El pirrol es un compuesto orgánico heterocíclico , aromático , un anillo de cinco miembros con la fórmula C 4 H 4 NH . [3] Es un líquido volátil incoloro que se oscurece fácilmente al exponerse al aire. Los derivados sustituidos también se denominan pirroles, por ejemplo , N - metilpirrol , C4H4NCH3 . El porfobilinógeno , un pirrol trisustituido, es el precursor biosintético de muchos productos naturales como el hemo . [4]
Los pirroles son componentes de macrociclos más complejos, incluidos los porfirinógenos y productos derivados de ellos, incluidas las porfirinas del hemo , las clorinas , las bacterioclorinas y las clorofilas . [5]
El pirrol es un líquido volátil incoloro que se oscurece fácilmente al exponerse al aire y generalmente se purifica mediante destilación inmediatamente antes de su uso. [6] El pirrol tiene un olor a nuez. El pirrol es un heterociclo aromático de 5 miembros , como el furano y el tiofeno . A diferencia del furano y el tiofeno, tiene un dipolo en el que el extremo positivo se encuentra del lado del heteroátomo, con un momento dipolar de 1,58 D. En CDCl 3 , tiene desplazamientos químicos en 6,68 (H2, H5) y 6,22 (H3, H4). El pirrol es una base extremadamente débil para una amina, con un ácido conjugado p K a de −3,8. El catión pirrolio termodinámicamente más estable (C 4 H 6 N + ) se forma por protonación en la posición 2. La sustitución del pirrol con sustituyentes alquilo proporciona una molécula más básica; por ejemplo, el tetrametilpirrol tiene un ácido conjugado p K a de +3,7. El pirrol también es débilmente ácido en la posición N – H, con una p K a de 16,5. Como ácido de Lewis con enlaces de hidrógeno, se clasifica como ácido duro y el modelo ECW enumera sus parámetros ácidos como E A = 1,38 y C A = 0,68.
El pirrol tiene carácter aromático porque los pares solitarios de electrones del átomo de nitrógeno se deslocalizan parcialmente en el anillo, creando un sistema aromático 4 n + 2 (ver regla de Hückel ). En términos de su aromaticidad, la del pirrol es modesta en relación con el benceno , pero comparable a los heterociclos relacionados tiofeno y furano . Las energías de resonancia del benceno, pirrol, tiofeno y furano son, respectivamente, 152, 88, 121 y 67 kJ/mol (36, 21, 29 y 16 kcal/mol). [7] La molécula es plana.
El pirrol fue detectado por primera vez por F. F. Runge en 1834, como componente del alquitrán de hulla . [8] En 1857, se aisló del pirolizado de hueso . Su nombre proviene del griego pyrros ( πυρρός , "rojizo, ardiente"), por la reacción utilizada para detectarlo: el color rojo que imparte a la madera cuando se humedece con ácido clorhídrico . [9]
El pirrol en sí no se produce de forma natural, pero muchos de sus derivados se encuentran en una variedad de cofactores y productos naturales . Las moléculas comunes producidas naturalmente que contienen pirroles incluyen vitamina B12 , pigmentos biliares como bilirrubina y biliverdina , y las porfirinas del hemo , clorofila , clorinas , bacterioclorinas y porfirinógenos. [5] Otros metabolitos secundarios que contienen pirrol incluyen PQQ, makaluvamina M, rianodina, razinilam, lamelarina, prodigiosina, mirmicarina y esceptrina. La síntesis de hemina que contiene pirrol, sintetizada por Hans Fischer, fue reconocida con el Premio Nobel.
El pirrol es un componente del humo del tabaco y puede contribuir a sus efectos tóxicos. [10]
El pirrol se prepara industrialmente mediante el tratamiento de furano con amoníaco en presencia de catalizadores ácidos sólidos , como SiO 2 y Al 2 O 3 . [9]
El pirrol también se puede formar mediante deshidrogenación catalítica de pirrolidina. [ cita necesaria ]
Se han descrito varias síntesis del anillo pirrol. [11] Predominan tres rutas, [12] pero existen muchos otros métodos.
