El transportador de norepinefrina ( NET ), también conocido como transportador de noradrenalina ( NAT ), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen del miembro 2 de la familia de transportadores de solutos 6 ( SLC6A2 ) . [5]
NET es un transportador de monoaminas y es responsable de la recaptación de noradrenalina extracelular (NE) , dependiente del cloruro de sodio (Na + /Cl − ) , que también se conoce como noradrenalina. NET también puede recaptar dopamina extracelular (DA). La recaptación de estos dos neurotransmisores es esencial para regular las concentraciones en la hendidura sináptica . Los NET, junto con otros transportadores de monoaminas, son el objetivo de muchos antidepresivos y drogas recreativas. Además, una sobreabundancia de NET se asocia con el TDAH . [6] [7] Existe evidencia de que los polimorfismos de un solo nucleótido en el gen NET ( SLC6A2 ) pueden ser un factor subyacente en algunos de estos trastornos. [7]
El gen transportador de noradrenalina, SLC6A2, se encuentra en el locus 16q12.2 del cromosoma 16 humano . Este gen está codificado por 14 exones . [7] Según la secuencia de nucleótidos y aminoácidos, el transportador NET consta de 617 aminoácidos con 12 dominios que atraviesan la membrana. La organización estructural de NET es altamente homóloga a la de otros miembros de una familia de transportadores de neurotransmisores dependientes de sodio/cloruro, incluidos los transportadores de dopamina, epinefrina, serotonina y GABA . [7]
Un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) es una variación genética en la que la secuencia del genoma es alterada por un solo nucleótido ( A , T , C o G ). Las proteínas NET con una secuencia de aminoácidos alterada (más específicamente, una mutación sin sentido ) podrían asociarse potencialmente con diversas enfermedades que involucran niveles plasmáticos anormalmente altos o bajos de norepinefrina debido a una función NET alterada. NET SNP y sus posibles asociaciones con diversas enfermedades son un área de interés para muchos proyectos de investigación. Existe evidencia que sugiere una relación entre los SNP NET y diversos trastornos como el TDAH [7] [8] , los trastornos psiquiátricos, [7] la taquicardia postural [7] [9] y la intolerancia ortostática . [7] [9] Los SNP rs3785143 y rs11568324 se han relacionado con el trastorno por déficit de atención con hiperactividad . [10] Hasta ahora, sin embargo, la única asociación directa confirmada entre un SNP y una condición clínica es la del SNP, Ala457Pro y la intolerancia ortostática. [7] Hasta ahora se han descubierto trece mutaciones sin sentido de NET. [7]
Un mecanismo epigenético (hipermetilación de islas CpG en la región promotora del gen NET) que da como resultado una expresión reducida del transportador de noradrenalina (norepinefrina) y, en consecuencia, un fenotipo de alteración de la recaptación neuronal de noradrenalina, se ha implicado tanto en el síndrome de taquicardia postural ortostática como en el trastorno de pánico . [12]
rs5569 es una variante de SLC6A2. [13]
El transportador de noradrenalina está compuesto por 12 dominios transmembrana (TMD). La porción intracelular contiene un amino (- NH
2) grupo y grupo carboxilo (-COOH). Además, hay un gran bucle extracelular ubicado entre TMD 3 y 4. [14] [6] [15] La proteína está compuesta por 617 aminoácidos . [14]
NET funciona para transportar la norepinefrina liberada sinápticamente de regreso a la neurona presináptica. NET recuperará hasta el 90% de la norepinefrina liberada en la célula. NET funciona acoplando la entrada de sodio y cloruro (Na + /Cl − ) con el transporte de norepinefrina. Esto ocurre en una proporción fija de 1:1:1. [16] Tanto el NET como el transportador de dopamina (DAT) pueden transportar norepinefrina y dopamina. La recaptación de noradrenalina y dopamina es esencial para regular la concentración de neurotransmisores monoamínicos en la hendidura sináptica. El transportador también ayuda a mantener el equilibrio homeostático de la neurona presináptica. [17]
La noradrenalina (NE) se libera a partir de neuronas noradrenérgicas que inervan tanto el SNC como el SNP . La NE, también conocida como noradrenalina (NA), tiene un papel importante en el control del estado de ánimo, la excitación, la memoria, el aprendizaje y la percepción del dolor. NE es parte del sistema nervioso simpático . [6] [18] La desregulación de la eliminación de noradrenalina por los NET se asocia con muchas enfermedades neuropsiquiátricas, que se analizan a continuación. Además, muchos antidepresivos y drogas recreativas compiten por la unión de NET con NE. [14]
El transporte de norepinefrina de regreso a la célula presináptica es posible mediante el cotransporte con Na + y Cl − . La unión secuencial de los iones da como resultado la eventual recaptación de noradrenalina. Los gradientes de iones de Na + y Cl- hacen que esta recaptación sea energéticamente favorable. El gradiente lo genera la Na+/K+-ATPasa, que transporta tres iones de sodio hacia el exterior y dos iones de potasio hacia el interior de la célula. [17] Los NET tienen conductancias similares a las de los canales iónicos activados por ligando . La expresión de NET da como resultado una actividad de canal de fuga. [16] [17]
Los NET están restringidos a las neuronas noradrenérgicas y no están presentes en las neuronas que liberan dopamina o epinefrina. [6] [15] [17] Los transportadores se pueden encontrar a lo largo del cuerpo celular, los axones y las dendritas de la neurona. [6] Los NET se encuentran lejos de la sinapsis, donde se libera la norepinefrina. Se encuentran más cerca de la membrana plasmática de la célula. Esto requiere que la noradrenalina se difunda desde el lugar donde se libera al transportador para su recaptación. [17] Los transportadores de norepinefrina están confinados a las neuronas del sistema simpático y a las que inervan la médula suprarrenal, los pulmones y la placenta. [17]
La regulación de la función NET es compleja y un foco de investigación actual. Los NET están regulados tanto a nivel celular como molecular después de la traducción. Los mecanismos más comprendidos incluyen la fosforilación por la proteína quinasa C del segundo mensajero (PKC). [15] Se ha demostrado que la PKC inhibe la función NET mediante el secuestro del transportador de la membrana plasmática. [19] La secuencia de aminoácidos de NET ha mostrado múltiples sitios relacionados con la fosforilación de la proteína quinasa. [17] Las modificaciones postraduccionales pueden tener una amplia gama de efectos sobre la función de NET, incluida la tasa de fusión de las vesículas que contienen NET con la membrana plasmática y el recambio del transportador. [19]
La intolerancia ortostática (IO) es un trastorno del sistema nervioso autónomo (una subcategoría de disautonomía ) caracterizado por la aparición de síntomas al ponerse de pie. Los síntomas incluyen fatiga, aturdimiento, dolor de cabeza, debilidad, aumento del ritmo cardíaco/ palpitaciones , ansiedad y visión alterada. [7] A menudo, los pacientes tienen concentraciones plasmáticas altas de norepinefrina (NE) (al menos 600 pg/ml) en relación con el flujo simpático al ponerse de pie, lo que sugiere que la OI es una afección hiperadrenérgica . [7] [9] El descubrimiento de hermanas gemelas idénticas que padecían OI sugirió una base genética para el trastorno. [7] [9] Se descubrió una mutación sin sentido en el gen NET (SLC6A2) en la que un residuo de alanina se reemplazó por un residuo de prolina (Ala457Pro) en una región altamente conservada del transportador. [7] El NET defectuoso de los pacientes tenía sólo el 2% de la actividad de la versión natural del gen. [7] El defecto genético en la proteína NET produce una disminución de la actividad de NET que podría explicar los niveles plasmáticos de NE anormalmente altos en la OI. Sin embargo, otros 40 pacientes con OI no tenían la misma mutación sin sentido, lo que indica que otros factores contribuyeron al fenotipo en los gemelos idénticos. [7] Este descubrimiento del vínculo con las mutaciones NET que resulta en una disminución de la actividad de recaptación de norepinefrina y una intolerancia ortostática sugiere que los mecanismos defectuosos de absorción de NE pueden contribuir a la enfermedad cardiovascular. [20]
La inhibición del transportador de norepinefrina (NET) tiene aplicaciones terapéuticas potenciales en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), abuso de sustancias , trastornos neurodegenerativos (p. ej., enfermedad de Alzheimer (EA) y enfermedad de Parkinson (EP)) y depresión clínica . [18]
Ciertos medicamentos antidepresivos actúan para aumentar la noradrenalina, como los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), los inhibidores de la recaptación de norepinefrina y dopamina (NDRI), los inhibidores de la recaptación de norepinefrina (NRI o NERI) y los antidepresivos tricíclicos (ATC). El mecanismo por el que actúan estos medicamentos es que los inhibidores de la recaptación impiden la recaptación de serotonina y norepinefrina por parte de la neurona presináptica , paralizando la función normal del NET. Al mismo tiempo, se mantienen niveles más elevados de 5-HT en la sinapsis aumentando las concentraciones de estos últimos neurotransmisores. Dado que el transportador de noradrenalina es responsable de la mayor parte del aclaramiento de dopamina en la corteza prefrontal, [21] los IRSN también bloquean la recaptación de dopamina, acumulándola en la sinapsis. Sin embargo, la DAT, la forma principal en que se transporta la dopamina fuera de la célula, puede funcionar para disminuir la concentración de dopamina en la sinapsis cuando el NET está bloqueado. [22] Durante muchos años, la opción número uno en el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo como la depresión fue mediante la administración de ATC, como desipramina (Norpramin), nortriptilina (Arentyl, Pamelor), protriptilina (Vivactil) y amoxapina (Asendin). [18] Los ISRS, que regulan principalmente la serotonina, posteriormente reemplazaron a los tricíclicos como la principal opción de tratamiento para la depresión debido a su mejor tolerabilidad y menor incidencia de efectos adversos. [23]
