La autoadministración es, en su sentido médico , el proceso por el cual un sujeto se administra a sí mismo una sustancia farmacológica . Un ejemplo clínico de esto es la "autoinyección" subcutánea de insulina por parte de un paciente diabético .
En la experimentación con animales , la autoadministración es una forma de condicionamiento operante donde la recompensa es una droga. Este medicamento se puede administrar de forma remota a través de una vía intravenosa implantada o una inyección intracerebroventricular. La autoadministración de drogas supuestamente adictivas se considera uno de los modelos experimentales más válidos para investigar el comportamiento de búsqueda y consumo de drogas. Cuanto mayor es la frecuencia con la que un animal de prueba emite el comportamiento operante, más gratificante (y adictiva ) se considera la sustancia de prueba. La autoadministración de drogas adictivas se ha estudiado en humanos, [1] primates no humanos, [2] ratones, [3] invertebrados como hormigas y, más comúnmente, ratas.
La autoadministración de heroína y cocaína se utiliza para detectar posibles efectos de las drogas en la reducción del comportamiento de consumo de drogas, especialmente el restablecimiento de la búsqueda de drogas después de la extinción . Las drogas con este efecto pueden ser útiles para tratar a personas con adicción a las drogas, ayudándolas a establecer la abstinencia o reduciendo su probabilidad de recaer en el consumo de sustancias después de un período de abstinencia.
En un modelo destacado de autoadministración desarrollado por George Koob , a las ratas se les permite autoadministrarse cocaína durante 1 hora cada día (acceso corto) o 6 horas cada día (acceso largo). Aquellos animales a los que se les permite autoadministrarse durante 6 horas al día muestran un comportamiento que se cree que se asemeja a la dependencia de la cocaína, como un aumento de la dosis total consumida durante cada sesión y un aumento en la dosis consumida cuando la cocaína está disponible por primera vez. [4]
El paradigma conductual de "autoadministración" sirve como modelo de comportamiento animal de la patología humana de la adicción. Durante la tarea, los sujetos animales están condicionados operativamente para realizar una acción, generalmente presionar una palanca, para recibir un fármaco. El refuerzo (mediante el uso de la droga) ocurre dependiendo de que el sujeto realice la conducta deseada. La dosificación del fármaco en los estudios de autoadministración depende de la respuesta. Este es un elemento importante para crear un modelo de enfermedad de adicción a las drogas en humanos porque la administración de fármacos independiente de la respuesta se asocia con una mayor toxicidad y diferentes efectos neurobiológicos, neuroquímicos y conductuales. [5] En resumen, los efectos de la dosificación de fármacos dependiente de la respuesta difieren mucho de los de la dosificación de fármacos independiente de la respuesta y los estudios de autoadministración capturan adecuadamente esta distinción.
Ya a mediados del siglo XX, los investigadores han investigado el impulso de los animales a consumir sustancias adictivas para comprender mejor los procesos adictivos humanos. Spragg fue uno de los primeros investigadores en crear un modelo de morfinismo crónico en un chimpancé para explorar el papel del condicionamiento operante en relación con la dependencia de drogas. Cuando se les privaba tanto de comida como de morfina, los chimpancés intentaban repetidamente buscar la droga de su elección, llegando incluso a arrastrar físicamente al experimentador a la habitación que albergaba la morfina y las jeringas. [6] Weeks (1962) publicó un relato del primer uso verdadero del paradigma de autoadministración intravenosa en un estudio destinado a modelar la adicción a la morfina en ratas desenfrenadas. Por primera vez, una sustancia adictiva sirvió como reforzador operante y las ratas se autoadministraron morfina hasta la saciedad en patrones de respuesta estereotipados. [7]
La comunidad científica adoptó rápidamente el paradigma de la autoadministración como medio conductual para examinar los procesos adictivos y lo adaptó a primates no humanos. Thompson y Schuster (1964) estudiaron las propiedades de refuerzo relativo de la morfina en monos rhesus inmovilizados mediante autoadministración intravenosa. En sujetos drogodependientes se observaron cambios significativos en respuesta a otros tipos de reforzadores (es decir, comida, evitación de shocks). [8] En 1969, Deneau, Yanagita y Seevers proporcionaron a los monos macacos acceso gratuito a una variedad de sustancias adictivas para investigar si los primates no humanos iniciarían voluntariamente la autoadministración de estas sustancias. El inicio y el mantenimiento de la autoadministración produjeron dependencia y toxicidad en los monos, acercándose así más estrechamente a aspectos importantes de la adicción a las drogas en humanos y permitiendo el primero de los estudios modernos sobre la autoadministración. [9]
