La nicotina es un alcaloide producido naturalmente en la familia de las solanáceas (más predominantemente en el tabaco y Duboisia hopwoodii ) [10] y se usa ampliamente con fines recreativos como estimulante y ansiolítico . Como medicamento farmacéutico , se utiliza para dejar de fumar y aliviar los síntomas de abstinencia . [11] [8] [12] [13] La nicotina actúa como agonista del receptor en la mayoría de los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR), [14] [15] [16] excepto en dos subunidades del receptor nicotínico ( nAChRα9 y nAChRα10 ) donde actúa. como antagonista del receptor . [14]
La nicotina constituye aproximadamente entre el 0,6 y el 3,0% del peso seco del tabaco. [17] La nicotina también está presente en concentraciones de ppb en plantas comestibles de la familia Solanaceae , incluidas las patatas , los tomates y las berenjenas , [18] aunque las fuentes no están de acuerdo sobre si esto tiene algún significado biológico para los consumidores humanos. [18] Funciona como una toxina antiherbívora ; en consecuencia, la nicotina se usó ampliamente como insecticida en el pasado, [19] [20] y los neonicotinoides (estructuralmente similares a la nicotina), como el imidacloprid , son algunos de los insecticidas más efectivos y ampliamente utilizados.
La nicotina es altamente adictiva . [21] [22] [23] Las formas de liberación lenta (chicles y parches, cuando se usan correctamente) pueden ser menos adictivas y ayudar a dejar de fumar. [24] [25] [26] [27] La investigación en animales sugiere que los inhibidores de la monoaminooxidasa presentes en el humo del tabaco pueden mejorar las propiedades adictivas de la nicotina. [28] [29] Un cigarrillo promedio produce aproximadamente 2 mg de nicotina absorbida. [30] El límite de dosis inferior estimado para resultados fatales es de 500 a 1000 mg de nicotina ingerida por un adulto (6,5 a 13 mg/kg). [28] [30] La adicción a la nicotina implica un comportamiento reforzado por las drogas, uso compulsivo y recaída después de la abstinencia. [31] La dependencia de la nicotina implica tolerancia, sensibilización, [32] dependencia física , dependencia psicológica , [33] y puede causar angustia. [34] [35] Los síntomas de abstinencia de nicotina incluyen estado de ánimo deprimido, estrés, ansiedad, irritabilidad, dificultad para concentrarse y alteraciones del sueño. [2] Los síntomas leves de abstinencia de nicotina se pueden medir en fumadores no restringidos, quienes experimentan estados de ánimo normales sólo cuando sus niveles de nicotina en sangre alcanzan su punto máximo, con cada cigarrillo. [36] Al dejar de fumar, los síntomas de abstinencia empeoran drásticamente y luego mejoran gradualmente hasta llegar a un estado normal. [36]
El uso de nicotina como herramienta para dejar de fumar tiene un buen historial de seguridad. [37] Los estudios en animales sugieren que la nicotina puede afectar negativamente el desarrollo cognitivo en la adolescencia, pero se discute la relevancia de estos hallazgos para el desarrollo del cerebro humano. [38] [28] En cantidades bajas, tiene un efecto analgésico leve . [39] Según la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer , "la nicotina generalmente no se considera carcinógena". [40] [41] El Cirujano General de los Estados Unidos indica que la evidencia es inadecuada para inferir la presencia o ausencia de una relación causal entre la exposición a la nicotina y el riesgo de cáncer. [42] Se ha demostrado que la nicotina produce defectos de nacimiento en humanos y se considera un teratógeno . [43] [44] Se desconoce la dosis letal media de nicotina en humanos. [45] Se sabe que las dosis altas causan intoxicación por nicotina , insuficiencia orgánica y muerte por parálisis de los músculos respiratorios, [42] [46] aunque las sobredosis graves o mortales son raras. [47]
El principal uso terapéutico de la nicotina es el tratamiento de la dependencia de la nicotina para eliminar el tabaquismo y el daño que causa a la salud. Se administran niveles controlados de nicotina a los pacientes a través de chicles , parches dérmicos , pastillas, inhaladores o aerosoles nasales para que dejen su dependencia. Una revisión de la Colaboración Cochrane de 2018 encontró evidencia de alta calidad de que todas las formas actuales de terapia de reemplazo de nicotina (chicle, parche, pastillas, inhalador y aerosol nasal) aumentan las posibilidades de dejar de fumar con éxito entre un 50% y un 60% , independientemente del entorno. [48]
Combinar el uso de parches de nicotina con un reemplazo de nicotina de acción más rápida, como chicles o aerosoles, mejora las probabilidades de éxito del tratamiento. [49] El chicle de nicotina de 4 mg versus 2 mg también aumenta las posibilidades de éxito. [49]
Se está investigando la nicotina en ensayos clínicos para determinar sus posibles beneficios en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson , la demencia , el TDAH , la depresión y el sarcoma . [50]
A diferencia de los productos recreativos de nicotina, que han sido diseñados para maximizar la probabilidad de adicción, los productos de reemplazo de nicotina (NRT) están diseñados para minimizar la adicción. [42] : 112 Cuanto más rápidamente se administra y absorbe una dosis de nicotina, mayor es el riesgo de adicción. [34]
La nicotina se ha utilizado como insecticida desde al menos 1690, en forma de extractos de tabaco [20] [51] [52] (aunque otros componentes del tabaco también parecen tener efectos pesticidas). [53] Los pesticidas de nicotina no han estado disponibles comercialmente en los EE. UU. desde 2014, [54] y los pesticidas caseros están prohibidos en cultivos orgánicos [55] y se recomienda precaución a los pequeños jardineros. [56] Los pesticidas de nicotina están prohibidos en la UE desde 2009. [57] Los alimentos se importan de países en los que los pesticidas de nicotina están permitidos, como China, pero los alimentos no pueden exceder los niveles máximos de nicotina. [57] [58] Los neonicotinoides , como el imidacloprid , que se derivan de la nicotina y son estructuralmente similares a ella, se usan ampliamente como pesticidas agrícolas y veterinarios a partir de 2016. [59] [51]
Los productos que contienen nicotina a veces se utilizan para los efectos de la nicotina que mejoran el rendimiento en la cognición. [60] Un metanálisis de 2010 de 41 estudios doble ciego controlados con placebo concluyó que la nicotina o fumar tenían efectos positivos significativos en aspectos de las habilidades motoras finas, alertar y orientar la atención, y la memoria episódica y de trabajo. [61] Una revisión de 2015 señaló que la estimulación del receptor nicotínico α4β2 es responsable de ciertas mejoras en el rendimiento de la atención; [62] entre los subtipos de receptores nicotínicos , la nicotina tiene la mayor afinidad de unión en el receptor α4β2 (ki = 1 nM ), que también es el objetivo biológico que media las propiedades adictivas de la nicotina . [63] La nicotina tiene posibles efectos beneficiosos, pero también tiene efectos paradójicos , que pueden deberse a la forma de U invertida de la curva dosis-respuesta o a características farmacocinéticas . [64]
La nicotina se utiliza como droga recreativa . [65] Es ampliamente utilizado, altamente adictivo y difícil de suspender. [23] La nicotina a menudo se usa de manera compulsiva , [66] y la dependencia puede desarrollarse en cuestión de días. [66] [67] Los usuarios de drogas recreativas comúnmente usan nicotina por sus efectos que alteran el estado de ánimo. [34] Los productos recreativos de nicotina incluyen tabaco de mascar , puros , [68] cigarrillos , [68] cigarrillos electrónicos , [69] rapé , tabaco para pipa , [68] snus y bolsas de nicotina.
El alcohol con nicotina se llama nicotini .
El uso de nicotina para dejar de fumar tiene pocas contraindicaciones. [70]
No se sabe si la terapia de reemplazo de nicotina es efectiva para dejar de fumar en adolescentes, hasta 2014. [71] Por lo tanto, no se recomienda a los adolescentes. [72] No es seguro usar nicotina durante el embarazo o la lactancia, aunque es más seguro que fumar; por lo tanto, se debate la conveniencia del uso de NRT durante el embarazo. [73] [74] [75]
Los ensayos aleatorios y los estudios observacionales sobre la terapia de reemplazo de nicotina en pacientes cardiovasculares no muestran ningún aumento en los eventos cardiovasculares adversos en comparación con los tratados con placebo. [76] El uso de productos con nicotina durante el tratamiento del cáncer puede estar contraindicado, ya que la nicotina puede promover el crecimiento del tumor, pero se puede recomendar el uso temporal de NRT para dejar de fumar para reducir el daño . [77]
El chicle de nicotina está contraindicado en personas con enfermedad de la articulación temporomandibular . [78] Las personas con trastornos nasales crónicos y enfermedad reactiva grave de las vías respiratorias requieren precauciones adicionales al usar aerosoles nasales de nicotina. [72] La nicotina en cualquier forma está contraindicada en personas con hipersensibilidad conocida a la nicotina. [78] [72]
La nicotina está clasificada como un veneno. [79] [80] Sin embargo, en las dosis utilizadas por los consumidores, presenta poco o ningún riesgo para el usuario. [81] [82] [83] Una revisión de la Colaboración Cochrane de 2018 enumera nueve eventos adversos principales relacionados con la terapia de reemplazo de nicotina: dolor de cabeza, mareos/aturdimiento, náuseas/vómitos, síntomas gastrointestinales, problemas de sueño/ensueño, efectos no isquémicos . palpitaciones y dolor en el pecho, reacciones cutáneas, reacciones orales/nasales e hipo. [84] Muchos de estos también fueron comunes en el grupo de placebo sin nicotina. [84] Las palpitaciones y el dolor en el pecho se consideraron "raros" y no hubo evidencia de un mayor número de problemas cardíacos graves en comparación con el grupo de placebo, incluso en personas con enfermedad cardíaca establecida. [48] Los efectos secundarios comunes de la exposición a la nicotina se enumeran en la siguiente tabla. Los eventos adversos graves debidos al uso de la terapia de reemplazo de nicotina son extremadamente raros. [48] En cantidades bajas, tiene un efecto analgésico leve . [39] En dosis suficientemente altas, la nicotina puede provocar náuseas, vómitos, diarrea, salivación, bradiarritmia y posiblemente convulsiones, hipoventilación y muerte. [85]
La nicotina reduce la cantidad de sueño con movimientos oculares rápidos (REM), sueño de ondas lentas (SWS) y el tiempo total de sueño en no fumadores sanos que reciben nicotina a través de un parche transdérmico , y la reducción depende de la dosis . [90] Se ha descubierto que la intoxicación aguda por nicotina reduce significativamente el tiempo total de sueño y aumenta la latencia REM, la latencia de inicio del sueño y el tiempo de sueño de la etapa 2 de movimientos oculares no rápidos (NREM). [90] [91] Los no fumadores depresivos experimentan mejoras en el estado de ánimo y el sueño con la administración de nicotina; sin embargo, la abstinencia posterior de nicotina tiene un efecto negativo tanto en el estado de ánimo como en el sueño. [92]
Una revisión Cochrane de 2018 encontró que, en casos raros, la terapia de reemplazo de nicotina puede causar dolor en el pecho no isquémico (es decir, dolor en el pecho que no está relacionado con un ataque cardíaco ) y palpitaciones cardíacas , pero no aumenta la incidencia de eventos adversos cardíacos graves ( es decir, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte cardíaca ) en relación con los controles. [48]
Una revisión de 2016 sobre la toxicidad cardiovascular de la nicotina concluyó: "Según el conocimiento actual, creemos que los riesgos cardiovasculares de la nicotina derivada del uso de cigarrillos electrónicos en personas sin enfermedades cardiovasculares son bastante bajos. Nos preocupa que la nicotina de los cigarrillos electrónicos pueda plantear cierto riesgo para los usuarios con enfermedades cardiovasculares". [93]
A corto plazo, la nicotina provoca un aumento transitorio de la presión arterial , pero a largo plazo, los estudios epidemiológicos generalmente no muestran un aumento de la presión arterial o hipertensión entre los usuarios de nicotina. [93]
La nicotina es altamente adictiva . [22] [23] Su carácter adictivo depende de cómo se administra. [26] La investigación en animales sugiere que los inhibidores de la monoaminooxidasa presentes en el humo del tabaco pueden aumentar su carácter adictivo. [28] [29] La dependencia de la nicotina implica aspectos tanto de dependencia psicológica como de dependencia física , ya que se ha demostrado que la interrupción del uso prolongado produce disfunciones tanto afectivas (p. ej., ansiedad, irritabilidad, ansia, anhedonia ) como somáticas (disfunciones motoras leves como temblores) . ) síntomas de abstinencia. [2] Los síntomas de abstinencia alcanzan su punto máximo en uno a tres días [96] y pueden persistir durante varias semanas. [97] Algunas personas experimentan síntomas durante 6 meses o más. [98]
La interrupción normal entre cigarrillos, en fumadores no restringidos, causa síntomas de abstinencia de nicotina leves pero mensurables. [36] Estos incluyen un estado de ánimo ligeramente peor, estrés, ansiedad, cognición y sueño, todo lo cual vuelve brevemente a la normalidad con el siguiente cigarrillo. [36] Los fumadores tienen un peor estado de ánimo del que normalmente tendrían si no fueran dependientes de la nicotina; experimentan estados de ánimo normales sólo inmediatamente después de fumar. [36] La dependencia de la nicotina se asocia con una mala calidad del sueño y una duración más corta del sueño entre los fumadores. [99] [100]
En los fumadores dependientes, la abstinencia causa deterioros en la memoria y la atención, y fumar durante la abstinencia devuelve estas capacidades cognitivas a los niveles previos a la abstinencia. [101] Los niveles cognitivos temporalmente aumentados de los fumadores después de inhalar humo se compensan con períodos de deterioro cognitivo durante la abstinencia de nicotina. [36] Por lo tanto, los niveles cognitivos diarios generales de fumadores y no fumadores son más o menos similares. [36]
La nicotina activa la vía mesolímbica e induce la expresión de ΔFosB a largo plazo (es decir, produce isoformas de ΔFosB fosforiladas ) en el núcleo accumbens cuando se inhala o se inyecta con frecuencia o en dosis altas, pero no necesariamente cuando se ingiere. [102] [103] [104] En consecuencia, la exposición diaria elevada (posiblemente excluyendo la vía oral ) a la nicotina puede causar una sobreexpresión de ΔFosB en el núcleo accumbens, lo que resulta en adicción a la nicotina. [102] [103]
Aunque la nicotina en sí misma no causa cáncer en humanos, [41] no está claro si funciona como promotor de tumores en 2012 [update]. [105] Un informe de 2018 de las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina de EE. UU . concluye: "[s]i bien es biológicamente plausible que la nicotina pueda actuar como promotor de tumores, el conjunto de evidencia existente indica que es poco probable que esto se traduzca en mayor riesgo de cáncer humano." [106]
