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Receptor nicotínico alfa-4 beta-2

El receptor nicotínico alfa-4 beta-2 , también conocido como receptor α4β2 , es un tipo de receptor nicotínico de acetilcolina implicado en el aprendizaje, [1] que consta de subunidades α4 y β2 . [2] Se encuentra en el cerebro , donde la activación produce excitación post y presináptica , [2] principalmente por el aumento de la permeabilidad al Na + y al K + .

La estimulación de este subtipo de receptor también se asocia con la secreción de la hormona del crecimiento . Las personas con la mutación CHRNA4 inactiva Ser248Phe son en promedio 10 cm (4 pulgadas) más bajas que el promedio y están predispuestas a la obesidad . [3] Una revisión de 2015 señaló que la estimulación del receptor nicotínico α4β2 en el cerebro es responsable de ciertas mejoras en el rendimiento de la atención; [4] entre los subtipos de receptores nicotínicos, la nicotina tiene la mayor afinidad de unión en el receptor α4β2 (ki = 1  nM ), que también es el principal objetivo biológico que media las propiedades adictivas de la nicotina . [5]

Los receptores existen en las dos estequiometrías:

Estructura

El receptor α4β2 se ensambla en dos formas estequiométricas distintas. Una estequiometría contiene tres subunidades α4 y dos β2 [ (α4) 3 (β2) 2 ] mientras que la otra estequiometría contiene dos α4 y tres β2 [ (α4) 2 (β2) 3 ]. La estructura de rayos X del receptor (α4) 2 (β2) 3 se conoce desde 2016 [6] y revela un ordenamiento circular de subunidades α – β – β – α – β.

Ligandos

Fuente: [7]

