los receptores de histamina H1 en el núcleo tuberomamilar. La clase más nueva de antihistamínicos H1 de segunda generación no permea fácilmente la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, es menos probable que causen sedación, aunque las reacciones individuales, los medicamentos concomitantes y la dosis pueden aumentar la probabilidad de un efecto sedante. Por el contrario, los antagonistas del receptor de histamina H3 aumentan la vigilia. De manera similar al efecto sedante de los antihistamínicos H1 de primera generación , puede producirse una incapacidad para mantener la vigilia debido a la inhibición de la biosíntesis de histamina o la pérdida (es decir, degeneración o destrucción) de las neuronas liberadoras de histamina en el TMN.

Liberación de ácido gástrico

Las células enterocromafines del estómago liberan histamina, que estimula las células parietales a través de los receptores H2 . Esto desencadena la absorción de dióxido de carbono y agua de la sangre, que se convierte en ácido carbónico por la anhidrasa carbónica. El ácido se disocia en iones de hidrógeno y bicarbonato dentro de la célula parietal. El bicarbonato regresa al torrente sanguíneo, mientras que el hidrógeno se bombea hacia el lumen del estómago. La liberación de histamina cesa a medida que disminuye el pH del estómago. [ cita médica necesaria ] Las moléculas antagonistas , como la ranitidina o la famotidina , bloquean el receptor H2 e impiden que la histamina se una, lo que provoca una disminución de la secreción de iones de hidrógeno. [ cita médica necesaria ]

Efectos protectores

Si bien la histamina tiene efectos estimulantes sobre las neuronas, también tiene efectos supresores que protegen contra la susceptibilidad a las convulsiones , la sensibilización a fármacos, la hipersensibilidad a la denervación , las lesiones isquémicas y el estrés. [36] También se ha sugerido que la histamina controla los mecanismos por los cuales se olvidan los recuerdos y el aprendizaje. [37]

Erección y función sexual

La pérdida de la libido y la disfunción eréctil pueden ocurrir durante el tratamiento con antagonistas del receptor H2 de histamina como cimetidina , ranitidina y risperidona . [ 38] La inyección de histamina en el cuerpo cavernoso en hombres con impotencia psicógena produce erecciones completas o parciales en el 74% de ellos. [39] Se ha sugerido que los antagonistas H2 pueden causar disfunción sexual al reducir la unión funcional de la testosterona a sus receptores de andrógenos. [38]

Esquizofrenia

Los metabolitos de la histamina aumentan en el líquido cefalorraquídeo de las personas con esquizofrenia , mientras que la eficacia de los sitios de unión del receptor H1 disminuye . Muchos medicamentos antipsicóticos atípicos tienen el efecto de aumentar la producción de histamina, porque los niveles de histamina parecen estar desequilibrados en las personas con ese trastorno. [40]

Esclerosis múltiple

Actualmente se está estudiando la terapia con histamina para el tratamiento de la esclerosis múltiple . Se sabe que los diferentes receptores H tienen diferentes efectos en el tratamiento de esta enfermedad. En un estudio, se ha demostrado que los receptores H 1 y H 4 son contraproducentes en el tratamiento de la EM. Se cree que los receptores H 1 y H 4 aumentan la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, aumentando así la infiltración de células no deseadas en el sistema nervioso central. Esto puede causar inflamación y empeoramiento de los síntomas de la EM. Se cree que los receptores H 2 y H 3 son útiles en el tratamiento de pacientes con EM. Se ha demostrado que la histamina ayuda a la diferenciación de las células T. Esto es importante porque en la EM, el sistema inmunológico del cuerpo ataca sus propias vainas de mielina en las células nerviosas (lo que provoca la pérdida de la función de señalización y la eventual degeneración nerviosa). Al ayudar a las células T a diferenciarse, es menos probable que las células T ataquen a las propias células del cuerpo y, en cambio, ataquen a los invasores. [41]

Trastornos

Como parte integral del sistema inmunológico, la histamina puede estar involucrada en trastornos del sistema inmunológico [42] y alergias . La mastocitosis es una enfermedad rara en la que hay una proliferación de mastocitos que producen histamina en exceso. [43]

La intolerancia a la histamina es un conjunto de reacciones adversas (como rubor, picazón, rinitis, etc.) que se producen cuando se ingiere histamina a través de los alimentos. La teoría dominante acepta que pueden existir reacciones adversas a la histamina ingerida, pero no reconoce la intolerancia a la histamina como una afección independiente que pueda diagnosticarse. [44]

El papel de la histamina en la salud y la enfermedad es un área de investigación en curso. Por ejemplo, se investiga la histamina por su posible vínculo con los episodios de migraña, cuando se observa un aumento en las concentraciones plasmáticas tanto de histamina como del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). Estas dos sustancias son potentes vasodilatadores y se ha demostrado que estimulan mutuamente su liberación dentro del sistema trigéminovascular, un mecanismo que podría instigar la aparición de migrañas. En pacientes con una deficiencia en la degradación de la histamina debido a variantes en el gen AOC1 que codifica la enzima diaminooxidasa , se ha observado que una dieta alta en histamina desencadena migrañas, lo que sugiere una posible relación funcional entre la histamina exógena y el CGRP, que podría ser fundamental para comprender la génesis de las migrañas inducidas por la dieta, de modo que el papel de la histamina, particularmente en relación con el CGRP, es un área de investigación prometedora para dilucidar los mecanismos subyacentes al desarrollo y agravamiento de la migraña, especialmente relevante en el contexto de los desencadenantes dietéticos y las predisposiciones genéticas relacionadas con el metabolismo de la histamina. [45]

Medición

La histamina, una amina biógena, participa en muchas funciones fisiológicas, entre ellas la respuesta inmunitaria, la secreción de ácido gástrico y la neuromodulación . Sin embargo, su rápido metabolismo dificulta la medición de los niveles de histamina directamente en el plasma. [46]

Como solución para el metabolismo rápido de la histamina, la medición de la histamina y sus metabolitos, particularmente el ácido 1,4-metil-imidazolacético, en una muestra de orina de 24 horas, proporciona una alternativa eficiente a la medición de la histamina porque los valores de estos metabolitos permanecen elevados durante un período mucho más largo que la histamina misma. [47]

Los laboratorios comerciales ofrecen una prueba de orina de 24 horas para detectar el ácido 1,4-metil-imidazolacético, el metabolito de la histamina. Esta prueba es una herramienta valiosa para evaluar el metabolismo de la histamina en el cuerpo, ya que la medición directa de la histamina en el suero tiene un valor diagnóstico bajo debido a las especificidades del metabolismo de la histamina. [48] [49] [50]

La prueba de orina consiste en recolectar toda la orina producida en un período de 24 horas, que luego se analiza para detectar la presencia de ácido 1,4-metil-imidazolacético. Este enfoque integral garantiza un reflejo más preciso del metabolismo de la histamina durante un período prolongado; como tal, la prueba de orina de ácido 1,4-metil-imidazolacético que ofrecen los laboratorios comerciales es actualmente el método más confiable para determinar la tasa de metabolismo de la histamina, lo que puede ser útil para que los profesionales de la salud evalúen el estado de salud del individuo, [51] [52] como para diagnosticar cistitis intersticial . [53]

Historia

Las propiedades de la histamina, entonces llamada β-imidazoliletilamina, fueron descritas por primera vez en 1910 por los científicos británicos Henry H. Dale y PP Laidlaw . [54] En 1913, el nombre histamina ya estaba en uso, utilizando formas combinadas de histo- + amina , produciendo "amina tisular".

En la literatura médica, ocasionalmente se utilizan los términos "sustancia H" o "sustancia H" para referirse a la histamina o a una hipotética sustancia difusible similar a la histamina que se libera en reacciones alérgicas de la piel y en las respuestas del tejido a la inflamación.

Véase también

Referencias

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