Los niveles bajos de nicotina estimulan la proliferación celular, [107] mientras que los niveles altos son citotóxicos. [77] La nicotina aumenta la señalización colinérgica y adrenérgica en las células de cáncer de colon, [108] impidiendo así la apoptosis ( muerte celular programada ), promoviendo el crecimiento tumoral y activando factores de crecimiento y factores mitogénicos celulares como la 5-lipoxigenasa (5-LOX). y factor de crecimiento epidérmico (EGF). La nicotina también promueve el crecimiento del cáncer al estimular la angiogénesis y la neovascularización . [109] [110] La nicotina promueve el desarrollo del cáncer de pulmón y acelera su proliferación, angiogénesis, migración, invasión y transición epitelial-mesenquimatosa (EMT), a través de su influencia sobre los receptores nAChR, cuya presencia ha sido confirmada en las células de cáncer de pulmón. [111] En las células cancerosas, la nicotina promueve la transición epitelial-mesenquimatosa , lo que hace que las células cancerosas sean más resistentes a los medicamentos que tratan el cáncer. [112]
La nicotina del tabaco puede formar nitrosaminas cancerígenas específicas del tabaco mediante una reacción de nitrosación . Esto ocurre principalmente en el curado y procesamiento del tabaco. Sin embargo, la nicotina en la boca y el estómago puede reaccionar para formar N-nitrosonornicotina , [113] un carcinógeno tipo 1 conocido, [114] lo que sugiere que el consumo de formas de nicotina distintas del tabaco aún puede desempeñar un papel en la carcinogénesis. [115]
La nicotina causa daño al ADN en varios tipos de células humanas, según lo juzgado por ensayos de genotoxicidad como el ensayo del cometa , la prueba de micronúcleos de bloqueo de citocinesis y la prueba de aberraciones cromosómicas . En los seres humanos, este daño puede ocurrir en las células primarias de la glándula parótida , [116] linfocitos , [117] y en las células del tracto respiratorio. [118]
Se ha demostrado que la nicotina produce defectos de nacimiento en algunas especies animales, pero no en otras; [44] en consecuencia, se considera un posible teratógeno en humanos. [44] En estudios con animales que resultaron en defectos de nacimiento, los investigadores encontraron que la nicotina afecta negativamente el desarrollo del cerebro fetal y los resultados del embarazo; [44] [42] Los efectos negativos sobre el desarrollo temprano del cerebro están asociados con anomalías en el metabolismo cerebral y la función del sistema de neurotransmisores . [119] La nicotina atraviesa la placenta y se encuentra en la leche materna de las madres que fuman, así como de las madres que inhalan humo pasivo . [120]
La exposición a la nicotina en el útero es responsable de varias complicaciones del embarazo y el parto: las mujeres embarazadas que fuman corren un mayor riesgo de aborto espontáneo y muerte fetal y los bebés expuestos a la nicotina en el útero tienden a tener un peso más bajo al nacer . [121] Un grupo de investigación de la Universidad McMaster observó en 2010 que las ratas expuestas a la nicotina en el útero (mediante infusión parenteral) más adelante en la vida tenían afecciones que incluían diabetes tipo 2 , obesidad , hipertensión , defectos neuroconductuales, disfunción respiratoria e infertilidad . [122]
Es poco probable que una persona sufra una sobredosis de nicotina simplemente fumando. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU . (FDA) declaró en 2013 que no existen problemas de seguridad importantes asociados con el uso de más de una forma de terapia de reemplazo de nicotina de venta libre (OTC) al mismo tiempo, o con el uso de NRT de venta libre al mismo tiempo. al mismo tiempo que otro producto que contiene nicotina, como los cigarrillos. [123] Se desconoce la dosis letal media de nicotina en humanos. [45] [30] Sin embargo, la nicotina tiene una toxicidad relativamente alta en comparación con muchos otros alcaloides como la cafeína , que tiene una LD 50 de 127 mg/kg cuando se administra a ratones. [124] En dosis suficientemente altas, se asocia con intoxicación por nicotina, [42] que, si bien es común en niños (en quienes los niveles venenosos y letales ocurren en dosis más bajas por kilogramo de peso corporal [39] ), rara vez resulta en morbilidad significativa o muerte. [44] El límite de dosis inferior estimado para resultados fatales es de 500 a 1000 mg de nicotina ingerida por un adulto (6,5 a 13 mg/kg). [28] [30]
Los síntomas iniciales de una sobredosis de nicotina generalmente incluyen náuseas , vómitos, diarrea, hipersalivación , dolor abdominal, taquicardia (frecuencia cardíaca rápida), hipertensión (presión arterial alta), taquipnea (respiración rápida), dolor de cabeza, mareos, palidez (piel pálida), alteraciones auditivas o visuales y transpiración, seguidas poco después de marcada bradicardia (frecuencia cardíaca lenta), bradipnea (respiración lenta) e hipotensión (presión arterial baja). [44] Un aumento de la frecuencia respiratoria (es decir, taquipnea ) es uno de los principales signos de intoxicación por nicotina. [44] En dosis suficientemente altas, puede producirse somnolencia (somnolencia o modorra), confusión , síncope (pérdida del conocimiento por desmayo), dificultad para respirar , debilidad marcada , convulsiones y coma . [9] [44] La intoxicación letal por nicotina produce rápidamente convulsiones y se cree que la muerte, que puede ocurrir en cuestión de minutos, se debe a una parálisis respiratoria . [44]
Hoy en día, la nicotina se utiliza con menos frecuencia en los insecticidas agrícolas , que eran una de las principales fuentes de intoxicación. Los casos más recientes de intoxicación suelen presentarse en forma de enfermedad del tabaco verde (GTS), [44] ingestión accidental de tabaco o productos de tabaco , o ingestión de plantas que contienen nicotina. [125] [126] [127] Las personas que cosechan o cultivan tabaco pueden experimentar GTS, un tipo de intoxicación por nicotina causada por la exposición dérmica a hojas de tabaco mojadas. Esto ocurre más comúnmente en recolectores de tabaco jóvenes e inexpertos que no consumen tabaco. [125] [128] Las personas pueden quedar expuestas a la nicotina en el lugar de trabajo al inhalarla, absorberla por la piel, tragarla o entrar en contacto con los ojos. La Administración de Salud y Seguridad Ocupacional (OSHA) ha establecido el límite legal ( límite de exposición permisible ) para la exposición a la nicotina en el lugar de trabajo en 0,5 mg/m 3 de exposición cutánea durante una jornada laboral de 8 horas. El Instituto Nacional para la Seguridad y Salud Ocupacional (NIOSH) de EE. UU. ha establecido un límite de exposición recomendado (REL) de 0,5 mg/m 3 de exposición de la piel durante una jornada laboral de 8 horas. En niveles ambientales de 5 mg/m 3 , la nicotina es inmediatamente peligrosa para la vida y la salud . [129]
Tanto la nicotina como el humo del cigarrillo inducen la expresión de enzimas hepáticas (p. ej., ciertas proteínas del citocromo P450 ) que metabolizan los fármacos, lo que genera posibles alteraciones en el metabolismo de los fármacos . [78]
La nicotina actúa como agonista del receptor en la mayoría de los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR), [14] [15] excepto en dos subunidades del receptor nicotínico ( nAChRα9 y nAChRα10 ) donde actúa como antagonista del receptor . [14] Tal antagonismo produce una analgesia leve .