Agonistas

PAM

Antagonistas

NAM

Ver también

Referencias

  1. ^ Cordero-Erausquin, M; Marubio, LM; Klink, R; Changeux, JP (2000). "Función del receptor nicotínico: nuevas perspectivas de ratones knockout" (PDF) . Tendencias Farmacol. Ciencia . 21 (6): 211–7. doi :10.1016/S0165-6147(00)01489-9. PMID  10838608. Archivado desde el original (PDF) el 15 de mayo de 2014 . Consultado el 8 de octubre de 2012 .
  2. ^ ab sonó; Valle; Ritter; Moore (2003). Farmacología (5ª ed.). Churchill Livingstone. pag. 138.ISBN​ 978-0-443-07145-4.
  3. ^ Fedi, M; Bach, Luisiana; Berkovic, SF; Willoughby, JO; Scheffer, es decir; Reutens, DC (2008). "Asociación de una mutación del receptor nicotínico con altura reducida y liberación mitigada de la hormona del crecimiento estimulada por fisostigmina". La Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo . 93 (2): 634–7. doi : 10.1210/jc.2007-1611 . PMID  18042647.
  4. ^ Sarter M (agosto de 2015). "Objetivos cognitivo-conductuales para la mejora colinérgica". Opinión actual en ciencias del comportamiento . 4 : 22–26. doi :10.1016/j.cobeha.2015.01.004. PMC 5466806 . PMID  28607947. 
  5. ^ "Nicotina: actividad biológica". Guía de farmacología IUPHAR/BPS . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica . Consultado el 7 de febrero de 2016 . K es como sigue; α2β4=9900 nM [5], α3β2=14 nM [1], α3β4=187 nM [1], α4β2=1 nM [4,6]. Debido a la heterogeneidad de los canales de nACh, no hemos etiquetado un objetivo farmacológico principal para la nicotina, aunque se informa que el α4β2 es el subtipo de alta afinidad predominante en el cerebro que media la adicción a la nicotina [2-3].
  6. ^ Morales-Pérez CL, Noviello CM, Hibbs RE (2016). "Estructura de rayos X del receptor nicotínico α4β2 humano". Naturaleza . 538 (7625): 411–415. doi : 10.1038/naturaleza19785. PMC 5161573 . PMID  27698419. 
  7. ^ Matera, Carlo; Papotto, Claudio; Dallanoce, Clelia; De Amici, Marco (1 de agosto de 2023). "Avances en ligandos selectivos de moléculas pequeñas para receptores heteroméricos de acetilcolina nicotínicos". Investigación farmacológica . 194 : 106813. doi : 10.1016/j.phrs.2023.106813 . hdl : 2434/978688 . ISSN  1043-6618.
  8. ^ Dallanoce, Clelia; Matera, Carlos; Amici, Marco De; Rizzi, Luca; Pucci, Luca; Gotti, Cecilia; Clementi, Francisco; Micheli, Carlo De (1 de julio de 2012). "Los enantiómeros de epiboxidina y de dos análogos relacionados: síntesis y estimación de su afinidad de unión en los receptores neuronales nicotínicos de acetilcolina α4β2 y α7". Quiralidad . 24 (7): 543–551. doi :10.1002/chir.22052. ISSN  1520-636X. PMID  22566097.
  9. ^ ab Winger G (agosto de 2021). "Aspectos nicotínicos de los efectos del estímulo discriminativo de la arecolina". Farmacología del comportamiento . 32 (7): 581–589. doi :10.1097/FBP.0000000000000652. PMC 8446330 . PMID  34417356. 
  10. ^ Zwart, R.; Carbone, AL; Moroni, M.; Bermúdez, I.; Mogg, AJ; Locura, EA; Amplio, LM; Williams, AC; Zhang, D.; Ding, C.; Heinz, Licenciado en Letras; Sher, E. (2008). "La sazetidina-A es un agonista potente y selectivo de los receptores nicotínicos de acetilcolina alfa 4 beta 2 nativos y recombinantes". Mol. Farmacéutico . 73 (6): 1838–43. doi : 10,1124/mol.108.045104. PMID  18367540. S2CID  24632914.
  11. ^ Bunnelle, William H.; Daanen, Jerome F.; Ryther, Keith B.; Schrimpf, Michael R.; Dardo, Michael J.; Gelin, Arianna; Meyer, Michael D.; Escarcha, Jennifer M.; Anderson, David J.; Buckley, Michael; Curzón, Peter; Cao, Ying-Jun; Puttfarcken, Pamela; Searle, Xenia; Ji, Jianguo; Putman, C. Brent; Surowy, Carol; Toma, Lucio; Barlocco, Daniela (2007). "Estudios de estructura-actividad y eficacia analgésica de diaminas bicíclicas con puente N- (3-piridinilo), agonistas excepcionalmente potentes de los receptores nicotínicos de acetilcolina". J. Med. química . 50 (15): 3627–44. doi :10.1021/jm070018l. PMID  17585748.
  12. ^ Frost (de soltera Pac, Jennifer M.; Bunnelle, William H.; Tietje, Karin R.; Anderson, David J.; Rueter, Lynne E.; Curzon, Peter; Surowy, Carol S.; Ji, Jianquo; Daanen, Jerome F.; Kohlhaas, Kathy L.; Buckley, Michael J.; Henry, Rodger F.; Dyhring, Tino; Ahring, Philip K.; Michael D. (2006). Ligandos de ,8-diazabiciclo[4.2.0]octano, potentes agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina ". J. Med. Chem . 49 (26): 7843–53. doi :10.1021/jm060846z. PMID  17181167.
  13. ^ Ji, Jianguo; Schrimpf, Michael R.; Sippy, Kevin B.; Bunnelle, William H.; Li, Tao; Anderson, David J.; Faltynek, Connie; Surowy, Carol S.; Dyhring, Tino; Ahring, Philip K.; Meyer, Michael D. (2007). "Estudios de síntesis y relación estructura-actividad de 3,6-diazabiciclo [3.2.0] heptanos como nuevos agonistas selectivos del receptor nicotínico de acetilcolina alfa4beta2". J. Med. química . 50 (22): 5493–508. doi :10.1021/jm070755h. PMID  17929796.
  14. ^ Grupo, M; Jensen, AA; Ahring, PK; Christensen, JK; Grunnet, M (2013). "Desentrañar el mecanismo de acción de NS9283, un modulador alostérico positivo de los receptores nicotínicos de ACh (α4) 3 (β2) 2". Revista británica de farmacología . 168 (8): 2000–10. doi :10.1111/bph.12095. PMC 3623068 . PMID  23278456. 
  15. ^ Kim, Jin-Sung; Padnya, Anshul; Weltzin, Maegan; Edmonds, Brian W.; Schulte, Marvin K.; Glennon, Richard A. (2007). "Síntesis de desformilflustrabromina y su evaluación como modulador del receptor nACh alfa4beta2 y alfa7". Bioorg. Medicina. Química. Lett . 17 (17): 4855–60. doi :10.1016/j.bmcl.2007.06.047. PMC 3633077 . PMID  17604168. 
  16. ^ Albrecht, Brian K.; Baya, Virginia; Boezio, Alessandro A.; Cao, Lei; Clarkin, Kristie; Guo, Wenhong; Harmange, Jean-Christophe; Hierl, Markus; Huang, Liyue; Janosky, Brett; Knop, Johannes; Malmberg, Annika; McDermott, Jeff S.; Nguyen, Hung Q.; Springer, Stephanie K.; Waldon, Daniel; Woodin, Katrina; McDonough, Stefan I. (2008). "Descubrimiento y optimización de piperidinas sustituidas como potenciadores potentes, selectivos y penetrantes del receptor de acetilcolina nicotínico alfa4beta2 del SNC". Bioorg. Medicina. Química. Lett . 18 (19): 5209–12. doi :10.1016/j.bmcl.2008.08.080. PMID  18789861.
  17. ^ Springer, Stephanie K.; Woodin, Katrina S.; Baya, Virginia; Boezio, Alessandro A.; Cao, Lei; Clarkin, Kristie; Harmange, Jean-Christophe; Hierl, Markus; Knop, Johannes; Malmberg, Annika B.; McDermott, Jeff S.; Nguyen, Hung Q.; Waldon, Daniel; Albrecht, Brian K.; McDonough, Stefan I. (2008). "Síntesis y actividad de carbamatos sustituidos como potenciadores del receptor nicotínico de acetilcolina alfa4beta2". Bioorg. Medicina. Química. Lett . 18 (20): 5643–7. doi :10.1016/j.bmcl.2008.08.092. PMID  18805006.
  18. ^ Gao, Yongjun; Kuwabara, Hiroto; Spivak, Charles E.; Xiao, Yingxian; Kellar, Kenneth; Ravert, Hayden T.; Kumar, Anil; Alejandro, Mohab; Hilton, Juan; Wong, Dean F.; Dannals, Robert F.; Horti, Andrew G. (2008). "Descubrimiento de (-)-7-metil-2-exo-[3'-(6-[18F]fluoropiridin-2-il)-5'-piridinil]-7-azabiciclo[2.2.1]heptano, un radiomarcado antagonista del receptor nicotínico de acetilcolina cerebral (alfa4beta2-nAChR) con propiedades óptimas de obtención de imágenes por tomografía por emisión de positrones". J. Med. química . 51 (15): 4751–64. doi :10.1021/jm800323d. PMID  18605717.
  19. ^ Abdrakhmanova, GR; Damaj, MI; Carroll, FI; Martín, BR (2006). "La 2-fluoro-3- (4-nitro-fenil) descloroepibatidina es un nuevo y potente antagonista competitivo de los nAChR alfa4beta2 neuronales humanos". Mol. Farmacéutico . 69 (6): 1945–52. doi : 10,1124/mol.105,021782. PMID  16505153. S2CID  96557182.
  20. ^ Kashiwada, Yoshiki; Aoshima, Akihiro; Ikeshiro, Yasumasa; Chen, Yuh-Pan; Furukawa, Hiroshi; Itoigawa, Masataka; Fujioka, Toshihiro; Mihashi, Kunihide; Cosentino, L. Marcos; Morris-Natschke, Susan L.; Lee, Kuo-Hsiung (2005). "Alcaloides de bencilisoquinolina y flavonoides anti-VIH de las hojas de Nelumbo nucifera y correlaciones estructura-actividad con alcaloides relacionados". Química bioorgánica y medicinal . 13 (2): 443–8. doi :10.1016/j.bmc.2004.10.020. PMID  15598565.
  21. ^ Fedorov, NB; Benson, LC; Graef, J.; Lippiello, PM; Bencherif, M. (febrero de 2009). "Farmacologías diferenciales de enantiómeros de mecamilamina: modulación alostérica positiva e inhibición no competitiva". J. Farmacol. Exp. El r . 328 (2): 525–32. doi : 10.1124/jpet.108.146910. PMID  18957576. S2CID  31849794.
  22. ^ Matera, Carlo; Pucci, Luca; Fiorentini, Chiara; Fucil, Sergio; Missale, Cristina; Grazioso, Giovanni; Clementi, Francisco; Zoli, Michele; De Amici, Marco (28 de agosto de 2015). "Compuestos bifuncionales dirigidos a receptores de nACh tanto D2 como no α7: diseño, síntesis y caracterización farmacológica". Revista europea de química medicinal . 101 : 367–383. doi :10.1016/j.ejmech.2015.06.039. PMID  26164842.
  23. ^ Cesa LC, Higgins CA, Sando SR, Kuo DW, Levandoski MM (2012). "Determinantes de especificidad de la modulación alostérica en el receptor neuronal nicotínico de acetilcolina: una delgada línea entre inhibición y potenciación". Mol. Farmacéutico . 81 (2): 239–49. doi : 10,1124/mol.111.076059. PMC 3263947 . PMID  22064677.