El procedimiento de probar la eficacia de un agente farmacológico como reforzador pronto se convertiría en un ensayo estándar. Con mayor frecuencia, los estudios se realizaron en primates no humanos para identificar el potencial adictivo, como lo requiere el proceso de desarrollo de fármacos. En 1983, Collins et al. publicó un artículo histórico en el que se expuso a ratas a una batería de 27 sustancias psicoactivas. El equipo comparó las tasas de autoadministración de fármacos de prueba con las tasas de autoadministración de vehículos salinos. Si los animales se autoadministraban a un ritmo significativamente mayor que los vehículos, la droga se consideraba un reforzador activo con potencial adictivo. Con pocas excepciones, la tendencia al abuso observada en ratas fue paralela a la observada en investigaciones anteriores en monos. A la luz de estas similitudes entre los diferentes modelos animales, se identificó que el potencial adictivo de las sustancias psicoactivas podría investigarse utilizando ratas en lugar de primates no humanos. [10]
El condicionamiento operante representa el paradigma conductual que subyace a los estudios de autoadministración. Aunque no siempre es necesario, los sujetos pueden ser entrenados previamente para realizar alguna acción, como presionar una palanca o tocar la nariz para recibir una recompensa de comida o agua (en condiciones de restricción de comida o agua, respectivamente). Después de este entrenamiento inicial, el reforzador se reemplaza por un fármaco de prueba que se administrará mediante uno de los siguientes métodos: oral, inhalación, intracerebral, intravenoso. El cateterismo intravenoso se utiliza con mayor frecuencia porque maximiza la biodisponibilidad y tiene un inicio rápido, aunque no es apropiado para fármacos que se toman por vía oral, como el alcohol. Los seres humanos que sufren adicción a menudo recurren al uso de drogas intravenosas por razones similares, por lo que esta vía de administración aumenta la validez aparente del constructo. [11]
Tras la presentación del fármaco al sujeto, se pueden manipular una serie de variables experimentales para probar hipótesis:
Tanto los humanos como los animales ajustarán la velocidad y el número de infusiones de drogas para mantener niveles estables y gratificantes de drogas en la sangre, como la cocaína. Se administrará una dosis diluida de cocaína por vía intravenosa a un ritmo más rápido que una dosis concentrada de cocaína. [13]
Refuerzo continuo: una única respuesta operante desencadena la administración de una única dosis del reforzador. Un período de tiempo muerto puede seguir a cada respuesta operante que produzca con éxito una dosis de reforzador; Durante este período, la palanca utilizada en el entrenamiento puede retraerse impidiendo que el animal dé más respuestas. Alternativamente, las respuestas operantes no lograrán producir la administración del fármaco, permitiendo que las inyecciones anteriores surtan efecto. Además, los tiempos de espera también ayudan a evitar que los sujetos sufran una sobredosis durante los experimentos de autoadministración. Los estudios de razón fija requieren un número predefinido de respuestas operantes para dispensar una unidad del reforzador. Los programas de refuerzo de proporción fija estándar incluyen FR5 y FR10, que requieren 5 y 10 respuestas operantes para dispensar una unidad de reforzador, respectivamente. Los programas de refuerzo de proporción progresiva utilizan un aumento multiplicativo en el número de respuestas operantes necesarias para dispensar una unidad del reforzador. Por ejemplo, las pruebas sucesivas pueden requerir cinco respuestas operantes por unidad de recompensa, luego 10 respuestas por unidad de recompensa, luego 15, y así sucesivamente. El número de respuestas operantes requeridas por unidad de reforzador puede modificarse después de cada prueba, cada sesión o cualquier otro período de tiempo definido por el experimentador. Los programas de refuerzo de proporción progresiva proporcionan información sobre el grado en que un agente farmacológico se refuerza a través del punto de ruptura. El punto de interrupción es el número de respuestas operantes en las que el sujeto deja de autoadministrarse, definido por un período de tiempo entre respuestas operantes (generalmente hasta una hora). Los programas de intervalo fijo (FI) requieren que pase una cantidad de tiempo determinada entre las infusiones de fármacos, independientemente del número de veces que se realice la respuesta deseada. Este período "refractario" puede evitar que el animal sufra una sobredosis de un fármaco. Los programas de refuerzo de intervalo variable (VI) son idénticos a los programas FI, excepto que la cantidad de tiempo entre respuestas operantes reforzadas varía, lo que hace más difícil para el animal predecir cuándo se administrará el fármaco.
Los programas de refuerzo de segundo orden se basan en programas de refuerzo básicos al introducir un estímulo condicionado que previamente ha sido emparejado con el reforzador (como la iluminación de una luz). Los cronogramas de segundo orden se construyen a partir de dos cronogramas más simples; La finalización del primer programa da como resultado la presentación de una versión abreviada del estímulo condicionado; luego de completar un intervalo fijo, se administra el fármaco, junto con el estímulo condicionado completo. Los programas de segundo orden dan como resultado una tasa muy alta de respuesta operante cuando la presentación del reforzador condicionado se convierte en reforzante por derecho propio. Los beneficios de este programa incluyen la capacidad de investigar la motivación para buscar el fármaco, sin la interferencia de los propios efectos farmacológicos del fármaco, mantener un alto nivel de respuesta con relativamente pocas infusiones de fármaco, riesgo reducido de sobredosis autoadministrada y validez externa para poblaciones humanas donde el contexto ambiental puede proporcionar un fuerte efecto de refuerzo para el consumo de drogas. [14]
La extinción implica la interrupción de un reforzador particular en respuesta a una conducta operante, como reemplazar una infusión de fármaco de refuerzo por un vehículo salino. Cuando el elemento reforzante del paradigma operante ya no está presente, una reducción gradual de las respuestas operantes resulta en el eventual cese o “extinción” de la conducta operante. El restablecimiento es la restauración de la conducta operante para adquirir un reforzador, a menudo desencadenada por eventos/señales externos o por la exposición al reforzador original mismo. La reinstalación se puede dividir en algunas categorías amplias:
Restablecimiento inducido por drogas: la exposición a una droga reforzadora después de la extinción de la conducta operante de búsqueda de drogas a menudo puede restablecer la búsqueda de drogas, e incluso puede ocurrir cuando la nueva droga expuesta es diferente del reforzador original. Se cree que esto está fuertemente relacionado con la sensibilización a las drogas [15] Restablecimiento inducido por señales: las señales ambientales asociadas con la administración de drogas pueden desencadenar el restablecimiento de las drogas al actuar como estímulos condicionados, incluso durante la abstinencia de drogas [16]
1. El entorno ambiental, así como el comportamiento o las acciones asociadas a las drogas, pueden funcionar como señales ambientales.
2. Restablecimiento inducido por el estrés: en muchos casos, un factor estresante puede restablecer la búsqueda de drogas en un animal abstinente de drogas. Esto puede incluir (pero no limitarse a) factores estresantes agudos como shock en los pies o estrés por derrota social. En muchos casos, parece que el estrés social puede potenciar la reincorporación a la droga con tanta fuerza como la exposición a la droga misma [17]
Los experimentos de autoadministración en animales generalmente se realizan en cámaras de acondicionamiento operante estándar adaptadas para los catéteres utilizados para administrar un fármaco por vía intravenosa. El catéter está asegurado al animal mediante un arnés o placa posterior y está atado a una correa protectora que se extiende hacia arriba a través de un orificio en la parte superior de una cámara, donde se conecta a un pivote giratorio en un brazo mecánico que permite que el sujeto se mueva. libremente. La cámara alberga dos palancas: una cuya depresión da como resultado la administración de un fármaco y la otra cuya depresión no hace nada. La actividad de estas palancas se puede utilizar para medir la administración de fármacos (a través de la actividad en la palanca inductora de la droga), así como cambios en el comportamiento no específico que reflejan los efectos a corto y largo plazo de la droga (a través de la actividad en la palanca no inductora). . El catéter intravenoso estéril utilizado para administrar el fármaco al torrente sanguíneo del sujeto suele estar compuesto de plástico flexible, tubo de silastic y malla de nailon colocados por vía subcutánea. [19] Está conectado a una bomba mecánica que se puede calibrar para administrar una cantidad específica de fármaco al presionar una de las palancas de la cámara. Se requieren otras modificaciones de la cámara si el medicamento se va a administrar por vía oral o por inhalación, como contenedores de líquidos o un mecanismo de distribución de aerosol. [20] [21]
Los estudios de autoadministración se han considerado durante mucho tiempo el “estándar” en la investigación de adicciones utilizando modelos tanto animales como humanos. La realización de estudios de autoadministración en modelos animales proporciona un nivel mucho mayor de flexibilidad experimental que en humanos porque la investigación de los efectos de nuevos tratamientos farmacológicos plantea significativamente menos barreras éticas y prácticas. En 1999, Pilla y sus colegas publicaron en Nature un estudio que documenta la eficacia de un agonista D3 parcial (BP-897) para reducir el ansia de cocaína inducida por señales ambientales y la vulnerabilidad a la recaída. [22] Un aspecto interesante de este estudio fue el uso de programas de refuerzo de segundo orden para identificar una disociación en los efectos de BP-897 en el sentido de que la droga inhibe la búsqueda de cocaína inducida por señales pero no tiene un efecto de refuerzo primario. Esta última condición es importante para cualquier agente farmacológico que se utilice en el tratamiento de la adicción: las drogas utilizadas para tratar la adicción deben ser menos reforzantes que la droga cuya adicción tratan y, de manera óptima, no tener efectos reforzantes. [23]
Un estudio de 2010 publicado en Nature mostró una regulación positiva del microARN-212 en el cuerpo estriado dorsal de ratas previamente expuestas a la cocaína durante períodos prolongados. [24] Los animales infectados con un vector viral que sobreexpresa miR-212 en el cuerpo estriado dorsal produjeron los mismos niveles iniciales de ingesta de cocaína; sin embargo, el consumo de drogas disminuyó progresivamente a medida que aumentó la exposición neta a la cocaína. Los autores del estudio observaron que los animales infectados por virus exhibieron una respuesta operante disminuida durante el período de tiempo de espera posterior a la infusión y propusieron que esto demostraba una reducción en el comportamiento compulsivo de búsqueda de drogas. (Hollander et al. ) miR-212 actúa a través de Raf1 mejorar la respuesta CREB; Se sabe que CREB-TORC regula negativamente los efectos reforzadores de la cocaína. (Hollander et al. ) Este estudio proporciona un ejemplo (miR-212, debido a su amplificación de CREB) de un estudio de autoadministración que puede proporcionar objetivos terapéuticos potenciales para el tratamiento de la adicción a la cocaína. Uno de los avances más importantes que surgen de los estudios de autoadministración proviene de un modelo de comportamiento para la adicción en animales. [25] Este modelo se basa en la observación de tres fenómenos separados para clasificar a una rata como "adicta": 1) ' Persistencia en la búsqueda de drogas : Depende de los intentos de las ratas de obtener drogas durante el tiempo fuera o sin períodos en el yo. -aparatos de administración. 2) Resistencia al castigo : medida por la cantidad de ratas que mantienen tasas de autoadministración cuando la infusión de cocaína se combina con una descarga eléctrica. 3) Motivación por la droga : Medida por el punto de ruptura en la relación progresiva de refuerzo.
Los investigadores utilizaron una prueba adicional para respaldar aún más la clasificación de una rata como "adicta" midiendo las tasas de recaída durante los paradigmas de restablecimiento. Según se informa, los drogadictos humanos recaen a una tasa >90% medida desde el diagnóstico inicial. Se podría considerar que las ratas que respondieron a un ritmo elevado después de algún tipo de restablecimiento inducido por una señal tenían probabilidades de recaer. Este modelo proporcionó un avance importante para el método de autoadministración porque permite que los modelos animales se aproximen mejor a los aspectos fisiológicos y conductuales de la adicción a las drogas en humanos.
Los experimentos de autoadministración también se pueden combinar con métodos como la electrofisiología in vitro o la biología molecular para comprender los efectos de la adicción en los circuitos neuronales. Los estudios de autoadministración han permitido a los investigadores localizar una asombrosa cantidad de cambios en las señales cerebrales que ocurren en la adicción. [26] Un ejemplo de un estudio de este tipo implicó el examen de la plasticidad sináptica en ratas que experimentaban un cambio de comportamiento hacia la adicción. [27] Utilizando los criterios para clasificar ratas como “adictos” o “no adictos” propuestos por Deroche-Gamonet et al., se encontró que las ratas adictas muestran un deterioro prolongado y persistente en la función Long-dependiente de mGluR2/3. Término Depresión. A pesar de la exposición al mismo paradigma de autoadministración, las ratas de control recuperaron esta forma de plasticidad sináptica. Los autores del estudio proponen una explicación importante para sus resultados: esta pérdida específica de plasticidad durante un período prolongado es responsable de la pérdida progresiva del uso controlado de drogas. Esto representa un mecanismo molecular potencial por el cual los adictos podrían diferenciarse de los no adictos y sufrir procesos de aprendizaje patológicos durante el desarrollo de la adicción.
Al igual que los estudios con animales, los experimentos en humanos que combinan estudios de autoadministración con técnicas neurocientíficas adicionales brindan una visión única de la enfermedad de la adicción. Los estudios de autoadministración en humanos han cobrado impulso con el uso generalizado de la tecnología fMRI para medir señales BOLD. Las imágenes cerebrales junto con estudios de autoadministración en humanos en el laboratorio han llevado al desarrollo de un modelo de tres etapas de neurocircuitos humanos de adicción: atracones/intoxicación, preocupación/anticipación y abstinencia/efecto negativo. [28] Koob, Lloyd y Mason revisaron los modelos de laboratorio que se aproximan a cada etapa del modelo de adicción humana. La fase de intoxicación compulsiva tradicionalmente ha sido modelada por la autoadministración de drogas o alcohol; Los efectos psicológicos de la adicción podrían modelarse a partir de la mayor motivación para la autoadministración observada en los animales drogodependientes. Los estudios de autoadministración modelan hábilmente los efectos somáticos de la adicción, pero muchos de los efectos más nocivos relacionados con la drogadicción pueden considerarse de naturaleza psicológica. Modelos como el publicado por Deroche-Gamonet y sus colegas en 2004 se aproximan mejor a los efectos de la adicción en la fisiología y la psicología, pero los modelos animales tienen una capacidad inherentemente limitada para reproducir el comportamiento humano.
El uso de la metodología de autoadministración para modelar la adicción a las drogas en humanos proporciona una visión poderosa de los efectos fisiológicos y conductuales de la enfermedad. Si bien los experimentos de autoadministración en humanos o animales plantean barreras únicas para la comprensión completa de la adicción, la comunidad científica continúa invirtiendo grandes esfuerzos en ambas vías de investigación con la esperanza de mejorar la comprensión y el tratamiento de la adicción.