Al unirse a los receptores nicotínicos de acetilcolina en el cerebro, la nicotina provoca sus efectos psicoactivos y aumenta los niveles de varios neurotransmisores en diversas estructuras cerebrales, actuando como una especie de "control de volumen". [130] [131] La nicotina tiene una mayor afinidad por los receptores nicotínicos en el cerebro que los del músculo esquelético , aunque en dosis tóxicas puede inducir contracciones y parálisis respiratoria. [132] Se cree que la selectividad de la nicotina se debe a una diferencia particular de aminoácidos en estos subtipos de receptores. [133] La nicotina es inusual en comparación con la mayoría de las drogas, ya que su perfil cambia de estimulante a sedante con dosis crecientes , un fenómeno conocido como "paradoja de Nesbitt" en honor al médico que la describió por primera vez en 1969. [134] [ 135 ] En dosis elevadas amortigua la actividad neuronal . [136] La nicotina induce tanto estimulación conductual como ansiedad en los animales. [9] La investigación sobre el metabolito más predominante de la nicotina, la cotinina , sugiere que algunos de los efectos psicoactivos de la nicotina están mediados por la cotinina. [137]
La nicotina activa los receptores nicotínicos (particularmente los receptores nicotínicos α4β2 , pero también los nAChR α5 ) en las neuronas que inervan el área tegmental ventral y dentro de la vía mesolímbica donde parece provocar la liberación de dopamina . [138] [139] Esta liberación de dopamina inducida por la nicotina ocurre al menos parcialmente a través de la activación del vínculo de recompensa colinérgico-dopaminérgico en el área tegmental ventral . [139] [140] La nicotina puede modular la velocidad de activación de las neuronas del área tegmental ventral. [140] Estas acciones son en gran medida responsables de los efectos fuertemente reforzadores de la nicotina, que a menudo ocurren en ausencia de euforia ; [138] sin embargo, en algunas personas puede producirse una leve euforia por el uso de nicotina. [138] El uso crónico de nicotina inhibe las histonas desacetilasas de clase I y II en el cuerpo estriado , donde este efecto desempeña un papel en la adicción a la nicotina. [141] [142]
La nicotina también activa el sistema nervioso simpático , [143] actuando a través de los nervios esplácnicos hacia la médula suprarrenal, estimulando la liberación de epinefrina. La acetilcolina liberada por las fibras simpáticas preganglionares de estos nervios actúa sobre los receptores nicotínicos de acetilcolina, provocando la liberación de epinefrina (y noradrenalina) al torrente sanguíneo .
Al unirse a los receptores nicotínicos de tipo ganglionar en la médula suprarrenal, la nicotina aumenta el flujo de adrenalina (epinefrina), una hormona estimulante y neurotransmisor. Al unirse a los receptores, provoca la despolarización celular y una entrada de calcio a través de canales de calcio dependientes de voltaje. El calcio desencadena la exocitosis de los gránulos de cromafina y, por tanto, la liberación de epinefrina (y norepinefrina) al torrente sanguíneo . La liberación de epinefrina (adrenalina) provoca un aumento de la frecuencia cardíaca , la presión arterial y la respiración , así como niveles más altos de glucosa en sangre . [144]
A medida que la nicotina ingresa al cuerpo, se distribuye rápidamente a través del torrente sanguíneo y cruza la barrera hematoencefálica y llega al cerebro entre 10 y 20 segundos después de la inhalación. [146] La vida media de eliminación de la nicotina en el cuerpo es de alrededor de dos horas. [147] La nicotina se excreta principalmente en la orina y las concentraciones urinarias varían según el caudal y el pH de la orina . [9]
La cantidad de nicotina absorbida por el cuerpo al fumar puede depender de muchos factores, incluidos los tipos de tabaco, si el humo se inhala y si se utiliza un filtro. Sin embargo, se ha descubierto que la producción de nicotina de productos individuales tiene sólo un pequeño efecto (4,4%) sobre la concentración de nicotina en sangre, [148] lo que sugiere que "la supuesta ventaja para la salud de cambiar a cigarrillos con menos alquitrán y nicotina puede ser compensado en gran medida por la tendencia de los fumadores a compensar aumentando la inhalación".
La nicotina tiene una vida media de 1 a 2 horas. La cotinina es un metabolito activo de la nicotina que permanece en la sangre con una vida media de 18 a 20 horas, lo que facilita su análisis. [149]
La nicotina se metaboliza en el hígado mediante las enzimas del citocromo P450 (principalmente CYP2A6 , y también por CYP2B6 ) y FMO3 , que metaboliza selectivamente la ( S )-nicotina. Un metabolito importante es la cotinina . Otros metabolitos primarios incluyen nicotina N' -óxido, nornicotina, ion isometonio de nicotina, 2-hidroxinicotina y glucurónido de nicotina. [150] En algunas condiciones, se pueden formar otras sustancias como la miosmina . [151] [152]
La glucuronidación y el metabolismo oxidativo de la nicotina a cotinina son inhibidos por el mentol , un aditivo de los cigarrillos mentolados , aumentando así la vida media de la nicotina in vivo . [153]
La nicotina disminuye el hambre y como consecuencia el consumo de alimentos, además de aumentar el gasto energético . [154] [155] La mayoría de las investigaciones muestran que la nicotina reduce el peso corporal, pero algunos investigadores han descubierto que la nicotina puede provocar un aumento de peso bajo tipos específicos de hábitos alimentarios en modelos animales. [155] El efecto de la nicotina sobre el peso parece ser el resultado de la estimulación de la nicotina de los receptores α3β4 nAChR ubicados en las neuronas POMC en el núcleo arqueado y posteriormente en el sistema de melanocortina , especialmente los receptores de melanocortina-4 en las neuronas de segundo orden en el núcleo paraventricular del hipotálamo. , modulando así la inhibición de la alimentación. [140] [155] Las neuronas POMC son precursoras del sistema de melanocortina, un regulador crítico del peso corporal y del tejido periférico como la piel y el cabello. [155]
La nicotina es un líquido aceitoso higroscópico , de incoloro a marrón amarillento, que es fácilmente soluble en alcohol, éter o petróleo ligero. Es miscible con agua en su forma de base de amina neutra entre 60 °C y 210 °C. Es una base nitrogenada dibásica , que tiene K b1 =1×10 −6 , K b2 =1×10 −11 . [157] Forma fácilmente sales de amonio con ácidos que generalmente son sólidos y solubles en agua. Su punto de inflamación es de 95 °C y su temperatura de autoignición es de 244 °C. [158] La nicotina es fácilmente volátil ( presión de vapor 5,5 Pa a 25 °C) [157] Al exponerse a la luz ultravioleta o a diversos agentes oxidantes, la nicotina se convierte en óxido de nicotina, ácido nicotínico (niacina, vitamina B3) y metilamina . [159]
La nicotina es quiral y, por tanto , ópticamente activa , y tiene dos formas enantioméricas . La forma natural de nicotina es levógira con una rotación específica de [α] D = –166,4° ((-)-nicotina). La forma dextrógira , la (+)-nicotina, es fisiológicamente menos activa que la (-)-nicotina. La (-)-nicotina es más tóxica que la (+)-nicotina. [160] Las sales de (-)-nicotina suelen ser dextrógiras; esta conversión entre levógiro y dextrógiro tras la protonación es común entre los alcaloides. [159] Las sales de clorhidrato y sulfato se vuelven ópticamente inactivas si se calientan en un recipiente cerrado por encima de 180 °C. [159] La anabasina es un isómero estructural de la nicotina, ya que ambos compuestos tienen la fórmula molecular C 10 H 14 N 2 .
La nicotina que se encuentra en el tabaco natural es principalmente (99%) el enantiómero S. [161] Por el contrario, los métodos químicos sintéticos más comunes para generar nicotina producen un producto que tiene proporciones aproximadamente iguales de los enantiómeros S y R. [162] Esto sugiere que la nicotina sintética y derivada del tabaco se puede determinar midiendo la proporción de los dos enantiómeros diferentes, aunque existen medios para ajustar los niveles relativos de los enantiómeros o realizar una síntesis que solo conduzca al enantiómero S. Hay datos limitados sobre los efectos fisiológicos relativos de estos dos enantiómeros, especialmente en personas. Sin embargo, los estudios hasta la fecha indican que la (S)-nicotina es más potente que la (R)-nicotina y la (S)-nicotina provoca sensaciones o irritación más fuertes que la (R)-nicotina. Hasta la fecha, los estudios no son suficientes para determinar el carácter adictivo relativo de los dos enantiómeros en las personas.
Los cigarrillos electrónicos Pod mod utilizan nicotina en forma de nicotina protonada , en lugar de la nicotina de base libre que se encontraba en generaciones anteriores. [163]
La primera preparación de laboratorio de nicotina (como su racemato ) se describió en 1904. [164]
El material de partida fue un derivado de pirrol sustituido en N , que se calentó para convertirlo mediante un desplazamiento sigmatrópico [1,5] al isómero con un enlace de carbono entre los anillos de pirrol y piridina, seguido de metilación y reducción selectiva del anillo de pirrol. utilizando estaño y ácido clorhídrico. [164] [165] Desde entonces se han publicado muchas otras síntesis de nicotina, tanto en forma racémica como quiral. [166]
La vía biosintética de la nicotina implica una reacción de acoplamiento entre las dos estructuras cíclicas que componen la nicotina. Los estudios metabólicos muestran que el anillo de piridina de la nicotina se deriva de la niacina (ácido nicotínico), mientras que la pirrolidina se deriva del catión N -metil-Δ 1 -pirrolidio. [167] [168] La biosíntesis de las dos estructuras componentes se produce a través de dos síntesis independientes, la vía NAD para la niacina y la vía tropano para el catión N -metil-Δ 1 -pirrolidio.
La vía NAD en el género Nicotiana comienza con la oxidación del ácido aspártico en α-aminosuccinato por la aspartato oxidasa (AO). A esto le sigue una condensación con gliceraldehído-3-fosfato y una ciclación catalizada por la quinolinato sintasa (QS) para dar ácido quinolínico . Luego, el ácido quinolínico reacciona con el pirofosfato de fosforribosil catalizado por la fosforribosil transferasa del ácido quinolínico (QPT) para formar mononucleótido de niacina (NaMN). La reacción ahora procede a través del ciclo de recuperación de NAD para producir niacina mediante la conversión de nicotinamida por la enzima nicotinamidasa . [ cita necesaria ]
El catión N -metil-Δ 1 -pirrolidio utilizado en la síntesis de nicotina es un intermedio en la síntesis de alcaloides derivados del tropano. La biosíntesis comienza con la descarboxilación de la ornitina por la ornitina descarboxilasa (ODC) para producir putrescina . Luego, la putrescina se convierte en N -metil putrescina mediante metilación mediante SAM catalizada por la putrescina N -metiltransferasa (PMT). La N -metil putrescina luego sufre una desaminación en 4-metilaminobutanal por la enzima N -metil putrescina oxidasa (MPO), el 4-metilaminobutanal luego se cicla espontáneamente en el catión N -metil-Δ 1 -pirrolidio. [ cita necesaria ]
El paso final en la síntesis de nicotina es el acoplamiento entre el catión N -metil-Δ 1 -pirrollidium y la niacina. Aunque los estudios concluyen alguna forma de acoplamiento entre las dos estructuras componentes, el proceso y mecanismo definitivos siguen siendo indeterminados. La teoría actualmente aceptada implica la conversión de niacina en 2,5-dihidropiridina a través del ácido 3,6-dihidronicotínico. El intermedio 2,5-dihidropiridina reaccionaría luego con el catión N -metil-Δ 1 -pirrolidio para formar (-)-nicotina enantioméricamente pura. [169]
La nicotina se puede cuantificar en sangre, plasma u orina para confirmar un diagnóstico de intoxicación o para facilitar una investigación médicolegal de muerte. Las concentraciones de cotinina en orina o saliva se miden con frecuencia con fines de programas de detección médica previos al empleo y de seguros médicos. Es importante interpretar cuidadosamente los resultados, ya que la exposición pasiva al humo del cigarrillo puede provocar una acumulación significativa de nicotina, seguida de la aparición de sus metabolitos en diversos fluidos corporales. [170] [171] El uso de nicotina no está regulado en programas deportivos competitivos. [172]
Los métodos para medir los dos enantiómeros son sencillos e incluyen cromatografía líquida en fase normal, [161] cromatografía líquida con una columna quiral. [173] Sin embargo, dado que se pueden utilizar métodos para alterar los dos enantiómeros, puede que no sea posible distinguir la nicotina derivada del tabaco de la sintética simplemente midiendo los niveles de los dos enantiómeros. Un nuevo enfoque utiliza resonancia magnética nuclear de hidrógeno y deuterio para distinguir la nicotina sintética y la derivada del tabaco en función de las diferencias entre los sustratos utilizados en la ruta sintética natural realizada en la planta del tabaco y los sustratos más utilizados en la síntesis. [174] Otro enfoque mide el contenido de carbono-14, que también difiere entre el tabaco natural y el de laboratorio. [175] Estos métodos aún deben evaluarse y validarse completamente utilizando una amplia gama de muestras.
La nicotina es un metabolito secundario producido en una variedad de plantas de la familia Solanaceae , más notablemente en el tabaco Nicotiana tabacum , donde se puede encontrar en altas concentraciones del 0,5 al 7,5%. [176] La nicotina también se encuentra en las hojas de otras especies de tabaco, como Nicotiana rustica (en cantidades del 2 al 14%). La producción de nicotina se induce fuertemente en respuesta a una herida como parte de una reacción dependiente de jasmonato . [177] Los insectos especializados en el tabaco, como el gusano del tabaco ( Manduca sexta ), tienen una serie de adaptaciones a la desintoxicación e incluso a la reutilización adaptativa de la nicotina. [178] La nicotina también se encuentra en bajas concentraciones en el néctar de las plantas de tabaco, donde puede promover el cruzamiento al afectar el comportamiento de los polinizadores de los colibríes. [179]
La nicotina se encuentra en cantidades más pequeñas (que varían de 2 a 7 μg / kg , o 20 a 70 millonésimas de porcentaje de peso húmedo [18] ) en otras plantas solanáceas , incluidas algunas especies de cultivos como patatas , tomates , berenjenas y pimientos , [ 18] [180] así como especies no cultivadas como Duboisia hopwoodii . [157] Las cantidades de nicotina en los tomates disminuyen sustancialmente a medida que la fruta madura. [18] Un informe de 1999 encontró que "En algunos artículos se sugiere que la contribución de la ingesta dietética de nicotina es significativa en comparación con la exposición al HTA [humo de tabaco ambiental] o al fumar activamente una pequeña cantidad de cigarrillos. Otros consideran que la ingesta dietética ser insignificante a menos que se consuman cantidades excesivamente grandes de vegetales específicos". [18] La cantidad de nicotina consumida por día es aproximadamente de 1,4 y 2,25 μg /día en el percentil 95. [18] Estas cifras pueden ser bajas debido a datos insuficientes sobre la ingesta de alimentos. [18] Las concentraciones de nicotina en los vegetales son difíciles de medir con precisión, ya que son muy bajas (rango de partes por mil millones). [181]
La nicotina fue aislada originalmente de la planta del tabaco en 1828 por los químicos alemanes Wilhelm Heinrich Posselt y Karl Ludwig Reimann , quienes creían que era un veneno. [182] [183] Su fórmula química empírica fue descrita por Melsens en 1843, [184] su estructura fue descubierta por Adolf Pinner y Richard Wolffenstein en 1893, [185] [186] [187] [ se necesita aclaración ] y fue el primero en sintetizado por Amé Pictet y A. Rotschy en 1904. [164] [188]
La nicotina lleva el nombre de la planta del tabaco Nicotiana tabacum , que a su vez lleva el nombre del embajador francés en Portugal , Jean Nicot de Villemain , quien envió tabaco y semillas a París en 1560, las presentó al rey francés, [189] y quien promovió su uso medicinal. Se creía que fumar protegía contra las enfermedades, en particular la peste. [189]
El tabaco se introdujo en Europa en 1559 y, a finales del siglo XVII, se utilizaba no sólo para fumar sino también como insecticida . Después de la Segunda Guerra Mundial , se utilizaron más de 2.500 toneladas de insecticida de nicotina en todo el mundo, pero en la década de 1980 el uso de insecticida de nicotina había disminuido por debajo de las 200 toneladas. Esto se debió a la disponibilidad de otros insecticidas que son más baratos y menos dañinos para los mamíferos . [20]
El contenido de nicotina de los cigarrillos de marcas estadounidenses populares ha aumentado con el tiempo y un estudio encontró que hubo un aumento promedio del 1,78 % por año entre los años 1998 y 2005. [190]
Aunque los métodos de producción de nicotina sintética han existido durante décadas, [191] se creía que el costo de producir nicotina mediante síntesis de laboratorio era prohibitivo en comparación con el de extraer nicotina del tabaco. [192] Sin embargo, recientemente se empezó a encontrar nicotina sintética en diferentes marcas de cigarrillos electrónicos y bolsas orales y se comercializa como "libre de tabaco". [193]
La FDA de EE. UU. tiene la tarea de revisar los productos de tabaco, como los cigarrillos electrónicos, y determinar cuáles pueden autorizarse para su venta. En respuesta a la probabilidad de que la FDA no autorizara la comercialización de muchos cigarrillos electrónicos, las compañías de cigarrillos electrónicos comenzaron a comercializar productos que, según afirmaban, contenían nicotina, que no estaban hechos ni derivados del tabaco, sino que contenían nicotina sintética y, por lo tanto, estar fuera de la autoridad reguladora del tabaco de la FDA. [194] De manera similar, también se introdujeron bolsas de nicotina que afirmaban contener nicotina no derivada del tabaco (sintética). El costo de la nicotina sintética ha disminuido a medida que aumentaba el mercado del producto. En marzo de 2022, el Congreso de EE. UU. aprobó una ley (la Ley de Asignaciones Consolidadas, 2022 ) que amplió la autoridad reguladora del tabaco de la FDA para incluir productos de tabaco que contengan nicotina de cualquier fuente, incluyendo así productos elaborados con nicotina sintética.
En los Estados Unidos, los productos de nicotina y los productos de terapia de reemplazo de nicotina como Nicotrol solo están disponibles para personas mayores de 18 años; se requiere prueba de edad; no está a la venta en máquinas expendedoras ni de ninguna fuente donde no se pueda verificar la prueba de edad. A partir de 2019, la edad mínima para consumir tabaco en EE. UU. es 21 años a nivel federal. [195]
En la Unión Europea, la edad mínima para comprar productos de nicotina es 18 años. Sin embargo, no existe un requisito de edad mínima para consumir tabaco o productos de nicotina. [196]
En el Reino Unido, el Reglamento sobre tabaco y productos relacionados de 2016 implementó la directiva europea 2014/40/UE, modificada por el Reglamento sobre productos de tabaco y productos para inhalar nicotina (enmienda, etc.) (salida de la UE) de 2019 y el Reglamento sobre productos de tabaco y productos para inhalación de nicotina ( Enmienda) Reglamento (Salida de la UE) de 2020. Además, otros reglamentos limitan la publicidad, la venta y la exhibición de productos de tabaco y otros productos que contienen nicotina para consumo humano. El gobierno de Sunak ha propuesto prohibir los vaporizadores desechables para limitar su atractivo y asequibilidad para los niños.
En alguna literatura antitabaco , el daño que causa el tabaquismo y la adicción a la nicotina se personifica en Nick O'Teen , representado como un humanoide con algún aspecto de cigarrillo o colilla sobre él o su ropa y sombrero. [197] Nick O'Teen era un villano creado para el Consejo de Educación para la Salud. El personaje apareció en tres anuncios animados de servicio público antitabaco en los que intenta hacer que los niños se vuelvan adictos a los cigarrillos antes de ser frustrado por el personaje de DC Comics, Superman . [197]
La nicotina fue comparada a menudo con la cafeína en los anuncios de la industria tabacalera de la década de 1980 y, más tarde, en la década de 2010, de la industria de los cigarrillos electrónicos, en un esfuerzo por reducir la estigmatización y la percepción pública de los riesgos asociados con el uso de nicotina. [198]
Si bien la ingesta aguda/inicial de nicotina provoca la activación de los receptores neuronales de nicotina, el uso crónico de dosis bajas de nicotina conduce a la desensibilización de esos receptores (debido al desarrollo de tolerancia) y produce un efecto antidepresivo, y las primeras investigaciones muestran que los parches de nicotina en dosis bajas podrían ser un tratamiento eficaz del trastorno depresivo mayor en no fumadores. [199]
Aunque fumar tabaco se asocia con un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer , [200] existe evidencia de que la nicotina en sí misma tiene el potencial de prevenir y tratar la enfermedad de Alzheimer. [201]
Fumar se asocia con un menor riesgo de enfermedad de Parkinson; sin embargo, se desconoce si esto se debe a que las personas con centros de recompensa dopaminérgicos cerebrales más sanos (el área del cerebro afectada por el Parkinson) son más propensas a disfrutar de fumar y, por lo tanto, a adquirir el hábito, a que la nicotina actúa directamente como agente neuroprotector u otros compuestos del humo del cigarrillo que actúan como agentes neuroprotectores. [202]
Las células inmunitarias tanto del sistema inmunitario innato como del sistema inmunitario adaptativo expresan con frecuencia las subunidades α 2 , α 5 , α 6 , α 7 , α 9 y α 10 de los receptores nicotínicos de acetilcolina . [203] La evidencia sugiere que los receptores nicotínicos que contienen estas subunidades están involucrados en la regulación de la función inmune . [203]
Se ha desarrollado una forma fotoactivable de nicotina, que libera nicotina cuando se expone a la luz ultravioleta en determinadas condiciones, para estudiar los receptores nicotínicos de acetilcolina en el tejido cerebral. [204]
Varios estudios in vitro han investigado los efectos potenciales de la nicotina en una variedad de células orales. Una revisión sistemática reciente concluyó que era poco probable que la nicotina fuera citotóxica para las células orales in vitro en la mayoría de las condiciones fisiológicas, pero se necesitan más investigaciones. [205] Comprender el papel potencial de la nicotina en la salud bucal se ha vuelto cada vez más importante dada la reciente introducción de nuevos productos de nicotina y su papel potencial para ayudar a los fumadores a dejar de fumar. [206]
Síntomas de abstinencia al dejar de consumir nicotina: el uso crónico de nicotina induce neuroadaptaciones en el sistema de recompensa del cerebro que resultan en el desarrollo de dependencia de la nicotina.
Por lo tanto, los fumadores dependientes de la nicotina deben continuar consumiendo nicotina para evitar síntomas de abstinencia somáticos y afectivos angustiantes.
Los fumadores recientemente abstinentes experimentan síntomas como estado de ánimo deprimido, ansiedad, irritabilidad, dificultad para concentrarse, ansia, bradicardia, insomnio, malestar gastrointestinal y aumento de peso (Shiffman y Jarvik, 1976; Hughes et al., 1991).
Los animales de experimentación, como ratas y ratones, exhiben un síndrome de abstinencia de nicotina que, al igual que el síndrome humano, incluye tanto signos somáticos como un estado afectivo negativo (Watkins et al., 2000; Malin et al., 2006).
Los signos somáticos de la abstinencia de nicotina incluyen encabritarse, saltar, sacudidas, constricciones abdominales, masticar, rascarse y temblores faciales.
El estado afectivo negativo de la abstinencia de nicotina se caracteriza por una menor capacidad de respuesta a estímulos previamente gratificantes, un estado llamado anhedonia.
Se utiliza como ayuda para dejar de fumar y para aliviar los síntomas de abstinencia de nicotina.
La nicotina... es un alcaloide natural de la planta del tabaco. La lobelina es un alcaloide natural del tabaco indio. Ambos fármacos son agonistas de los receptores colinérgicos nicotínicos...
Existe evidencia de alta calidad de que todas las formas autorizadas de NRT (chicle, parche transdérmico, aerosol nasal, inhalador y tabletas/pastillas sublinguales) pueden ayudar a las personas que intentan dejar de fumar a aumentar sus posibilidades de dejar de fumar con éxito.
Las NRT aumentan la tasa de abandono del hábito entre un 50% y un 60%, independientemente del entorno, y es muy poco probable que más investigaciones cambien nuestra confianza en la estimación del efecto.
La eficacia relativa de la NRT parece ser en gran medida independiente de la intensidad del apoyo adicional proporcionado al individuo.
Un metanálisis de eventos adversos asociados con la NRT incluyó 92 ECA y 28 estudios observacionales y abordó un posible exceso de dolores en el pecho y palpitaciones cardíacas entre los usuarios de NRT en comparación con los grupos de placebo (Mills 2010).
Los autores informan un OR de 2,06 (IC del 95%: 1,51 a 2,82) en 12 estudios.
Se replicó este ejercicio de recopilación y análisis de datos cuando los datos estaban disponibles (incluidos y excluidos) en esta revisión y detectamos una estimación similar pero ligeramente inferior, OR 1,88 (IC del 95%: 1,37 a 2,57; 15 estudios; 11 074 participantes; OR en lugar de RR). calculado para comparación; Análisis 6.1).
Los dolores de pecho y las palpitaciones cardíacas fueron un evento extremadamente raro, que ocurrieron con una tasa del 2,5% en los grupos de NRT en comparación con el 1,4% en los grupos de control en los 15 ensayos en los que se informaron.
Un metanálisis en red reciente de eventos cardiovasculares asociados con farmacoterapias para dejar de fumar (Mills 2014), que incluyó 21 ECA que compararon NRT con placebo, encontró evidencia estadísticamente significativa de que la tasa de eventos cardiovasculares con NRT fue mayor (RR 2,29; IC del 95%: 1,39 a 3,82). ).
Sin embargo, cuando sólo se consideraron los eventos cardíacos adversos graves (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte cardiovascular), el hallazgo no fue estadísticamente significativo (RR 1,95; IC del 95%: 0,26 a 4,30).
K
es
como sigue;
α2β4=9900 nM [5], α3β2=14 nM [1], α3β4=187 nM [1], α4β2=1 nM [4,6].
Debido a la heterogeneidad de los canales nACh, no hemos etiquetado un objetivo farmacológico principal para la nicotina, aunque se informa que el α4β2 es el subtipo de alta afinidad predominante en el cerebro que media la adicción a la nicotina.
La nicotina es un peligro para la salud de las mujeres embarazadas y sus bebés en desarrollo.
No existe una dosis segura de nicotina durante el embarazo... El consenso general entre los médicos es que se necesita más información sobre los riesgos del uso de NRT durante el embarazo antes de poder hacer recomendaciones definitivas bien informadas a las mujeres embarazadas... En general , la evidencia proporcionada en esta revisión indica de manera abrumadora que la nicotina ya no debe considerarse el componente
seguro
del humo del cigarrillo.
De hecho, muchos de los resultados adversos de salud posnatal asociados con el tabaquismo materno durante el embarazo pueden ser atribuibles, al menos en parte, a la nicotina sola.
El uso de nicotina sola, en las dosis utilizadas por los fumadores, representa poco o ningún riesgo para el usuario.
Es el humo de los productos de tabaco combustibles, no la nicotina, lo que daña y mata a millones de fumadores.
Más allá de sus propiedades adictivas, no se ha establecido que la exposición a la nicotina a corto o largo plazo en adultos sea peligrosa.
Aunque la señal ΔFosB tiene una duración relativamente larga, no es permanente.
ΔFosB se degrada gradualmente y ya no puede detectarse en el cerebro después de 1 a 2 meses de abstinencia de drogas... De hecho, ΔFosB es la adaptación más duradera que se sabe que ocurre en el cerebro adulto, no solo en respuesta a las drogas de abuso, sino a cualquier otras perturbaciones (que no involucran lesiones) también.
Las isoformas ΔFosB de 35 a 37 kD se acumulan con la exposición crónica al fármaco debido a sus vidas medias extraordinariamente largas.
... Como resultado de su estabilidad, la proteína ΔFosB persiste en las neuronas durante al menos varias semanas después del cese de la exposición al fármaco.
... La sobreexpresión de ΔFosB en el núcleo accumbens induce NFκB
Los efectos significativos de la nicotina en las capacidades motoras, la atención y la memoria probablemente representen una verdadera mejora del rendimiento porque no se confunden con el alivio de la abstinencia.
Los efectos cognitivos beneficiosos de la nicotina tienen implicaciones para el inicio del tabaquismo y el mantenimiento de la dependencia del tabaco.
Dejar de fumar conduce a síntomas afectivos negativos, como estado de ánimo deprimido, aumento de la ansiedad y deterioro de la memoria y la atención... Dejar de fumar conduce a un síndrome de abstinencia somática relativamente leve y a un síndrome de abstinencia afectivo grave que se caracteriza por una disminución de afecto positivo, aumento del afecto negativo, ansia de tabaco, irritabilidad, ansiedad, dificultad para concentrarse, hiperfagia, inquietud y alteración del sueño.
Fumar durante la fase de abstinencia aguda reduce el deseo de fumar y devuelve las capacidades cognitivas al nivel previo a dejar de fumar.
El conocimiento de la inducción de ΔFosB en la exposición crónica a drogas proporciona un método novedoso para la evaluación de los perfiles de adicción a sustancias (es decir, qué tan adictivos son).
Xiong et al.
utilizaron esta premisa para evaluar el perfil adictivo potencial del propofol (119).
El propofol es un anestésico general, aunque se ha documentado su abuso con fines recreativos (120).
Utilizando fármacos de control implicados tanto en la inducción como en la adicción a ΔFosB (etanol y nicotina), ...
Conclusiones
ΔFosB es un factor de transcripción esencial implicado en las vías moleculares y conductuales de la adicción tras la exposición repetida a drogas.
Se comprende bien la formación de ΔFosB en múltiples regiones del cerebro y la vía molecular que conduce a la formación de complejos AP-1.
El establecimiento de un propósito funcional para ΔFosB ha permitido una mayor determinación de algunos de los aspectos clave de sus cascadas moleculares, que involucran efectores como GluR2 (87,88), Cdk5 (93) y NFkB (100).
Además, muchos de estos cambios moleculares identificados ahora están directamente relacionados con los cambios estructurales, fisiológicos y de comportamiento observados después de la exposición crónica a las drogas (60,95,97,102).
Los estudios epigenéticos han abierto nuevas fronteras en la investigación de las funciones moleculares de ΔFosB, y los avances recientes han ilustrado el papel de ΔFosB que actúa sobre el ADN y las histonas, verdaderamente como un
interruptor molecular
(34).
Como consecuencia de nuestra mejor comprensión de ΔFosB en la adicción, es posible evaluar el potencial adictivo de los medicamentos actuales (119), así como utilizarlo como biomarcador para evaluar la eficacia de las intervenciones terapéuticas (121,122,124).
Este vínculo de recompensa comprende una proyección de dopamina desde el área tegmental ventral (VTA) al núcleo accumbens junto con una entrada colinérgica, que surge principalmente del área tegmental laterodorsal.
Los estudios en ratas han demostrado que la administración de nicotina puede disminuir la ingesta de alimentos y el peso corporal, con mayores efectos en las hembras (Grunberg et al., 1987).
Un régimen de nicotina similar también disminuye el peso corporal y la masa grasa en ratones como resultado de la activación mediada por β4* nAChR de las neuronas POMC y la posterior activación de los receptores MC4 en las neuronas de segundo orden en el núcleo paraventricular del hipotálamo (Mineur et al., 2011). ).
Los efectos de la nicotina sobre el peso parecen resultar especialmente de la estimulación del fármaco de los receptores de nicotina acetilcolina (nAChR) α3β4, que se encuentran en las neuronas de proopiomelanocortina (POMC) en el núcleo arqueado (ARC), lo que lleva a la activación del circuito de melanocortina, que está asociado con el peso corporal.
Además, los nAChR que contienen α7 y α4β2 se han implicado en el control del peso mediante la nicotina.