La síntesis de pirrol de Hantzsch es la reacción de β-cetoésteres ( 1 ) con amoníaco (o aminas primarias) y α-halocetonas ( 2 ) para dar pirroles sustituidos ( 3 ). [13] [14]
La síntesis de pirrol de Knorr implica la reacción de una α-aminocetona o un α-amino-β-cetoéster con un compuesto de metileno activado. [15] [16] [17] El método implica la reacción de una α- aminocetona ( 1 ) y un compuesto que contiene un grupo metileno α (unido al siguiente carbono a) un grupo carbonilo ( 2 ). [18]
En la síntesis de pirrol de Paal-Knorr, un compuesto de 1,4-dicarbonilo reacciona con amoníaco o una amina primaria para formar un pirrol sustituido. [19] [20]
Los pirroles de reacción de Van Leusen se producen mediante la reacción de isocianuro de tosilmetilo (TosMIC) con una enona en presencia de una base, en una adición de Michael . Luego, una endociclación de 5 miembros forma el anillo de 5 miembros, que reacciona para eliminar el grupo tosilo. El último paso es la tautomerización al pirrol. [ cita necesaria ]
Mediante la síntesis de Barton-Zard , un isocianoacetato reacciona con un nitroalqueno en una adición 1,4, seguida de una endociclación 5- dig , eliminación del grupo nitro y tautomerización . [21]
Los materiales de partida en la síntesis de pirrol Piloty-Robinson, llamada así por Gertrude , Robert Robinson y Oskar Piloty , son dos equivalentes de un aldehído y una hidracina . [22] [23] El producto es un pirrol con sustituyentes en las posiciones 3 y 4. El aldehído reacciona con la diamina formando una diimina intermedia (R−C=N−N=C−R). En el segundo paso tiene lugar un reordenamiento [3,3]-sigmatrópico . La adición de ácido clorhídrico provoca el cierre del anillo y la pérdida de amoníaco para formar el pirrol. El mecanismo fue desarrollado por los Robinson.
En una modificación, el propionaldehído se trata primero con hidracina y luego con cloruro de benzoilo a altas temperaturas y asistido por irradiación con microondas : [24]
Se han obtenido pirroles con múltiples sustituyentes a partir de la reacción de münchnonas y alquinos . El mecanismo de reacción implica una cicloadición 1,3-dipolar seguida de una pérdida de dióxido de carbono mediante un proceso retro- Diels-Alder . Se pueden realizar reacciones similares utilizando azalactonas.
Los pirroles también se pueden preparar mediante ciclación catalizada por plata de alquinos con isonitrilos , donde R 2 es un grupo aceptor de electrones y R 1 es un alcano, un grupo arilo o un éster. También se ha visto que ejemplos de alquinos disustituidos forman el pirrol deseado con un rendimiento considerable. Se propone que la reacción se desarrolle a través de un intermediario acetiluro de plata . Este método es análogo a la química de clic de azida-alquino utilizada para formar azoles.
Una ruta sintética para obtener pirrol implica la descarboxilación del mucato de amonio , la sal de amonio del ácido múcico . La sal normalmente se calienta en un sistema de destilación con glicerol como disolvente . [25]
La biosíntesis de los anillos de pirrol comienza con el ácido aminolevulínico (ALA), que se sintetiza a partir de glicina y succinil-CoA . La ALA deshidratasa cataliza la condensación de dos moléculas de ALA mediante una síntesis de anillo tipo Knorr para formar porfobilinógeno (PBG). Éste reacciona posteriormente para formar, por ejemplo, los macrociclos hemo y clorofila . [26]
.
La prolina se deriva biosintéticamente del aminoácido L - glutamato . El glutamato-5-semialdehído se forma primero por la glutamato 5-quinasa (dependiente de ATP) y la glutamato-5-semialdehído deshidrogenasa (que requiere NADH o NADPH). Este puede luego ciclarse espontáneamente para formar ácido 1-pirrolina-5-carboxílico , que se reduce a prolina mediante la pirrolina-5-carboxilato reductasa (usando NADH o NADPH), o convertirse en ornitina mediante la ornitina aminotransferasa , seguido de ciclación mediante la ornitina ciclodeaminasa. para formar prolina. [27]
La prolina se puede utilizar como precursor de pirroles aromáticos en productos naturales secundarios, como en las prodigiosinas.
La biosíntesis de prodigiosina [28] [29] implica el acoplamiento convergente de tres anillos tipo pirrol (etiquetados A, B y C en la figura 1) de L -prolina, L -serina, L -metionina, piruvato y 2-octenal. .
El anillo A se sintetiza a partir de L -prolina a través de la vía de la péptido sintasa no ribosomal (NRPS) (figura 2), en la que el anillo de pirrolidina de prolina se oxida dos veces a través de FAD + para producir el anillo A de pirrol.
Luego, el anillo A se expande a través de la vía de la policétido sintasa para incorporar L -serina en el anillo B (figura 3). El fragmento del anillo A se transfiere de la proteína transportadora de peptidilo (PCP) a la proteína transportadora de acilo (ACP) mediante un dominio KS, seguido de la transferencia a malonil-ACP mediante condensación descarboxilativa de Claisen. Este fragmento luego puede reaccionar con el carbanión enmascarado formado a partir de la descarboxilación de L -serina mediada por PLP, que se cicla en una reacción de deshidratación para producir el segundo anillo de pirrol. Luego, este intermedio se modifica mediante metilación (que incorpora un grupo metilo de L -metionina al alcohol en la posición 6) y oxidación del alcohol primario al aldehído para producir las estructuras centrales de los anillos A-B.