Existen muchos medicamentos para el tratamiento del TDAH. La dextroanfetamina (Dexedrine, Dextrostat), Adderall , metilfenidato (Ritalin, Metadate, Concerta, Daytrana) y lisdexanfetamina (Vyvanse) bloquean la reabsorción de las catecolaminas dopamina y norepinefrina a través de transportadores de monoaminas (incluido NET), aumentando así los niveles de estos neurotransmisores en el cerebro. . El potente inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina (NRI), atomoxetina (Strattera), ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) para tratar el TDAH en adultos. [24] [25] El papel del NET en el TDAH es similar a cómo funciona para aliviar los síntomas de la depresión. El NET está bloqueado por la atomoxetina y aumenta los niveles de NE en el cerebro. Puede funcionar para aumentar la capacidad de concentración, disminuir la impulsividad y disminuir la hiperactividad tanto en niños como en adultos con TDAH. [26]
La cocaína es un poderoso psicoestimulante y se sabe que es una de las sustancias más consumidas con fines recreativos. [27] La cocaína es un inhibidor no selectivo de la recaptación de los transportadores de noradrenalina , serotonina y dopamina . Esto frustra la absorción de estas sustancias químicas en la terminal presináptica [27] y permite que se acumule una gran concentración de dopamina, serotonina y norepinefrina en la hendidura sináptica. Se cree que el potencial de adicción a la cocaína es el resultado de sus efectos sobre los transportadores de dopamina en el SNC, mientras que se ha sugerido que los efectos cardiovasculares de la cocaína que ponen en peligro la vida pueden implicar la inhibición de los NET en las sinapsis simpáticas y autonómicas del SNC. [28]
Las anfetaminas tienen un efecto sobre los niveles de norepinefrina similar al de la cocaína en el sentido de que ambas aumentan los niveles de NE en el cerebro. [29] Las drogas similares a las anfetaminas son sustratos para los transportadores de monoaminas , incluido NET, que provocan una inversión en la dirección del transporte de neurotransmisores. [17] [30] Las anfetaminas causan una gran acumulación de NE extracelular. [29] Los altos niveles de NE en el cerebro explican la mayoría de los efectos profundos de las anfetaminas, incluidos el estado de alerta y los efectos anoréxicos, locomotores y simpaticomiméticos. [29] Sin embargo, los efectos que las anfetaminas tienen en el cerebro son más lentos pero duran más que los efectos que la cocaína tiene en el cerebro. [29] La MDMA (3,4-metilendioximetanfetamina o "éxtasis") es una anfetamina con un amplio uso recreativo. Un estudio informó que el inhibidor de NET reboxetina redujo los efectos estimulantes de la MDMA en humanos, lo que demuestra el papel crucial que tiene NET en los efectos cardiovasculares y estimulantes de la MDMA. [31]
El papel del NET en muchos trastornos cerebrales subraya la importancia de comprender la (des)regulación del transportador. Un modelo completo de las proteínas que se asocian con el transportador será útil para diseñar terapias farmacológicas para enfermedades como la esquizofrenia , el trastorno afectivo y los trastornos autonómicos. Los mecanismos recientemente descubiertos del NET, incluida la capacidad de actuar de forma reversible y como canal iónico, proporcionan otras áreas de investigación. [15] [17]
El papel de la NE en la esquizofrenia no se ha comprendido completamente, pero ha estimulado la investigación sobre este tema. [32] [33] [34] [35] La única relación que se ha entendido entre los investigadores es que existe una correlación positiva entre el aumento de los niveles de NE en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo (LCR) y la actividad de la esquizofrenia. [32] [33] [34] [35] En un estudio, se demostró que la clonidina , un medicamento utilizado para tratar afecciones médicas como el TDAH y la presión arterial alta, produce una disminución significativa en el nivel plasmático de MHPG (3-metoxi-4 -hidroxifenilglicol), un metabolito de la NE, en el grupo de control normal, pero no en el grupo de pacientes esquizofrénicos. [34] Esto sugiere que en la esquizofrenia, el receptor alfa-2 adrenérgico , un receptor inhibidor presináptico, puede ser menos sensible en comparación con los receptores alfa-2 que funcionan normalmente y, por lo tanto, se relaciona con niveles elevados de NE en el trastorno. [34] Además del aumento de los niveles de NE en el cerebro y el LCR, los niveles elevados de MHPG también se han asociado con un diagnóstico de esquizofrenia. [35] La regulación alterada de la NE en la esquizofrenia ha sido un área de interés para los investigadores y la investigación sobre este tema aún está en curso. [34] [35]
Mediante la técnica de imágenes por tomografía por emisión de positrones , los NET se han investigado selectivamente. 11C ME@HAPTHI y 18F-MeNER son dos radiotrazadores selectivos NET para imágenes PET. [36] Los sustratos fluorescentes para el transportador también se pueden usar para monitorear la velocidad del transportador en órganos o tejidos aislados, [37] [38] aunque no son adecuados para imágenes clínicas.