Debido a su carácter aromático , el pirrol es difícil de hidrogenar , no reacciona fácilmente como dieno en las reacciones de Diels-Alder y no sufre las reacciones habituales de olefinas . Su reactividad es similar a la del benceno y la anilina , en que es fácil de alquilar y acilar. En condiciones ácidas, los pirroles se oxidan fácilmente a polipirrol , [30] y, por tanto, muchos reactivos electrófilos que se utilizan en la química del benceno no son aplicables a los pirroles. Por el contrario, los pirroles sustituidos (incluidos los pirroles protegidos ) se han utilizado en una amplia gama de transformaciones. [11]
Los pirroles generalmente reaccionan con electrófilos en la posición α (C2 o C5), debido al mayor grado de estabilidad del intermedio protonado.
Los pirroles reaccionan fácilmente con agentes nitrantes ( por ejemplo, HNO3 / Ac2O ) , sulfonantes ( Py ·SO3 ) y halogenantes ( por ejemplo , NCS , NBS , Br2 , SO2Cl2 y KI / H2O2 ) . [31] La halogenación generalmente proporciona pirroles polihalogenados, pero se puede realizar la monohalogenación. Como es típico en las adiciones electrófilas a pirroles, la halogenación generalmente ocurre en la posición 2, pero también puede ocurrir en la posición 3 por silación del nitrógeno. Este es un método útil para una mayor funcionalización de la posición 3, generalmente menos reactiva. [ cita necesaria ]
La acilación generalmente ocurre en la posición 2, mediante el uso de varios métodos. La acilación con anhídridos y cloruros de ácido puede ocurrir con o sin catalizador. [32] Los 2-acilpirroles también se obtienen de la reacción con nitrilos, mediante la reacción de Houben-Hoesch . Los pirrolaldehídos pueden formarse mediante una reacción de Vilsmeier-Haack . [33]
El protón NH en los pirroles es moderadamente ácido con un p K a de 17,5. [34] El pirrol se puede desprotonar con bases fuertes como el butillitio y el hidruro de sodio . [35] La pirrolida alcalina resultante es nucleofílica . El tratamiento de esta base conjugada con un electrófilo como el yodometano da N -metilpirrol.
El pirrol N -metalado puede reaccionar con electrófilos en las posiciones N o C, dependiendo del metal coordinador. Más enlaces iónicos nitrógeno-metal (como con litio, sodio y potasio) y más disolventes solvatantes conducen a la N -alquilación. Los metales nitrófilos, como el MgX, conducen a la alquilación en C (principalmente C2), debido a un mayor grado de coordinación con el átomo de nitrógeno. En el caso de pirroles N -sustituidos, la metalación de los carbonos es más fácil. Los grupos alquilo se pueden introducir como electrófilos o mediante reacciones de acoplamiento cruzado. [ cita necesaria ]
La sustitución en C3 se puede lograr mediante el uso de 3-bromopirrol N -sustituido, que se puede sintetizar mediante bromación de N -sililpirrol con NBS . [ cita necesaria ]
Los pirroles pueden sufrir reducciones a pirrolidinas y a pirrolinas . [36] Por ejemplo, la reducción de Birch de ésteres de pirrol y amidas produjo pirrolinas, y la regioselectividad dependía de la posición del grupo aceptor de electrones. [ cita necesaria ]
Los pirroles con sustitución N pueden sufrir reacciones de cicloadición como ciclizaciones [4+2], [2+2] y [2+1]. Las ciclizaciones de Diels-Alder pueden ocurrir con el pirrol actuando como dieno, especialmente en presencia de un grupo aceptor de electrones en el nitrógeno. Los vinilpirroles también pueden actuar como dienos. [ cita necesaria ]
Los pirroles pueden reaccionar con carbenos , como el diclorocarbeno , en una cicloadición [2+1]. Con diclorocarbeno , se forma un intermedio de diclorociclopropano, que se descompone para formar 3-cloropiridina (el reordenamiento de Ciamician-Dennstedt). [37] [38] [39]
El polipirrol tiene cierto valor comercial. El N -metilpirrol es un precursor del ácido N -metilpirrolcarboxílico, un componente básico de la química farmacéutica. [9] Los pirroles también se encuentran en varios medicamentos, incluidos la atorvastatina , el ketorolaco y el sunitinib . Los pirroles se utilizan como pigmentos rojos, escarlatas y carmín resistentes a la luz. [40] [41]
Los análogos estructurales del pirrol incluyen:
Los derivados del pirrol incluyen el indol , un derivado con un anillo de benceno fusionado .
Véanse especialmente las páginas 67 y 68, donde Runge nombra el compuesto Pyrrol (aceite de fuego) o Rothöl (aceite rojo).{{cite book}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace ){{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )