La anfetamina [nota 2] (contratada de la alfa - metilfenetilamina ) es un estimulante del sistema nervioso central ( SNC ) que se utiliza en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad ( TDAH), la narcolepsia y la obesidad . La anfetamina fue descubierta como sustancia química en 1887 por Lazăr Edeleanu , y luego como droga a finales de la década de 1920. [25] Existe como dos enantiómeros : [nota 3] levoanfetamina y dextroanfetamina . La anfetamina se refiere propiamente a una sustancia química específica, la base libre racémica , que es partes iguales de los dos enantiómeros en sus formas de amina pura . El término se utiliza con frecuencia de manera informal para referirse a cualquier combinación de enantiómeros, o a cualquiera de ellos solo. Históricamente se ha utilizado para tratar la congestión nasal y la depresión. La anfetamina también se utiliza como potenciador del rendimiento deportivo y cognitivo , y de forma recreativa como afrodisíaco y eufórico . Es un medicamento recetado en muchos países, y la posesión y distribución no autorizadas de anfetamina a menudo están estrictamente controladas debido a los importantes riesgos para la salud asociados con el uso recreativo. [fuentes 1]
La primera anfetamina farmacéutica fue la benzedrina , una marca que se utilizaba para tratar diversas afecciones. Actualmente, la anfetamina farmacéutica se prescribe como anfetamina racémica, Adderall , [nota 4] dextroanfetamina o el profármaco inactivo lisdexanfetamina . La anfetamina aumenta la monoamina y la neurotransmisión excitadora en el cerebro, y sus efectos más pronunciados se dirigen a los sistemas neurotransmisores de norepinefrina y dopamina . [fuentes 2]
En dosis terapéuticas, la anfetamina provoca efectos emocionales y cognitivos como euforia , cambio en el deseo sexual , aumento de la vigilia y mejora del control cognitivo . Induce efectos físicos como un mejor tiempo de reacción, resistencia a la fatiga y aumento de la fuerza muscular. Dosis mayores de anfetamina pueden afectar la función cognitiva e inducir una rápida degradación muscular . La adicción es un riesgo grave con el uso intensivo de anfetaminas recreativas, pero es poco probable que ocurra con el uso médico a largo plazo en dosis terapéuticas. Dosis muy altas pueden provocar psicosis (p. ej., delirios y paranoia ) que rara vez ocurre en dosis terapéuticas, incluso durante el uso prolongado. Las dosis recreativas son generalmente mucho mayores que las dosis terapéuticas prescritas y conllevan un riesgo mucho mayor de efectos secundarios graves. [fuentes 3]
La anfetamina pertenece a la clase de fenetilamina . También es el compuesto original de su propia clase estructural, las anfetaminas sustituidas , [nota 5] que incluye sustancias destacadas como el bupropión , la catinona , la MDMA y la metanfetamina . Como miembro de la clase de las fenetilaminas, la anfetamina también está químicamente relacionada con los neuromoduladores de trazas de aminas naturales , específicamente la fenetilamina y la N -metilfenetilamina , las cuales se producen en el cuerpo humano. La fenetilamina es el compuesto original de la anfetamina, mientras que la N -metilfenetilamina es un isómero posicional de la anfetamina que difiere sólo en la ubicación del grupo metilo . [fuentes 4]
La anfetamina se usa para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), la narcolepsia (un trastorno del sueño) y la obesidad , y a veces se prescribe sin autorización por sus indicaciones médicas anteriores , particularmente para la depresión y el dolor crónico . [1] [36] [51]
Se sabe que la exposición prolongada a anfetaminas en dosis suficientemente altas en algunas especies animales produce un desarrollo anormal del sistema de dopamina o daño a los nervios, [52] [53] pero, en humanos con TDAH, el uso prolongado de anfetaminas farmacéuticas en dosis terapéuticas parece mejorar el desarrollo del cerebro y el crecimiento de los nervios. [54] [55] [56] Las revisiones de estudios de imágenes por resonancia magnética (MRI) sugieren que el tratamiento a largo plazo con anfetamina disminuye las anomalías en la estructura y función del cerebro encontradas en sujetos con TDAH y mejora la función en varias partes del cerebro, como como núcleo caudado derecho de los ganglios basales . [54] [55] [56]
Las revisiones de investigaciones clínicas sobre estimulantes han establecido la seguridad y eficacia del uso continuo a largo plazo de anfetaminas para el tratamiento del TDAH. [44] [57] [58] Los ensayos controlados aleatorios de terapia estimulante continua para el tratamiento del TDAH que abarcan 2 años han demostrado eficacia y seguridad del tratamiento. [44] [57] Dos revisiones han indicado que la terapia estimulante continua a largo plazo para el TDAH es efectiva para reducir los síntomas centrales del TDAH (es decir, hiperactividad, falta de atención e impulsividad), mejorar la calidad de vida y el rendimiento académico, y producir mejoras. en una gran cantidad de resultados funcionales [nota 6] en 9 categorías de resultados relacionados con lo académico, el comportamiento antisocial, la conducción, el uso de drogas no medicinales, la obesidad, la ocupación, la autoestima, el uso de servicios (es decir, académicos, ocupacionales, de salud, servicios financieros y legales) y función social. [44] [58] Una revisión destacó un ensayo controlado aleatorio de nueve meses de tratamiento con anfetaminas para el TDAH en niños que encontró un aumento promedio de 4,5 puntos en el coeficiente intelectual , aumentos continuos en la atención y reducciones continuas en las conductas disruptivas y la hiperactividad. [57] Otra revisión indicó que, según los estudios de seguimiento más largos realizados hasta la fecha, la terapia estimulante de por vida que comienza durante la niñez es continuamente efectiva para controlar los síntomas del TDAH y reduce el riesgo de desarrollar un trastorno por uso de sustancias en la edad adulta. [44]
Los modelos actuales de TDAH sugieren que está asociado con deficiencias funcionales en algunos de los sistemas de neurotransmisores del cerebro ; [59] estos deterioros funcionales implican una alteración de la neurotransmisión de dopamina en la proyección mesocorticolímbica y de la neurotransmisión de norepinefrina en las proyecciones noradrenérgicas desde el locus coeruleus hasta la corteza prefrontal . [59] Los psicoestimulantes como el metilfenidato y la anfetamina son eficaces en el tratamiento del TDAH porque aumentan la actividad de los neurotransmisores en estos sistemas. [27] [59] [60] Aproximadamente el 80% de quienes usan estos estimulantes ven mejoras en los síntomas del TDAH. [61] Los niños con TDAH que usan medicamentos estimulantes generalmente tienen mejores relaciones con sus compañeros y familiares, se desempeñan mejor en la escuela, se distraen menos y son menos impulsivos, y tienen períodos de atención más prolongados. [62] [63] Las revisiones Cochrane [nota 7] sobre el tratamiento del TDAH en niños, adolescentes y adultos con anfetaminas farmacéuticas afirmaron que estudios a corto plazo han demostrado que estos medicamentos disminuyen la gravedad de los síntomas, pero tienen mayor tasa de discontinuación. tasas que los medicamentos no estimulantes debido a sus efectos secundarios adversos . [65] [66] Una revisión Cochrane sobre el tratamiento del TDAH en niños con trastornos de tics como el síndrome de Tourette indicó que los estimulantes en general no empeoran los tics , pero dosis altas de dextroanfetamina podrían exacerbar los tics en algunos individuos. [67]
La narcolepsia es un trastorno crónico del sueño y la vigilia que se asocia con somnolencia diurna excesiva, cataplexia y parálisis del sueño . [68] Los pacientes con narcolepsia son diagnosticados como tipo 1 o tipo 2, y solo los primeros presentan síntomas de cataplejía. [69] La narcolepsia tipo 1 resulta de la pérdida de aproximadamente 70.000 neuronas liberadoras de orexina en el hipotálamo lateral , lo que lleva a una reducción significativa de los niveles de orexina cerebroespinal ; [18] [70] esta reducción es un biomarcador de diagnóstico para la narcolepsia tipo 1. [69] Las neuronas orexinas hipotalámicas laterales inervan todos los componentes del sistema activador reticular ascendente (ARAS), que incluye núcleos noradrenérgicos , dopaminérgicos , histaminérgicos y serotoninérgicos que promueven la vigilia . [70] [71]
El modo de acción terapéutico de la anfetamina en la narcolepsia implica principalmente aumentar la actividad del neurotransmisor monoamina en el ARAS. [18] [72] [73] Esto incluye neuronas noradrenérgicas en el locus coeruleus , neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral , neuronas histaminérgicas en el núcleo tuberomamilar y neuronas serotoninérgicas en el núcleo dorsal del rafe . [71] [73] La dextroanfetamina, el enantiómero más dopaminérgico de la anfetamina, es particularmente eficaz para promover la vigilia porque la liberación de dopamina tiene la mayor influencia sobre la activación cortical y la excitación cognitiva, en relación con otras monoaminas. [18] Por el contrario, la levoanfetamina puede tener un mayor efecto sobre la cataplejía, un síntoma más sensible a los efectos de la norepinefrina y la serotonina. [18] Los núcleos noradrenérgicos y serotoninérgicos del ARAS participan en la regulación del ciclo del sueño REM y funcionan como células "apagadas del REM", y el efecto de la anfetamina sobre la norepinefrina y la serotonina contribuye a la supresión del sueño REM y a una posible reducción de la cataplejía. en dosis altas. [18] [69] [71]
La guía de práctica clínica de 2021 de la Academia Estadounidense de Medicina del Sueño (AASM) recomienda condicionalmente la dextroanfetamina para el tratamiento de la narcolepsia tipo 1 y 2. [74] El tratamiento con anfetaminas farmacéuticas generalmente es menos preferido en comparación con otros psicoestimulantes (p. ej., modafinilo ) y se considera una opción de tratamiento de tercera línea . [47] [75] [76] Las revisiones médicas indican que la anfetamina es segura y eficaz para el tratamiento de la narcolepsia. [18] [47] [74] La anfetamina parece ser más efectiva para mejorar los síntomas asociados con la hipersomnolencia , y tres revisiones encontraron reducciones clínicamente significativas en la somnolencia diurna en pacientes con narcolepsia. [18] [47] [74] Además, estas revisiones sugieren que la anfetamina puede mejorar los síntomas de cataplexia de manera dependiente de la dosis. [18] [47] [74] Sin embargo, la calidad de la evidencia de estos hallazgos es baja y, en consecuencia, se refleja en la recomendación condicional de la AASM para la dextroanfetamina como opción de tratamiento para la narcolepsia. [74]
En 2015, una revisión sistemática y un metanálisis de ensayos clínicos de alta calidad encontraron que, cuando se usa en dosis bajas (terapéuticas), la anfetamina produce mejoras modestas pero inequívocas en la cognición, incluida la memoria de trabajo , la memoria episódica a largo plazo , el control inhibitorio , y algunos aspectos de la atención , en adultos sanos normales; [77] [78] Se sabe que estos efectos de la anfetamina que mejoran la cognición están mediados parcialmente a través de la activación indirecta tanto del receptor de dopamina D 1 como del adrenoceptor α 2 en la corteza prefrontal . [27] [77] Una revisión sistemática de 2014 encontró que las dosis bajas de anfetamina también mejoran la consolidación de la memoria , lo que a su vez conduce a una mejor recuperación de la información . [79] Las dosis terapéuticas de anfetamina también mejoran la eficiencia de la red cortical, un efecto que media en mejoras en la memoria de trabajo en todos los individuos. [27] [80] La anfetamina y otros estimulantes del TDAH también mejoran la prominencia de la tarea (motivación para realizar una tarea) y aumentan la excitación (vigilia), lo que a su vez promueve el comportamiento dirigido a objetivos. [27] [81] [82] Los estimulantes como la anfetamina pueden mejorar el rendimiento en tareas difíciles y aburridas y algunos estudiantes los utilizan como ayuda para estudiar y tomar exámenes. [27] [82] [83] Según estudios sobre el uso de estimulantes ilícitos autoinformados, entre el 5 % y el 35 % de los estudiantes universitarios utilizan estimulantes desviados para el TDAH, que se utilizan principalmente para mejorar el rendimiento académico en lugar de como drogas recreativas. [84] [85] [86] Sin embargo, las dosis altas de anfetamina que están por encima del rango terapéutico pueden interferir con la memoria de trabajo y otros aspectos del control cognitivo. [27] [82]
Algunos atletas utilizan la anfetamina por sus efectos psicológicos y de mejora del rendimiento deportivo , como mayor resistencia y estado de alerta; [28] [40] sin embargo, el uso de anfetaminas con fines no médicos está prohibido en eventos deportivos que estén regulados por agencias antidopaje colegiadas, nacionales e internacionales. [87] [88] En personas sanas en dosis terapéuticas orales, se ha demostrado que la anfetamina aumenta la fuerza muscular , la aceleración, el rendimiento deportivo en condiciones anaeróbicas y la resistencia (es decir, retrasa la aparición de la fatiga ), al tiempo que mejora el tiempo de reacción . [28] [89] [90] La anfetamina mejora la resistencia y el tiempo de reacción principalmente a través de la inhibición de la recaptación y la liberación de dopamina en el sistema nervioso central. [89] [90] [91] La anfetamina y otras drogas dopaminérgicas también aumentan la producción de energía en niveles fijos de esfuerzo percibido al anular un "interruptor de seguridad", lo que permite que el límite de temperatura central aumente para acceder a una capacidad de reserva que normalmente está apagada. -límites. [90] [92] [93] En dosis terapéuticas, los efectos adversos de la anfetamina no impiden el rendimiento deportivo; [28] [89] sin embargo, en dosis mucho más altas, la anfetamina puede inducir efectos que perjudican gravemente el rendimiento, como una rápida degradación muscular y una temperatura corporal elevada . [29] [89]
La anfetamina, específicamente el enantiómero dextrorrotatorio más dopaminérgico ( dextroanfetamina ), también se usa de forma recreativa como euforiante y afrodisíaco, y al igual que otras anfetaminas ; Se utiliza como droga de club por su efecto energético y eufórico. Se considera que la dextroanfetamina (d-anfetamina) tiene un alto potencial de uso indebido de manera recreativa, ya que las personas generalmente informan que se sienten eufóricas , más alertas y con más energía después de tomar la droga. [94] [95] [96] Una parte notable de la subcultura mod de la década de 1960 en el Reino Unido fue el uso recreativo de anfetaminas, que se utilizaba para alimentar bailes nocturnos en clubes como el Twisted Wheel de Manchester . Los informes de los periódicos describieron a bailarines que salían de los clubes a las cinco de la mañana con las pupilas dilatadas. [97] Los mods usaban la droga para estimulación y estado de alerta , lo que consideraban diferente de la intoxicación causada por el alcohol y otras drogas. [97] El Dr. Andrew Wilson sostiene que para una minoría significativa, "las anfetaminas simbolizaban la imagen inteligente, dinámica y genial" y que buscaban "estimulación, no intoxicación [...] mayor conciencia, no escape" y " " confianza y elocuencia" en lugar del " alboroto de borrachos de generaciones anteriores". [97] Las propiedades dopaminérgicas (gratificantes) de la dextroanfetamina afectan el circuito mesocorticolímbico ; un grupo de estructuras neuronales responsables de la prominencia de incentivos (es decir, "querer"; deseo o anhelo de una recompensa y motivación), refuerzo positivo y emociones con valencia positiva , particularmente aquellas que involucran placer . [98] Grandes dosis recreativas de dextroanfetamina pueden producir síntomas de sobredosis de dextroanfetamina. [96] Los usuarios recreativos a veces abren las cápsulas de dexedrina y trituran el contenido para insuflarlo (esnifarlo) o posteriormente disolverlo en agua e inyectarlo. [96] Las formulaciones de liberación inmediata tienen un mayor potencial de abuso mediante insuflación (esnifar) o inyección intravenosa debido a un perfil farmacocinético más favorable y una fácil triturabilidad (especialmente las tabletas). [99] [100] La inyección en el torrente sanguíneo puede ser peligrosa porque los rellenos insolubles dentro de las tabletas pueden bloquear los vasos sanguíneos pequeños. [96] El uso excesivo crónico de dextroanfetamina puede provocar una dependencia grave de las drogas., lo que provoca síntomas de abstinencia cuando se deja de consumir drogas. [96]
Según el Programa Internacional de Seguridad Química (IPCS) y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (USFDA), [nota 8] la anfetamina está contraindicada en personas con antecedentes de abuso de drogas , [nota 9] enfermedad cardiovascular , agitación severa o ansiedad severa. [36] [29] [102] También está contraindicado en personas con arteriosclerosis avanzada (endurecimiento de las arterias), glaucoma (aumento de la presión ocular), hipertiroidismo (producción excesiva de hormona tiroidea) o hipertensión de moderada a grave . [36] [29] [102] Estas agencias indican que las personas que han experimentado reacciones alérgicas a otros estimulantes o que están tomando inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) no deben tomar anfetamina, [36] [29] [102] aunque el uso simultáneo es seguro. Se ha documentado el uso de anfetaminas e inhibidores de la monoaminooxidasa. [103] [104] Estas agencias también afirman que cualquier persona con anorexia nerviosa , trastorno bipolar , depresión, hipertensión, problemas hepáticos o renales, manía , psicosis , fenómeno de Raynaud , convulsiones , problemas de tiroides , tics o síndrome de Tourette debe controlar sus síntomas mientras tomando anfetamina. [29] [102] La evidencia de estudios en humanos indica que el uso terapéutico de anfetaminas no causa anomalías del desarrollo en el feto o en los recién nacidos (es decir, no es un teratógeno humano ), pero el abuso de anfetamina sí presenta riesgos para el feto. [102] También se ha demostrado que la anfetamina pasa a la leche materna, por lo que el IPCS y la USFDA recomiendan a las madres que eviten la lactancia materna cuando la utilicen. [29] [102] Debido al potencial de alteraciones reversibles del crecimiento, [nota 10] la USFDA recomienda controlar la altura y el peso de los niños y adolescentes a los que se les prescribe un producto farmacéutico anfetamínico. [29]
Los efectos secundarios adversos de la anfetamina son muchos y variados, y la cantidad de anfetamina utilizada es el factor principal para determinar la probabilidad y la gravedad de los efectos adversos. [29] [40] Los productos de anfetamina como Adderall , Dexedrine y sus equivalentes genéricos están actualmente aprobados por la USFDA para uso terapéutico a largo plazo. [37] [29] El uso recreativo de anfetamina generalmente implica dosis mucho mayores, que tienen un mayor riesgo de efectos adversos graves que las dosis utilizadas con fines terapéuticos. [40]
Los efectos secundarios cardiovasculares pueden incluir hipertensión o hipotensión debido a una respuesta vasovagal , fenómeno de Raynaud (reducción del flujo sanguíneo a las manos y pies) y taquicardia (aumento de la frecuencia cardíaca). [29] [40] [105] Los efectos secundarios sexuales en los hombres pueden incluir disfunción eréctil , erecciones frecuentes o erecciones prolongadas . [29] Los efectos secundarios gastrointestinales pueden incluir dolor abdominal , estreñimiento , diarrea y náuseas . [1] [29] [106] Otros posibles efectos secundarios físicos incluyen pérdida del apetito , visión borrosa , boca seca , rechinar excesivo de los dientes , hemorragia nasal, sudoración profusa, rinitis medicamentosa (congestión nasal inducida por medicamentos), umbral convulsivo reducido , tics. (un tipo de trastorno del movimiento) y pérdida de peso . [fuentes 5] Los efectos secundarios físicos peligrosos son raros en dosis farmacéuticas típicas. [40]
La anfetamina estimula los centros respiratorios medulares , produciendo respiraciones más rápidas y profundas. [40] En una persona normal en dosis terapéuticas, este efecto generalmente no es perceptible, pero cuando la respiración ya está comprometida, puede ser evidente. [40] La anfetamina también induce la contracción del esfínter de la vejiga urinaria , el músculo que controla la micción, lo que puede provocar dificultad para orinar. [40] Este efecto puede ser útil en el tratamiento de la enuresis y la pérdida del control de la vejiga . [40] Los efectos de la anfetamina en el tracto gastrointestinal son impredecibles. [40] Si la actividad intestinal es alta, la anfetamina puede reducir la motilidad gastrointestinal (la velocidad a la que el contenido se mueve a través del sistema digestivo); [40] sin embargo, la anfetamina puede aumentar la motilidad cuando el músculo liso del tracto está relajado. [40] La anfetamina también tiene un ligero efecto analgésico y puede mejorar los efectos analgésicos de los opioides . [1] [40]
Los estudios encargados por la USFDA en 2011 indican que en niños, adultos jóvenes y adultos no existe asociación entre eventos cardiovasculares adversos graves ( muerte súbita , ataque cardíaco y accidente cerebrovascular ) y el uso médico de anfetaminas u otros estimulantes del TDAH. [fuentes 6] Sin embargo, los productos farmacéuticos de anfetamina están contraindicados en personas con enfermedades cardiovasculares . [fuentes 7]
En dosis terapéuticas normales, los efectos secundarios psicológicos más comunes de la anfetamina incluyen aumento del estado de alerta , aprensión, concentración , iniciativa, confianza en uno mismo y sociabilidad, cambios de humor ( estado de ánimo eufórico seguido de un estado de ánimo ligeramente deprimido ), insomnio o vigilia y disminución de la sensación de fatiga. . [29] [40] Los efectos secundarios menos comunes incluyen ansiedad , cambios en la libido , grandiosidad , irritabilidad , conductas repetitivas u obsesivas e inquietud; [fuentes 8] estos efectos dependen de la personalidad del usuario y del estado mental actual. [40] La psicosis por anfetamina (p. ej., delirios y paranoia ) puede ocurrir en consumidores habituales. [29] [41] [42] Aunque es muy poco común, esta psicosis también puede ocurrir en dosis terapéuticas durante una terapia a largo plazo. [29] [42] [43] Según la USFDA, "no hay evidencia sistemática" de que los estimulantes produzcan un comportamiento agresivo u hostilidad. [29]
También se ha demostrado que la anfetamina produce una preferencia de lugar condicionada en humanos que toman dosis terapéuticas, [65] [113] lo que significa que los individuos adquieren una preferencia por pasar tiempo en lugares donde previamente han consumido anfetamina. [113] [114]
La adicción es un riesgo grave con el uso intensivo de anfetaminas recreativas, pero es poco probable que ocurra con el uso médico a largo plazo en dosis terapéuticas; [45] [46] [47] de hecho, la terapia estimulante de por vida para el TDAH que comienza durante la niñez reduce el riesgo de desarrollar trastornos por uso de sustancias en la edad adulta. [44] La sobreactivación patológica de la vía mesolímbica , una vía de la dopamina que conecta el área tegmental ventral con el núcleo accumbens , desempeña un papel central en la adicción a las anfetaminas. [123] [124] Las personas que con frecuencia se autoadministran altas dosis de anfetamina tienen un alto riesgo de desarrollar una adicción a las anfetaminas, ya que el uso crónico en altas dosis aumenta gradualmente el nivel de ΔFosB accumbal , un "interruptor molecular" y "proteína de control maestro". "para la adicción. [115] [125] [126] Una vez que el núcleo accumbens ΔFosB se sobreexpresa lo suficiente, comienza a aumentar la gravedad del comportamiento adictivo (es decir, la búsqueda compulsiva de drogas) con aumentos adicionales en su expresión. [125] [127] Si bien actualmente no existen medicamentos eficaces para tratar la adicción a las anfetaminas, realizar ejercicio aeróbico sostenido con regularidad parece reducir el riesgo de desarrollar dicha adicción. [128] [129] La terapia con ejercicios mejora los resultados del tratamiento clínico y puede usarse como terapia complementaria con terapias conductuales para la adicción. [128] [130] [fuentes 9]
El consumo crónico de anfetamina en dosis excesivas provoca alteraciones en la expresión génica en la proyección mesocorticolímbica , que surgen a través de mecanismos transcripcionales y epigenéticos . [126] [131] [132] Los factores de transcripción más importantes [nota 11] que producen estas alteraciones son el homólogo B del oncogén viral del osteosarcoma murino Delta FBJ ( ΔFosB ), la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc ( CREB ) y el factor nuclear kappa B. ( NF-κB ). [126] ΔFosB es el mecanismo biomolecular más importante en la adicción porque la sobreexpresión de ΔFosB (es decir, un nivel anormalmente alto de expresión genética que produce un fenotipo pronunciado relacionado con el gen ) en las neuronas espinosas medias de tipo D1 en el núcleo accumbens es necesaria y suficiente. [nota 12] para muchas de las adaptaciones neuronales y regula múltiples efectos conductuales (por ejemplo, sensibilización a la recompensa y aumento de la autoadministración de drogas ) involucrados en la adicción. [115] [125] [126] Una vez que ΔFosB se sobreexpresa lo suficiente, induce un estado adictivo que se vuelve cada vez más grave con mayores aumentos en la expresión de ΔFosB. [115] [125] Se ha implicado en adicciones al alcohol , cannabinoides , cocaína , metilfenidato , nicotina , opioides , fenciclidina , propofol y anfetaminas sustituidas , entre otros. [fuentes 10]
ΔJunD , un factor de transcripción, y G9a , una enzima histona metiltransferasa , se oponen a la función de ΔFosB e inhiben los aumentos en su expresión. [115] [126] [136] La sobreexpresión suficiente de ΔJunD en el núcleo accumbens con vectores virales puede bloquear completamente muchas de las alteraciones neuronales y de comportamiento observadas en el abuso crónico de drogas (es decir, las alteraciones mediadas por ΔFosB). [126] De manera similar, la hiperexpresión de accumbal G9a da como resultado un marcado aumento de la dimetilación del residuo 9 de lisina 3 de la histona ( H3K9me2 ) y bloquea la inducción de la plasticidad neuronal y conductual mediada por ΔFosB por el uso crónico de drogas, [fuentes 11] que ocurre a través de la represión mediada por H3K9me2 de factores de transcripción para la represión mediada por ΔFosB y H3K9me2 de varios objetivos transcripcionales de ΔFosB (p. ej., CDK5 ). [126] [136] [137] ΔFosB también juega un papel importante en la regulación de las respuestas conductuales a las recompensas naturales , como la comida sabrosa, el sexo y el ejercicio. [127] [126] [140] Dado que tanto las recompensas naturales como las drogas adictivas inducen la expresión de ΔFosB (es decir, hacen que el cerebro produzca más), la adquisición crónica de estas recompensas puede resultar en un estado patológico similar de adicción. [127] [126] En consecuencia, ΔFosB es el factor más importante involucrado tanto en la adicción a las anfetaminas como en las adicciones sexuales inducidas por anfetaminas , que son conductas sexuales compulsivas que resultan de una actividad sexual excesiva y el uso de anfetaminas. [127] [141] [142] Estas adicciones sexuales están asociadas con un síndrome de desregulación de la dopamina que ocurre en algunos pacientes que toman medicamentos dopaminérgicos . [127] [140]
Los efectos de la anfetamina sobre la regulación genética dependen tanto de la dosis como de la ruta. [132] La mayor parte de la investigación sobre la regulación genética y la adicción se basa en estudios en animales con administración intravenosa de anfetamina en dosis muy altas. [132] Los pocos estudios que han utilizado dosis terapéuticas humanas equivalentes (ajustadas al peso) y administración oral muestran que estos cambios, si ocurren, son relativamente menores. [132] Esto sugiere que el uso médico de anfetamina no afecta significativamente la regulación genética. [132]
En diciembre de 2019, [update]no existe una farmacoterapia eficaz para la adicción a las anfetaminas. [143] [144] [145] Las revisiones de 2015 y 2016 indicaron que los agonistas selectivos de TAAR1 tienen un potencial terapéutico significativo como tratamiento para las adicciones a psicoestimulantes; [39] [146] sin embargo, en febrero de 2016, [update]los únicos compuestos que se sabe que funcionan como agonistas selectivos de TAAR1 son fármacos experimentales . [39] [146] La adicción a las anfetaminas está mediada en gran medida por una mayor activación de los receptores de dopamina y receptores NMDA co-localizados [nota 13] en el núcleo accumbens; [124] Los iones de magnesio inhiben los receptores NMDA bloqueando el canal de calcio del receptor . [124] [147] Una revisión sugirió que, según pruebas con animales, el uso de psicoestimulantes patológicos (que inducen adicción) reduce significativamente el nivel de magnesio intracelular en todo el cerebro. [124] Se ha demostrado que el tratamiento suplementario con magnesio [nota 14] reduce la autoadministración de anfetaminas (es decir, las dosis que uno mismo se administra) en humanos, pero no es una monoterapia eficaz para la adicción a las anfetaminas. [124]
Una revisión sistemática y un metanálisis de 2019 evaluaron la eficacia de 17 farmacoterapias diferentes utilizadas en ensayos controlados aleatorios (ECA) para la adicción a las anfetaminas y las metanfetaminas; [144] sólo encontró pruebas poco sólidas de que el metilfenidato podría reducir la autoadministración de anfetamina o metanfetamina. [144] Hubo pruebas de solidez baja a moderada de que no hubo beneficio para la mayoría de los otros medicamentos utilizados en los ECA, que incluyeron antidepresivos (bupropión, mirtazapina , sertralina ), antipsicóticos ( aripiprazol ), anticonvulsivos ( topiramato , baclofeno , gabapentina ), naltrexona , vareniclina , citicolina , ondansetrón , prometa , riluzol , atomoxetina , dextroanfetamina y modafinilo . [144]
Una revisión sistemática y un metanálisis en red de 2018 de 50 ensayos que involucraron 12 intervenciones psicosociales diferentes para la adicción a anfetamina, metanfetamina o cocaína encontraron que la terapia combinada con manejo de contingencias y enfoque de refuerzo comunitario tenía la mayor eficacia (es decir, tasa de abstinencia) y aceptabilidad ( es decir, la tasa de deserción más baja). [148] Otras modalidades de tratamiento examinadas en el análisis incluyeron monoterapia con manejo de contingencias o enfoque de refuerzo comunitario, terapia cognitivo-conductual , programas de 12 pasos , terapias no contingentes basadas en recompensas, terapia psicodinámica y otras terapias combinadas que involucran estas. [148]
Además, la investigación sobre los efectos neurobiológicos del ejercicio físico sugiere que el ejercicio aeróbico diario, especialmente el ejercicio de resistencia (p. ej., correr un maratón ), previene el desarrollo de la adicción a las drogas y es una terapia complementaria eficaz (es decir, un tratamiento complementario) para la adicción a las anfetaminas. [fuentes 9] El ejercicio conduce a mejores resultados del tratamiento cuando se utiliza como tratamiento complementario, particularmente para las adicciones a psicoestimulantes. [128] [130] [149] En particular, el ejercicio aeróbico disminuye la autoadministración de psicoestimulantes, reduce el restablecimiento (es decir, la recaída) de la búsqueda de drogas e induce una mayor densidad del receptor de dopamina D 2 (DRD2) en el cuerpo estriado . [127] [149] Esto es lo opuesto al uso de estimulantes patológicos, que induce una disminución de la densidad de DRD2 estriatal. [127] Una revisión señaló que el ejercicio también puede prevenir el desarrollo de una adicción a las drogas al alterar la inmunorreactividad de ΔFosB o c-Fos en el cuerpo estriado u otras partes del sistema de recompensa . [129]
La tolerancia a las drogas se desarrolla rápidamente en el abuso de anfetaminas (es decir, el uso recreativo de anfetaminas), por lo que los períodos de abuso prolongado requieren dosis cada vez mayores de la droga para lograr el mismo efecto. [150] [151] Según una revisión Cochrane sobre la abstinencia en personas que consumen anfetamina y metanfetamina de forma compulsiva, "cuando los consumidores crónicos intensivos interrumpen abruptamente el uso de anfetamina, muchos informan un síndrome de abstinencia de tiempo limitado que ocurre dentro de las 24 horas posteriores a su última dosis. " [152] Esta revisión señaló que los síntomas de abstinencia en usuarios crónicos de dosis altas son frecuentes, ocurren en aproximadamente el 88% de los casos y persisten durante 3 a 4 semanas con una marcada fase de "caída" que ocurre durante la primera semana. [152] Los síntomas de abstinencia de anfetaminas pueden incluir ansiedad, ansia de drogas , estado de ánimo deprimido , fatiga , aumento del apetito , aumento o disminución del movimiento , falta de motivación, insomnio o somnolencia y sueños lúcidos . [152] La revisión indicó que la gravedad de los síntomas de abstinencia se correlaciona positivamente con la edad del individuo y el grado de su dependencia. [152] Los síntomas leves de abstinencia derivados de la interrupción del tratamiento con anfetaminas en dosis terapéuticas se pueden evitar reduciendo la dosis. [1]
Una sobredosis de anfetamina puede provocar muchos síntomas diferentes, pero rara vez es mortal si se recibe la atención adecuada. [1] [102] [153] La gravedad de los síntomas de sobredosis aumenta con la dosis y disminuye con la tolerancia a las anfetaminas. [40] [102] Se sabe que las personas tolerantes toman hasta 5 gramos de anfetamina en un día, que es aproximadamente 100 veces la dosis terapéutica diaria máxima. [102] Los síntomas de una sobredosis moderada y extremadamente grande se enumeran a continuación; La intoxicación mortal por anfetaminas suele implicar también convulsiones y coma . [29] [40] En 2013, la sobredosis de anfetamina, metanfetamina y otros compuestos implicados en un " trastorno por consumo de anfetamina " provocó unas 3.788 muertes en todo el mundo ( 3.425 a 4.145 muertes, 95 % de confianza ). [nota 15] [154]
En roedores y primates, dosis suficientemente altas de anfetamina causan neurotoxicidad dopaminérgica , o daño a las neuronas de dopamina, que se caracteriza por degeneración terminal de dopamina y función reducida del transportador y del receptor. [156] [157] No hay evidencia de que la anfetamina sea directamente neurotóxica en humanos. [158] [159] Sin embargo, grandes dosis de anfetamina pueden causar indirectamente neurotoxicidad dopaminérgica como resultado de la hiperpirexia , la formación excesiva de especies reactivas de oxígeno y el aumento de la autooxidación de la dopamina. [fuentes 13] Los modelos animales de neurotoxicidad por exposición a altas dosis de anfetamina indican que la aparición de hiperpirexia (es decir, temperatura corporal central ≥ 40 °C) es necesaria para el desarrollo de neurotoxicidad inducida por anfetamina. [157] Las elevaciones prolongadas de la temperatura cerebral por encima de 40 °C probablemente promueven el desarrollo de neurotoxicidad inducida por anfetaminas en animales de laboratorio al facilitar la producción de especies reactivas de oxígeno, alterar la función de las proteínas celulares y aumentar transitoriamente la permeabilidad de la barrera hematoencefálica . [157]
Una sobredosis de anfetamina puede provocar una psicosis estimulante que puede implicar una variedad de síntomas, como delirios y paranoia. [41] [42] Una revisión Cochrane sobre el tratamiento de la psicosis por anfetamina, dextroanfetamina y metanfetamina afirma que alrededor del 5 al 15% de los consumidores no logran recuperarse por completo. [41] [162] Según la misma revisión, hay al menos un ensayo que muestra que los medicamentos antipsicóticos resuelven eficazmente los síntomas de la psicosis aguda por anfetamina. [41] La psicosis rara vez surge del uso terapéutico. [29] [42] [43]
Se sabe que muchos tipos de sustancias interactúan con la anfetamina, lo que produce una alteración de la acción del fármaco o del metabolismo de la anfetamina, de la sustancia que interactúa o de ambos. [29] Los inhibidores de las enzimas que metabolizan la anfetamina (por ejemplo, CYP2D6 y FMO3 ) prolongarán su vida media de eliminación , lo que significa que sus efectos durarán más. [6] [29] La anfetamina también interactúa con los IMAO , particularmente con los inhibidores de la monoaminooxidasa A , ya que tanto los IMAO como la anfetamina aumentan las catecolaminas plasmáticas (es decir, norepinefrina y dopamina); [29] por lo tanto, el uso simultáneo de ambos es peligroso. [29] La anfetamina modula la actividad de la mayoría de las drogas psicoactivas. En particular, la anfetamina puede disminuir los efectos de los sedantes y depresivos y aumentar los efectos de los estimulantes y antidepresivos . [29] La anfetamina también puede disminuir los efectos de los antihipertensivos y antipsicóticos debido a sus efectos sobre la presión arterial y la dopamina, respectivamente. [29] La suplementación con zinc puede reducir la dosis mínima efectiva de anfetamina cuando se usa para el tratamiento del TDAH. [nota 16] [167]
En general, no existe una interacción significativa entre el consumo de anfetamina y los alimentos, pero el pH del contenido gastrointestinal y de la orina afecta la absorción y excreción de anfetamina, respectivamente. [29] Las sustancias ácidas reducen la absorción de anfetamina y aumentan la excreción urinaria, y las sustancias alcalinas hacen lo contrario. [29] Debido al efecto que el pH tiene sobre la absorción, la anfetamina también interactúa con los reductores del ácido gástrico, como los inhibidores de la bomba de protones y los antihistamínicos H2 , que aumentan el pH gastrointestinal (es decir, lo hacen menos ácido). [29]
La anfetamina ejerce sus efectos conductuales alterando el uso de monoaminas como señales neuronales en el cerebro, principalmente en las neuronas catecolamínicas en las vías de recompensa y función ejecutiva del cerebro. [38] [60] Las concentraciones de los principales neurotransmisores involucrados en los circuitos de recompensa y el funcionamiento ejecutivo, la dopamina y la norepinefrina, aumentan dramáticamente de manera dosis dependiente por la anfetamina debido a sus efectos sobre los transportadores de monoaminas . [38] [60] [168] Los efectos de refuerzo y promoción de la prominencia motivacional de la anfetamina se deben principalmente a una mayor actividad dopaminérgica en la vía mesolímbica . [27] Los efectos eufóricos y estimulantes del aparato locomotor de la anfetamina dependen de la magnitud y velocidad con la que aumenta las concentraciones sinápticas de dopamina y norepinefrina en el cuerpo estriado . [2]
La anfetamina se ha identificado como un potente agonista completo del receptor 1 asociado a trazas de amina (TAAR1), un receptor acoplado a proteína G (GPCR) acoplado a G s y G q descubierto en 2001, que es importante para la regulación de las monoaminas cerebrales. . [38] [174] La activación de TAAR1 aumenta el AMPc producción a través de la activación de la adenilil ciclasa e inhibe la función del transportador de monoaminas . [38] [175] Los autorreceptores de monoaminas (p. ej., D 2 corto , α 2 presináptico y 5-HT 1A presináptico ) tienen el efecto opuesto al TAAR1, y juntos estos receptores proporcionan un sistema regulador para las monoaminas. [38] [39] En particular, la anfetamina y las trazas de aminas poseen altas afinidades de unión por TAAR1, pero no por los autorreceptores de monoaminas. [38] [39] Los estudios de imágenes indican que la inhibición de la recaptación de monoaminas por anfetaminas y trazas de aminas es específica del sitio y depende de la presencia de co-localización de TAAR1 en las neuronas monoamínicas asociadas. [38]
Además de los transportadores neuronales de monoaminas , la anfetamina también inhibe los transportadores vesiculares de monoaminas , VMAT1 y VMAT2 , así como SLC1A1 , SLC22A3 y SLC22A5 . [fuentes 14] SLC1A1 es el transportador de aminoácidos excitadores 3 (EAAT3), un transportador de glutamato ubicado en las neuronas, SLC22A3 es un transportador de monoaminas extraneuronal que está presente en los astrocitos y SLC22A5 es un transportador de carnitina de alta afinidad . [fuentes 14] Se sabe que la anfetamina induce fuertemente la expresión del gen de la transcripción regulada por cocaína y anfetamina (CART) , [11] [181] un neuropéptido involucrado en el comportamiento alimentario, el estrés y la recompensa, que induce aumentos observables en el desarrollo neuronal y la supervivencia. in vitro . [11] [182] [183] El receptor CART aún no se ha identificado, pero existe evidencia significativa de que CART se une a un GPCR único acoplado a G i /G o . [183] [184] La anfetamina también inhibe las monoaminooxidasas en dosis muy altas, lo que resulta en un menor metabolismo de monoaminas y trazas de aminas y, en consecuencia, concentraciones más altas de monoaminas sinápticas. [23] [185] En los seres humanos, el único receptor postsináptico al que se sabe que se une la anfetamina es el receptor 5-HT1A , donde actúa como un agonista con baja afinidad micromolar . [186] [187]
El perfil completo de los efectos de las anfetaminas a corto plazo en humanos se deriva principalmente del aumento de la comunicación celular o neurotransmisión de dopamina , [38] serotonina , [38] norepinefrina , [38] epinefrina , [168] histamina , [168] péptidos CART , [11] [181] opioides endógenos , [188] [189] [190] hormona adrenocorticotrópica , [191] [192] corticosteroides , [191] [192] y glutamato , [172] [177] a los que afecta a través de interacciones con CART , 5-HT1A , EAAT3 , TAAR1 , VMAT1 , VMAT2 y posiblemente otros objetivos biológicos . [fuentes 15] La anfetamina también activa siete enzimas anhidrasa carbónica humana , varias de las cuales se expresan en el cerebro humano. [193]
La dextroanfetamina es un agonista más potente de TAAR1 que la levoanfetamina. [194] En consecuencia, la dextroanfetamina produce una mayor estimulación del SNC que la levoanfetamina, aproximadamente tres o cuatro veces más, pero la levoanfetamina tiene efectos cardiovasculares y periféricos ligeramente más fuertes. [40] [194]
En determinadas regiones del cerebro, la anfetamina aumenta la concentración de dopamina en la hendidura sináptica . [38] La anfetamina puede ingresar a la neurona presináptica a través de DAT o difundiéndose directamente a través de la membrana neuronal. [38] Como consecuencia de la captación de DAT, la anfetamina produce una inhibición competitiva de la recaptación en el transportador. [38] Al ingresar a la neurona presináptica, la anfetamina activa TAAR1 que, a través de la señalización de la proteína quinasa A (PKA) y la proteína quinasa C (PKC), causa la fosforilación de DAT . [38] La fosforilación por cualquiera de las proteínas quinasas puede dar como resultado la internalización de DAT ( inhibición de la recaptación no competitiva ), pero la fosforilación mediada por PKC por sí sola induce la inversión del transporte de dopamina a través de DAT (es decir, salida de dopamina). [nota 16] [38] [195] También se sabe que la anfetamina aumenta el calcio intracelular, un efecto que está asociado con la fosforilación de DAT a través de una vía no identificada dependiente de Ca2+/proteína quinasa dependiente de calmodulina (CAMK), que a su vez produce un flujo de salida de dopamina. [174] [172] [173] A través de la activación directa de los canales de potasio rectificadores internos acoplados a la proteína G , TAAR1 reduce la tasa de activación de las neuronas de dopamina, previniendo un estado hiperdopaminérgico. [170] [171] [196]
La anfetamina también es un sustrato para el transportador vesicular presináptico de monoaminas , VMAT2 . [168] [169] Después de la absorción de anfetamina en VMAT2, la anfetamina induce el colapso del gradiente de pH vesicular, lo que resulta en la liberación de moléculas de dopamina de las vesículas sinápticas al citosol a través del flujo de salida de dopamina a través de VMAT2. [168] [169] Posteriormente, las moléculas de dopamina citosólica se liberan desde la neurona presináptica hacia la hendidura sináptica mediante transporte inverso en DAT . [38] [168] [169]
Al igual que la dopamina, la anfetamina aumenta de forma dosis-dependiente el nivel de norepinefrina sináptica, el precursor directo de la epinefrina . [48] [60] Según la expresión del ARNm neuronal de TAAR1 , se cree que la anfetamina afecta la norepinefrina de manera análoga a la dopamina. [38] [168] [195] En otras palabras, la anfetamina induce el flujo de salida mediado por TAAR1 y la inhibición no competitiva de la recaptación de NET fosforilada , la inhibición competitiva de la recaptación de NET y la liberación de norepinefrina de VMAT2 . [38] [168]
La anfetamina ejerce efectos análogos, aunque menos pronunciados, sobre la serotonina, como sobre la dopamina y la norepinefrina. [38] [60] La anfetamina afecta la serotonina a través de VMAT2 y, al igual que la norepinefrina, se cree que fosforila SERT a través de TAAR1 . [38] [168] Al igual que la dopamina, la anfetamina tiene una afinidad micromolar baja en el receptor humano 5-HT1A . [186] [187]
La administración aguda de anfetaminas en humanos aumenta la liberación de opioides endógenos en varias estructuras cerebrales del sistema de recompensa . [188] [189] [190] Se ha demostrado que los niveles extracelulares de glutamato , el neurotransmisor excitador primario en el cerebro, aumentan en el cuerpo estriado después de la exposición a la anfetamina. [172] Este aumento en el glutamato extracelular probablemente ocurre a través de la internalización inducida por anfetamina de EAAT3 , un transportador de recaptación de glutamato, en las neuronas de dopamina. [172] [177] La anfetamina también induce la liberación selectiva de histamina de los mastocitos y la salida de las neuronas histaminérgicas a través de VMAT2 . [168] La administración aguda de anfetamina también puede aumentar los niveles de hormona adrenocorticotrópica y corticosteroides en el plasma sanguíneo al estimular el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal . [36] [191] [192]
En diciembre de 2017 se publicó el primer estudio que evalúa la interacción entre la anfetamina y las enzimas anhidrasa carbónica humana; [193] de las once enzimas anhidrasa carbónica que examinó, encontró que la anfetamina activa potentemente siete, cuatro de las cuales se expresan altamente en el cerebro humano , con efectos de activación desde bajos nanomolares hasta bajos micromolares. [193] Según investigaciones preclínicas, la activación de la anhidrasa carbónica cerebral tiene efectos de mejora de la cognición; [198] pero, según el uso clínico de los inhibidores de la anhidrasa carbónica , la activación de la anhidrasa carbónica en otros tejidos puede estar asociada con efectos adversos, como la activación ocular que exacerba el glaucoma . [198]
La biodisponibilidad oral de la anfetamina varía con el pH gastrointestinal; [29] se absorbe bien en el intestino y su biodisponibilidad suele ser del 90%. [10] La anfetamina es una base débil con un p K a de 9,9; [3] en consecuencia, cuando el pH es básico, una mayor cantidad del fármaco se encuentra en su forma de base libre soluble en lípidos y se absorbe una mayor cantidad a través de las membranas celulares ricas en lípidos del epitelio intestinal . [3] [29] Por el contrario, un pH ácido significa que el fármaco se encuentra predominantemente en forma catiónica (sal) soluble en agua y se absorbe menos. [3] Aproximadamente el 20% de la anfetamina que circula en el torrente sanguíneo está unida a las proteínas plasmáticas . [11] Después de la absorción, la anfetamina se distribuye fácilmente en la mayoría de los tejidos del cuerpo, con altas concentraciones en el líquido cefalorraquídeo y el tejido cerebral . [17]
Las vidas medias de los enantiómeros de anfetamina difieren y varían con el pH de la orina. [3] Con un pH urinario normal, la vida media de la dextroanfetamina y la levoanfetamina es de 9 a 11 horas y de 11 a 14 horas, respectivamente. [3] La orina muy ácida reducirá la vida media del enantiómero a 7 horas; [17] la orina altamente alcalina aumentará la vida media hasta 34 horas. [17] Las variantes de liberación inmediata y de liberación prolongada de las sales de ambos isómeros alcanzan concentraciones plasmáticas máximas a las 3 horas y 7 horas después de la dosis, respectivamente. [3] La anfetamina se elimina a través de los riñones , y entre un 30% y un 40% del fármaco se excreta sin cambios a un pH urinario normal. [3] Cuando el pH urinario es básico, la anfetamina se encuentra en su forma de base libre, por lo que se excreta menos. [3] Cuando el pH de la orina es anormal, la recuperación urinaria de anfetamina puede variar desde un mínimo del 1% hasta un máximo del 75%, dependiendo principalmente de si la orina es demasiado básica o ácida, respectivamente. [3] Después de la administración oral, la anfetamina aparece en la orina dentro de las 3 horas. [17] Aproximadamente el 90% de la anfetamina ingerida se elimina 3 días después de la última dosis oral. [17]
La lisdexanfetamina es una profármaco de la dextroanfetamina. [199] [200] No es tan sensible al pH como la anfetamina cuando se absorbe en el tracto gastrointestinal. [200] Después de la absorción en el torrente sanguíneo, los glóbulos rojos convierten completamente la lisdexanfetamina en dextroanfetamina y el aminoácido L -lisina mediante hidrólisis a través de enzimas aminopeptidasas indeterminadas . [200] [199] [201] Este es el paso limitante de la velocidad en la bioactivación de la lisdexanfetamina. [199] La vida media de eliminación de la lisdexanfetamina es generalmente inferior a 1 hora. [200] [199] Debido a la conversión necesaria de lisdexanfetamina en dextroanfetamina, los niveles de dextroanfetamina con lisdexanfetamina alcanzan su punto máximo aproximadamente una hora más tarde que con una dosis equivalente de dextroanfetamina de liberación inmediata. [199] [201] Presumiblemente debido a su velocidad de activación limitada por los glóbulos rojos, la administración intravenosa de lisdexanfetamina muestra un tiempo muy retrasado para alcanzar el pico y niveles máximos reducidos en comparación con la administración intravenosa de una dosis equivalente de dextroanfetamina. [199] La farmacocinética de la lisdexanfetamina es similar independientemente de si se administra por vía oral, intranasal o intravenosa. [199] [201] Por lo tanto, a diferencia de la dextroanfetamina, el uso parenteral no mejora los efectos subjetivos de la lisdexanfetamina. [199] [201] Debido a su comportamiento como profármaco y sus diferencias farmacocinéticas, la lisdexanfetamina tiene un efecto terapéutico de mayor duración que la dextroanfetamina de liberación inmediata y muestra un potencial de uso indebido reducido. [199] [201]
CYP2D6 , dopamina β-hidroxilasa (DBH), monooxigenasa 3 que contiene flavina (FMO3), butirato-CoA ligasa (XM-ligasa) y glicina N -aciltransferasa (GLYAT) son las enzimas que se sabe que metabolizan la anfetamina o sus metabolitos en humanos. [fuentes 16] La anfetamina tiene una variedad de productos metabólicos excretados, que incluyen 4-hidroxianfetamina , 4-hidroxinorefedrina , 4-hidroxifenilacetona , ácido benzoico , ácido hipúrico , norefedrina y fenilacetona . [3] [12] Entre estos metabolitos, los simpaticomiméticos activos son 4-hidroxianfetamina , [202] 4-hidroxinorefedrina , [203] y norefedrina. [204] Las principales vías metabólicas implican parahidroxilación aromática, alfa y beta-hidroxilación alifática, N -oxidación, N -desalquilación y desaminación. [3] [205] Las vías metabólicas conocidas, los metabolitos detectables y las enzimas metabolizadoras en humanos incluyen lo siguiente:
El metagenoma humano (es decir, la composición genética de un individuo y de todos los microorganismos que residen en o dentro del cuerpo del individuo) varía considerablemente entre individuos. [211] [212] Dado que el número total de células microbianas y virales en el cuerpo humano (más de 100 billones) supera con creces el número de células humanas (decenas de billones), [nota 18] [211] [213] existe un potencial considerable para interacciones entre los fármacos y el microbioma de un individuo, incluidos: fármacos que alteran la composición del microbioma humano , metabolismo de fármacos mediante enzimas microbianas que modifican el perfil farmacocinético del fármaco y metabolismo microbiano de fármacos que afecta la eficacia clínica y el perfil de toxicidad de un fármaco . [211] [212] [214] El campo que estudia estas interacciones se conoce como farmacomicrobiómica . [211]
Al igual que la mayoría de las biomoléculas y otros xenobióticos administrados por vía oral (es decir, drogas), se prevé que la anfetamina experimente un metabolismo promiscuo por parte de la microbiota gastrointestinal humana (principalmente bacterias) antes de su absorción en el torrente sanguíneo . [214] La primera enzima microbiana que metaboliza la anfetamina, la tiramina oxidasa de una cepa de E. coli que se encuentra comúnmente en el intestino humano, se identificó en 2019. [214] Se descubrió que esta enzima metaboliza la anfetamina, la tiramina y la fenetilamina con aproximadamente el mismo misma afinidad de unión para los tres compuestos. [214]
La anfetamina tiene una estructura y función muy similar a las trazas de aminas endógenas, que son moléculas neuromoduladoras naturales producidas en el cuerpo y el cerebro humanos. [38] [48] [215] Entre este grupo, los compuestos más estrechamente relacionados son la fenetilamina , el compuesto original de la anfetamina, y la N -metilfenetilamina , un isómero estructural de la anfetamina (es decir, tiene una fórmula molecular idéntica). [38] [48] [216] En los seres humanos, la fenetilamina se produce directamente a partir de L-fenilalanina mediante la enzima descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC), que también convierte la L-DOPA en dopamina. [48] [216] A su vez, la N -metilfenetilamina se metaboliza a partir de fenetilamina por la feniletanolamina N -metiltransferasa , la misma enzima que metaboliza la norepinefrina en epinefrina. [48] [216] Al igual que la anfetamina, tanto la fenetilamina como la N -metilfenetilamina regulan la neurotransmisión de monoaminas a través de TAAR1 ; [38] [215] [216] a diferencia de la anfetamina, ambas sustancias son descompuestas por la monoaminooxidasa B y, por lo tanto, tienen una vida media más corta que la anfetamina. [48] [216]
La anfetamina es un homólogo metílico del neurotransmisor fenetilamina de los mamíferos con la fórmula química C 9 H 13 N . El átomo de carbono adyacente a la amina primaria es un centro estereogénico y la anfetamina está compuesta de una mezcla racémica 1:1 de dos enantiómeros . [11] Esta mezcla racémica se puede separar en sus isómeros ópticos: [nota 19] levoanfetamina y dextroanfetamina . [11] A temperatura ambiente, la base libre pura de la anfetamina es un líquido móvil, incoloro y volátil con un olor a amina característicamente fuerte y un sabor acre y ardiente. [22] Las sales sólidas de anfetamina que se preparan con frecuencia incluyen adipato de anfetamina, [217] aspartato, [29] clorhidrato, [218] fosfato, [219] sacarato, [29] sulfato, [29] y tanato. [220] El sulfato de dextroanfetamina es la sal enantiopura más común. [49] La anfetamina es también el compuesto original de su propia clase estructural , que incluye una serie de derivados psicoactivos . [4] [11] En química orgánica, la anfetamina es un excelente ligando quiral para la síntesis estereoselectiva de 1,1'-bi-2-naftol . [221]
Los derivados sustituidos de la anfetamina, o "anfetaminas sustituidas", son una amplia gama de sustancias químicas que contienen anfetamina como "columna vertebral"; [4] [50] [222] específicamente, esta clase química incluye compuestos derivados que se forman reemplazando uno o más átomos de hidrógeno en la estructura central de la anfetamina con sustituyentes . [4] [50] [223] La clase incluye la anfetamina en sí, estimulantes como la metanfetamina, empatógenos serotoninérgicos como la MDMA y descongestionantes como la efedrina , entre otros subgrupos. [4] [50] [222]
Desde que se informó sobre la primera preparación en 1887, [224] se han desarrollado numerosas rutas sintéticas para la anfetamina. [225] [226] La ruta más común de síntesis de anfetamina, tanto legal como ilícita, emplea una reducción de no metales conocida como reacción de Leuckart (método 1). [49] [227] En el primer paso, una reacción entre fenilacetona y formamida , ya sea usando ácido fórmico adicional o la propia formamida como agente reductor, produce N -formilanfetamina . Luego, este intermedio se hidroliza usando ácido clorhídrico y posteriormente se basifica, se extrae con un disolvente orgánico, se concentra y se destila para producir la base libre. Luego se disuelve la base libre en un disolvente orgánico, se añade ácido sulfúrico y la anfetamina precipita en forma de sal sulfato. [227] [228]
Se han desarrollado varias resoluciones quirales para separar los dos enantiómeros de la anfetamina. [225] Por ejemplo, la anfetamina racémica se puede tratar con ácido d- tartárico para formar una sal diastereoisomérica que se cristaliza fraccionadamente para producir dextroanfetamina. [229] La resolución quiral sigue siendo el método más económico para obtener anfetamina ópticamente pura a gran escala. [230] Además, se han desarrollado varias síntesis enantioselectivas de anfetamina. En un ejemplo, se condensa ( R )-1-feniletanamina ópticamente pura con fenilacetona para producir una base de Schiff quiral . En el paso clave, este intermedio se reduce mediante hidrogenación catalítica con una transferencia de quiralidad del átomo de carbono alfa al grupo amino. La escisión del enlace amina bencílico mediante hidrogenación produce dextroanfetamina ópticamente pura. [230]
Se han desarrollado un gran número de rutas sintéticas alternativas a la anfetamina basadas en reacciones orgánicas clásicas. [225] [226] Un ejemplo es la alquilación de benceno de Friedel-Crafts mediante cloruro de alilo para producir beta cloropropilbenceno que luego se hace reaccionar con amoníaco para producir anfetamina racémica (método 2). [231] Otro ejemplo emplea la reacción de Ritter (método 3). En esta ruta, el alilbenceno se hace reaccionar con acetonitrilo en ácido sulfúrico para producir un organosulfato que a su vez se trata con hidróxido de sodio para obtener anfetamina a través de un intermedio de acetamida . [232] [233] Una tercera ruta comienza con 3-oxobutanoato de etilo que, mediante una doble alquilación con yoduro de metilo seguido de cloruro de bencilo, se puede convertir en ácido 2-metil-3-fenil-propanoico . Este intermedio sintético se puede transformar en anfetamina mediante una reordenación de Hofmann o de Curtius (método 4). [234]
Un número significativo de síntesis de anfetamina presenta una reducción de grupos funcionales nitro , imina , oxima u otros grupos funcionales que contienen nitrógeno . [226] En uno de esos ejemplos, una condensación de Knoevenagel de benzaldehído con nitroetano produce fenil-2-nitropropeno . El doble enlace y el grupo nitro de este intermedio se reducen mediante hidrogenación catalítica o mediante tratamiento con hidruro de litio y aluminio (método 5). [227] [235] Otro método es la reacción de fenilacetona con amoníaco , produciendo una imina intermedia que se reduce a la amina primaria usando hidrógeno sobre un catalizador de paladio o hidruro de litio y aluminio (método 6). [227]
La anfetamina se mide con frecuencia en la orina o la sangre como parte de una prueba de drogas para deportes, empleo, diagnóstico de intoxicaciones y análisis forense. [fuentes 17] Técnicas como el inmunoensayo , que es la forma más común de prueba de anfetaminas, pueden tener una reacción cruzada con varios fármacos simpaticomiméticos. [239] Se emplean métodos cromatográficos específicos para la anfetamina para evitar resultados falsos positivos. [240] Se pueden emplear técnicas de separación quiral para ayudar a distinguir la fuente de la droga, ya sea anfetamina recetada, profármacos de anfetamina recetados (p. ej., selegilina ), medicamentos de venta libre que contienen levometanfetamina [ nota 20] u obtenidos ilícitamente. anfetaminas sustituidas. [240] [243] [244] Varios medicamentos recetados producen anfetamina como metabolito , incluidos benzofetamina , clobenzorex , famprofazona , fenproporex , lisdexanfetamina , mesocarb , metanfetamina, prenilamina y selegilina , entre otros. [2] [245] [246] Estos compuestos pueden producir resultados positivos para la anfetamina en pruebas de drogas. [245] [246] La anfetamina generalmente solo es detectable mediante una prueba de drogas estándar durante aproximadamente 24 horas, aunque una dosis alta puede ser detectable durante 2 a 4 días. [239]
Para los ensayos, un estudio señaló que un ensayo de técnica de inmunoensayo multiplicado por enzimas (EMIT) para anfetamina y metanfetamina puede producir más falsos positivos que la cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem . [243] La cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS) de anfetamina y metanfetamina con el agente derivatizante ( S )-(-)-cloruro de trifluoroacetilprolilo permite la detección de metanfetamina en la orina. [240] La CG-EM de anfetamina y metanfetamina con el agente derivatizante quiral cloruro ácido de Mosher permite la detección tanto de dextroanfetamina como de dextrometanfetamina en la orina. [240] Por lo tanto, el último método puede usarse en muestras que dan positivo usando otros métodos para ayudar a distinguir entre las diversas fuentes del medicamento. [240]
La anfetamina fue sintetizada por primera vez en 1887 en Alemania por el químico rumano Lazăr Edeleanu, quien la llamó fenilisopropilamina ; [224] [248] [249] sus efectos estimulantes permanecieron desconocidos hasta 1927, cuando Gordon Alles lo resintetizó de forma independiente y se informó que tenía propiedades simpaticomiméticas . [249] La anfetamina no tuvo uso médico hasta finales de 1933, cuando Smith, Kline y French comenzaron a venderla como inhalador bajo la marca Benzedrine como descongestionante. [30] El sulfato de benzedrina se introdujo 3 años después y se usó para tratar una amplia variedad de afecciones médicas , incluidas la narcolepsia , la obesidad , la presión arterial baja , la libido baja y el dolor crónico , entre otras. [51] [30] Durante la Segunda Guerra Mundial , las fuerzas aliadas y del Eje utilizaron ampliamente la anfetamina y la metanfetamina por sus efectos estimulantes y de mejora del rendimiento. [224] [250] [251] A medida que se conocieron las propiedades adictivas de la droga, los gobiernos comenzaron a imponer controles estrictos a la venta de anfetamina. [224] Por ejemplo, a principios de la década de 1970 en los Estados Unidos, la anfetamina se convirtió en una sustancia controlada de la lista II según la Ley de Sustancias Controladas . [252] [253] A pesar de los estrictos controles gubernamentales, la anfetamina ha sido consumida legal o ilícitamente por personas de diversos orígenes, incluidos autores, [254] músicos, [255] matemáticos, [256] y atletas. [28]
La anfetamina todavía se sintetiza ilegalmente en laboratorios clandestinos y se vende en el mercado negro , principalmente en países europeos. [257] Entre los estados miembros de la Unión Europea (UE) en 2018, [update]11,9 millones de adultos de entre 15 y 64 años han consumido anfetamina o metanfetamina al menos una vez en sus vidas y 1,7 millones han consumido cualquiera de ellas en el último año. [258] Durante 2012, se incautaron aproximadamente 5,9 toneladas métricas de anfetamina ilícita en los estados miembros de la UE; [259] el "precio de venta al público" de la anfetamina ilícita dentro de la UE osciló entre 6 y 38 euros por gramo durante el mismo período. [259] Fuera de Europa, el mercado ilícito de anfetamina es mucho más pequeño que el mercado de metanfetamina y MDMA. [257]
Como resultado del Convenio de las Naciones Unidas sobre Sustancias Psicotrópicas de 1971 , la anfetamina se convirtió en una sustancia controlada de la lista II, tal como se define en el tratado, en los 183 estados partes. [31] En consecuencia, está fuertemente regulado en la mayoría de los países. [260] [261] Algunos países, como Corea del Sur y Japón, han prohibido las anfetaminas sustituidas incluso para uso médico. [262] [263] En otras naciones, como Canadá ( fármaco de lista I ), [264] los Países Bajos ( fármaco de lista I ), [265] Estados Unidos ( fármaco de lista II ), [29] Australia ( fármaco de lista 8 ) , [266] Tailandia ( narcótico de categoría 1 ), [267] y Reino Unido ( droga de clase B ), [268] la anfetamina se encuentra en una lista nacional de drogas restrictiva que permite su uso como tratamiento médico. [257] [32]
Varias formulaciones de anfetamina comercializadas actualmente contienen ambos enantiómeros, incluidas las comercializadas con las marcas Adderall, Adderall XR, Mydayis, [nota 1] Adzenys ER, Adzenys XR-ODT , Dyanavel XR, Evekeo y Evekeo ODT. De ellos, Evekeo (incluido Evekeo ODT) es el único producto que contiene únicamente anfetamina racémica (como sulfato de anfetamina) y, por lo tanto, es el único cuya fracción activa puede denominarse con precisión simplemente "anfetamina". [1] [36] [106] La dextroanfetamina, comercializada bajo las marcas Dexedrine y Zenzedi, es el único producto de anfetamina enantiopura disponible actualmente. También está disponible una forma profármaco de dextroanfetamina, lisdexanfetamina , que se comercializa bajo la marca Vyvanse. Como es un profármaco, la lisdexanfetamina es estructuralmente diferente de la dextroanfetamina y es inactiva hasta que se metaboliza en dextroanfetamina. [37] [200] La base libre de la anfetamina racémica estaba disponible anteriormente como benzedrina, psicodrina y simpatedrina. [2] La levoanfetamina estaba disponible anteriormente como Cydril. [2] Muchos productos farmacéuticos de anfetamina actuales son sales debido a la volatilidad comparativamente alta de la base libre. [2] [37] [49] Sin embargo, en 2015 y 2016 se introdujeron formas farmacéuticas de suspensión oral y tableta de desintegración oral (ODT) compuestas de base libre, respectivamente. [106] [269] [270] Algunas de las marcas actuales y sus equivalentes genéricos se enumeran a continuación.
El uso intravenoso de d-anfetamina y otros estimulantes todavía plantea importantes riesgos de seguridad para las personas que se entregan a esta práctica. Parte de este abuso intravenoso se deriva de la desviación de ampollas de d-anfetamina, que todavía se recetan ocasionalmente en el Reino Unido para el control de la narcolepsia grave y otros trastornos de sedación excesiva. ... Por estas razones, las observaciones de dependencia y abuso de d-anfetamina recetada son raras en la práctica clínica, y este estimulante puede incluso recetarse a personas con antecedentes de abuso de drogas, siempre que se cumplan ciertos controles, como la recogida diaria de las recetas. , se implementan (Jasinski y Krishnan, 2009b).
La fenilisopropilamina no sustituida más simple, el 1-fenil-2-aminopropano o anfetamina, sirve como plantilla estructural común para los alucinógenos y psicoestimulantes. La anfetamina produce acciones estimulantes centrales, anoréxicas y simpaticomiméticas, y es el miembro prototipo de esta clase (39). ... El metabolismo de fase 1 de los análogos de anfetamina está catalizado por dos sistemas: el citocromo P450 y la flavin monooxigenasa. ... La anfetamina también puede sufrir una hidroxilación aromática a p -hidroxianfetamina. ... La oxidación posterior en la posición bencílica por la DA β-hidroxilasa produce p -hidroxinorefedrina. Alternativamente, la oxidación directa de la anfetamina por la DA β-hidroxilasa puede producir norefedrina.
La dopamina-β-hidroxilasa catalizó la eliminación del átomo de hidrógeno pro-
R
y la producción de 1-norefedrina, (2
S
,1
R
)-2-amino-1-hidroxil-1-fenilpropano, a partir de
d
-anfetamina.
La anfetamina suele consumirse por inhalación o por vía oral, ya sea en forma de mezcla racémica (levoanfetamina y dextroanfetamina) o dextroanfetamina sola (Childress et al. 2019). En general, todas las anfetaminas tienen una alta biodisponibilidad cuando se consumen por vía oral, y en el caso específico de la anfetamina, el 90% de la dosis consumida se absorbe en el tracto gastrointestinal, sin diferencias significativas en la velocidad y grado de absorción entre ambos enantiómeros (Carvalho et al. 2012; El inicio de acción se produce aproximadamente entre 30 y 45 minutos después del consumo, dependiendo de la dosis ingerida y del grado de pureza o del consumo concomitante de determinados alimentos (Centro Europeo de Vigilancia de las Drogas y las Toxicomanías 2021a; Steingard et al. 2019). Se describe que aquellas sustancias que promueven la acidificación del tracto gastrointestinal provocan una disminución en la absorción de anfetamina, mientras que la alcalinización gastrointestinal puede estar relacionada con un aumento en la absorción del compuesto (Markowitz y Patrick 2017).
Inicio de acción: 30-60 min
Tabla 9.2 Formulaciones de dextroanfetamina de medicamentos estimulantes
Dexedrina [Pico: 2–3 h] [Duración: 5–6 h] ...
Adderall [Pico: 2–3 h] [Duración: 5–7 h]
Espánsulas de dexedrina [Pico: 7 –8 h] [Duración:12 h] ...
Adderall XR [Pico:7–8 h] [Duración:12 h]
Vyvanse [Pico:3–4 h] [Duración:12 h]
La duración del efecto varía según el agente y el pH de la orina. La excreción aumenta en orina más ácida. La vida media es de 7 a 34 horas y depende, en parte, del pH de la orina (la vida media es más larga con orina alcalina). ... Las anfetaminas se distribuyen en la mayoría de los tejidos del cuerpo y se producen altas concentraciones en el cerebro y el LCR. La anfetamina aparece en la orina aproximadamente 3 horas después de la administración oral. ... Tres días después de una dosis de (+ o -)-anfetamina, los sujetos humanos habían excretado el 91% del (14)C en la orina.
A nivel fisiopatológico, ahora está claro que la mayoría de los casos de narcolepsia con cataplejía, y una minoría de los casos (5-30 %) sin cataplejía o con síntomas atípicos similares a los de cataplejía, son causados por una falta de hipocretina (orexina). de probable origen autoinmune. En estos casos, una vez establecida la enfermedad, la mayoría de las 70.000 células productoras de hipocretina han sido destruidas y el trastorno es irreversible. ...
Las anfetaminas promueven excepcionalmente el despertar y, en dosis altas, también reducen la cataplexia en pacientes narcolépticos, un efecto que se explica mejor por su acción sobre las sinapsis adrenérgicas y serotoninérgicas. ...
El isómero D es más específico para la transmisión de DA y es un mejor compuesto estimulante. Algunos efectos sobre la cataplejía (especialmente para el isómero L), secundarios a efectos adrenérgicos, ocurren en dosis más altas. ...
Numerosos estudios han demostrado que el aumento de la liberación de dopamina es la principal propiedad que explica la promoción del despertar, aunque los efectos de la noradrenalina también contribuyen.
La anfetamina, en forma singular, se aplica propiamente al racemato de 2-amino-1-fenilpropano. ... Sin embargo, en su contexto más amplio, el término [ anfetaminas ] puede incluso abarcar un gran número de sustancias estructural y farmacológicamente relacionadas.
Uno de un par de entidades moleculares que son imágenes especulares entre sí y no superponibles.
Las dosis terapéuticas (relativamente bajas) de psicoestimulantes, como el metilfenidato y la anfetamina, mejoran el rendimiento en tareas de memoria de trabajo tanto en sujetos normales como en aquellos con TDAH. ... los estimulantes actúan no sólo sobre la función de la memoria de trabajo, sino también sobre los niveles generales de excitación y, dentro del núcleo accumbens, mejoran la prominencia de las tareas. Por lo tanto, los estimulantes mejoran el rendimiento en tareas que requieren esfuerzo pero tediosas... mediante la estimulación indirecta de los receptores de dopamina y norepinefrina. ...
Más allá de estos efectos permisivos generales, la dopamina (que actúa a través de los receptores D1) y la norepinefrina (que actúa en varios receptores) pueden, en niveles óptimos, mejorar la memoria de trabajo y aspectos de la atención.
Las anfetaminas y la cafeína son estimulantes que aumentan el estado de alerta, mejoran la concentración, disminuyen el tiempo de reacción y retrasan la fatiga, lo que permite una mayor intensidad y duración del entrenamiento...
Efectos fisiológicos y de rendimiento
• Las anfetaminas aumentan la liberación de dopamina/norepinefrina e inhiben su recaptación. , lo que conduce a la estimulación del sistema nervioso central (SNC)
• Las anfetaminas parecen mejorar el rendimiento deportivo en condiciones anaeróbicas 39 40
• Mejor tiempo de reacción
• Aumento de la fuerza muscular y retraso de la fatiga muscular
• Mayor aceleración
• Mayor estado de alerta y atención a la tarea
Independientemente de cómo la empresa descubrió el fármaco, SKF primero lo empaquetó como un inhalador para aprovechar la volatilidad de la base y, después de patrocinar algunos ensayos realizados por especialistas otorrinolaringológicos de la costa este, comenzó a publicitar el inhalador de benzedrina como descongestionante. a finales de 1933.
El uso indebido de estimulantes parece ocurrir tanto para mejorar el rendimiento como para sus efectos eufóricos, este último relacionado con las propiedades intrínsecas de los estimulantes (p. ej., perfil IR versus ER)...
Aunque son útiles en el tratamiento del TDAH, los estimulantes están controlados II sustancias con un historial de estudios preclínicos y en humanos que muestran una posible posibilidad de abuso.
En principio, las DCI se seleccionan sólo para la parte activa de la molécula, que suele ser la base, el ácido o el alcohol. Sin embargo, en algunos casos es necesario expandir las moléculas activas por diversas razones, como por ejemplo, fines de formulación, biodisponibilidad o tasa de absorción. En 1975, los expertos designados para la selección de DCI decidieron adoptar una nueva política para nombrar dichas moléculas. En el futuro, los nombres de diferentes sales o ésteres de la misma sustancia activa deberían diferir únicamente en relación con la fracción inactiva de la molécula. ... Estos últimos se denominan DCI modificadas (INNM).
Cuando se considera junto con la literatura en rápido crecimiento en el campo, surge un caso convincente que respalda el desarrollo de agonistas selectivos de TAAR1 como medicamentos para prevenir la recaída en el abuso de psicoestimulantes.
Una minoría de personas que consumen anfetaminas desarrollan una psicosis en toda regla que requiere atención en departamentos de emergencia u hospitales psiquiátricos. En tales casos, los síntomas de la psicosis por anfetamina comúnmente incluyen delirios paranoicos y persecutorios, así como alucinaciones auditivas y visuales en presencia de agitación extrema. Lo más común (alrededor del 18%) es que los consumidores frecuentes de anfetaminas informen síntomas psicóticos que son subclínicos y que no requieren intervención de alta intensidad...
Alrededor del 5 al 15% de los consumidores que desarrollan una psicosis por anfetaminas no logran recuperarse por completo. (Hofmann 1983)...
Los hallazgos de un ensayo indican que el uso de medicamentos antipsicóticos resuelve eficazmente los síntomas de la psicosis aguda por anfetamina.
Los síntomas psicóticos de personas con psicosis anfetamínico pueden deberse exclusivamente al uso intensivo de la droga o el uso excesivo de la droga puede exacerbar una vulnerabilidad subyacente a la esquizofrenia.
En estos estudios, la anfetamina se administró en dosis consecutivamente más altas hasta que se precipitó la psicosis, a menudo después de 100 a 300 mg de anfetamina... En segundo lugar, la psicosis se ha visto como un evento adverso, aunque poco común, en niños con TDAH que tienen sido tratado con anfetamina
Varios otros estudios,
[97-101]
, incluida una revisión metaanalítica
[98]
y un estudio retrospectivo,
[97]
sugirieron que la terapia con estimulantes en la infancia se asocia con un riesgo reducido de consumo posterior de sustancias, cigarrillos Trastornos por consumo de tabaco y alcohol. ... Estudios recientes han demostrado que los estimulantes, junto con los no estimulantes atomoxetina y guanfacina de liberación prolongada, son continuamente efectivos durante períodos de tratamiento de más de 2 años con pocos y tolerables efectos adversos. La eficacia de la terapia a largo plazo incluye no sólo los síntomas centrales del TDAH, sino también una mejor calidad de vida y logros académicos. Los efectos adversos a corto plazo más preocupantes de los estimulantes, como la presión arterial elevada y la frecuencia cardíaca, disminuyeron en los estudios de seguimiento a largo plazo. ... Los datos actuales no respaldan el impacto potencial de los estimulantes en el empeoramiento o desarrollo de tics o abuso de sustancias en la edad adulta. En el estudio de seguimiento más largo (de más de 10 años), el tratamiento estimulante de por vida para el TDAH fue eficaz y protector contra el desarrollo de trastornos psiquiátricos adversos.
Estos agentes también tienen usos terapéuticos importantes; la cocaína, por ejemplo, se utiliza como anestésico local (Capítulo 2), y las anfetaminas y el metilfenidato se utilizan en dosis bajas para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad y en dosis más altas para tratar la narcolepsia (Capítulo 12). A pesar de sus usos clínicos, estos fármacos son fuertemente reforzantes y su uso prolongado en dosis altas está relacionado con una posible adicción, especialmente cuando se administran rápidamente o cuando se administran en formas de alta potencia.
Cuando se utilizan formulaciones orales de psicoestimulantes en las dosis y frecuencias recomendadas, es poco probable que produzcan efectos compatibles con el potencial de abuso en pacientes con TDAH.
La utilidad de las anfetaminas está limitada por un riesgo potencial de abuso y sus efectos adversos cardiovasculares (Tabla 1). Por eso, aunque son más baratos que otros fármacos y eficaces, siguen siendo una terapia de tercera línea en la narcolepsia. Tres estudios de clase II mostraron una mejora del EDS en esa enfermedad. ...
A pesar del potencial de abuso de drogas o tolerancia al uso de estimulantes, los pacientes con narcolepsia rara vez presentan adicción a sus medicamentos. ...
Algunos estimulantes, como el mazindol, las anfetaminas y el pitolisant, también pueden tener algunos efectos anticataplécticos.
Las anfetaminas sustituidas, que también se denominan alcaloides fenilpropilamino, son un grupo diverso de compuestos que contienen nitrógeno que presentan una columna vertebral de fenetilamina con un grupo metilo en la posición α con respecto al nitrógeno (Figura 1). ... Más allá de la (1
R
, 2
S
) -efedrina y (1
S
, 2
S
) -pseudoefedrina, muchas otras anfetaminas sustituidas tienen importantes aplicaciones farmacéuticas. ... Por ejemplo, la (
S
) -anfetamina (Figura 4b), un ingrediente clave de Adderall y Dexedrine, se usa para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) [79]. ...
[Figura 4](b) Ejemplos de anfetaminas sustituidas sintéticas y de importancia farmacéutica.
Las regiones de los ganglios basales, como el globo pálido derecho, el putamen derecho y el núcleo caudato, se ven estructuralmente afectadas en niños con TDAH. Estos cambios y alteraciones en regiones límbicas como el ACC y la amígdala son más pronunciados en poblaciones no tratadas y parecen disminuir con el tiempo desde la niñez hasta la edad adulta. El tratamiento parece tener efectos positivos sobre la estructura del cerebro.
Las investigaciones en curso han proporcionado respuestas a muchas de las preocupaciones de los padres y han confirmado la eficacia y seguridad del uso prolongado de medicamentos.
La mayor proporción de mejores resultados se informó con el tratamiento combinado (83% de los resultados). Entre los resultados significativamente mejorados, los mayores tamaños del efecto se encontraron en el tratamiento combinado. Las mayores mejoras se asociaron con resultados académicos, de autoestima o de función social.
Solo un artículo
53
que examinó los resultados más allá de los 36 meses cumplió con los criterios de revisión. ... Existe evidencia de alto nivel que sugiere que el tratamiento farmacológico puede tener un efecto beneficioso importante sobre los síntomas centrales del TDAH (hiperactividad, falta de atención e impulsividad) en aproximadamente el 80% de los casos en comparación con los controles con placebo, a corto plazo.
La narcolepsia tipo 1 se denominaba "narcolepsia con cataplexia" antes de 2014 (AASM, 2005), pero pasó a denominarse NT1 en la tercera y última clasificación internacional de trastornos del sueño (AASM, 2014). ... Un nivel bajo de Hcrt-1 en el LCR es muy sensible y específico para el diagnóstico de NT1. ...
Todos los pacientes con niveles bajos de Hcrt-1 en el LCR se consideran pacientes NT1, incluso si no informan cataplejía (en aproximadamente el 10-20% de los casos), y todos los pacientes con niveles normales de Hcrt-1 en el LCR (o sin cataplejía cuando no se realiza punción lumbar) como pacientes NT2 (Baumann et al., 2014). ...
En pacientes con NT1, la ausencia de Hcrt conduce a la inhibición de regiones que suprimen el sueño REM, permitiendo así la activación de vías descendentes que inhiben las motoneuronas, lo que lleva a la cataplejía.
Más recientemente, también se descubrió que el hipotálamo lateral desempeña un papel central en la excitación. Las neuronas de esta región contienen cuerpos celulares que producen los péptidos de orexina (también llamados hipocretina) (Capítulo 6). Estas neuronas se proyectan ampliamente por todo el cerebro y participan en el sueño, la excitación, la alimentación, la recompensa, aspectos de la emoción y el aprendizaje. De hecho, se cree que la orexina promueve la alimentación principalmente al promover la excitación. Las mutaciones en los receptores de orexina son responsables de la narcolepsia en un modelo canino, la desactivación del gen de la orexina produce narcolepsia en ratones y los seres humanos con narcolepsia tienen niveles bajos o ausentes de péptidos de orexina en el líquido cefalorraquídeo (Capítulo 13). Las neuronas del hipotálamo lateral tienen conexiones recíprocas con neuronas que producen neurotransmisores monoaminas (Capítulo 6).
El ARAS consta de varios circuitos diferentes, incluidas las cuatro vías monoaminérgicas principales que se analizan en el capítulo 6. La vía de la noradrenalina se origina en el LC y los núcleos relacionados del tronco encefálico; las neuronas serotoninérgicas también se originan en el RN dentro del tronco del encéfalo; las neuronas dopaminérgicas se originan en el área tegmental ventral (ATV); y la vía histaminérgica se origina en las neuronas del núcleo tuberomamilar (NTM) del hipotálamo posterior. Como se analizó en el capítulo 6, estas neuronas se proyectan ampliamente por todo el cerebro a partir de conjuntos restringidos de cuerpos celulares. La noradrenalina, la serotonina, la dopamina y la histamina tienen funciones moduladoras complejas y, en general, promueven la vigilia. El PT en el tronco del encéfalo también es un componente importante del ARAS. La actividad de las neuronas colinérgicas PT (células REM) promueve el sueño REM, como se señaló anteriormente. Durante la vigilia, las células REM activadas son inhibidas por un subconjunto de neuronas ARAS de norepinefrina y serotonina llamadas células REM desactivadas.
Todas las anfetaminas mejoran la actividad de las sinapsis de dopamina, noradrenalina y 5HT. Provocan la liberación presináptica de transmisores preformados y también inhiben la recaptación de dopamina y noradrenalina. Estas acciones son más prominentes en el sistema activador reticular ascendente del tronco encefálico y en la corteza cerebral.
El estado de alerta y la excitación cortical y anterior asociada están mediados por varias vías ascendentes con distintos componentes neuronales que se proyectan desde la parte superior del tronco del encéfalo cerca de la unión de la protuberancia y el mesencéfalo. ...
Las poblaciones celulares clave de la vía de excitación ascendente incluyen neuronas colinérgicas, noradrenérgicas, serotoninérgicas, dopaminérgicas e histaminérgicas ubicadas en el núcleo tegmental pedunculopontino y laterodorsal (PPT/LDT), el locus coeruleus, el núcleo dorsal y mediano del rafe y el núcleo tuberomamilar ( TMN), respectivamente. ...
El mecanismo de acción de los fármacos de alerta simpaticomiméticos (p. ej., dextro y metanfetamina, metilfenidato) es la estimulación directa o indirecta de los núcleos dopaminérgicos y noradrenérgicos, lo que a su vez aumenta la eficacia del área gris periacueductal ventral y del locus coeruleus, ambos componentes. de la rama secundaria del sistema de excitación ascendente. ...
Los fármacos simpaticomiméticos se utilizan desde hace mucho tiempo para tratar la narcolepsia.
El TF identificó 1 ECA doble ciego, 1 ECA simple ciego y 1 serie de casos autoinformados observacionales retrospectivos a largo plazo que evalúan la eficacia de la dextroanfetamina en pacientes con narcolepsia tipo 1 y narcolepsia tipo 2. Estos estudios demostraron clínicamente Mejoras significativas en la somnolencia diurna excesiva y la cataplejía.
Ensayos clínicos y guías prácticas recientes han confirmado que estimulantes como modafinilo, armodafinilo u oxibato de sodio (como primera línea); metilfenidato y pitolisant (como segunda línea [pitolisant actualmente sólo está disponible en Europa]); y las anfetaminas (como tercera línea) son medicamentos apropiados para la somnolencia diurna excesiva.
Los primeros agentes utilizados para tratar el EDS (es decir, anfetaminas, metilfenidato) ahora se consideran opciones de segunda o tercera línea porque se han desarrollado medicamentos más nuevos con mejor tolerabilidad y menor potencial de abuso (p. ej., modafinilo/armodafinilo, solriamfetol, pitolisant )
Las acciones procognitivas de los psicoestimulantes solo se asocian con dosis bajas. Sorprendentemente, a pesar de casi 80 años de uso clínico, sólo recientemente se ha investigado sistemáticamente la neurobiología de las acciones procognitivas de los psicoestimulantes. Los hallazgos de esta investigación demuestran inequívocamente que los efectos de los psicoestimulantes que mejoran la cognición implican la elevación preferencial de catecolaminas en el PFC y la posterior activación de los receptores de norepinefrina α2 y dopamina D1. ... Esta modulación diferencial de los procesos dependientes de PFC entre dosis parece estar asociada con la participación diferencial de los receptores noradrenérgicos α2 versus α1. En conjunto, esta evidencia indica que en dosis bajas y clínicamente relevantes, los psicoestimulantes carecen de las acciones conductuales y neuroquímicas que definen esta clase de fármacos y, en cambio, actúan en gran medida como potenciadores cognitivos (mejorando la función dependiente de PFC). ... En particular, tanto en animales como en humanos, dosis más bajas mejoran al máximo el rendimiento en pruebas de memoria de trabajo e inhibición de respuestas, mientras que con dosis más altas se produce la máxima supresión del comportamiento manifiesto y la facilitación de los procesos de atención.
Específicamente, en un conjunto de experimentos limitados a diseños de alta calidad, encontramos una mejora significativa de varias habilidades cognitivas. ... Los resultados de este metanálisis ... confirman la realidad de los efectos de mejora cognitiva para adultos sanos y normales en general, al tiempo que indican que estos efectos son de tamaño modesto.
Se ha demostrado que la anfetamina mejora la consolidación de la información (0,02 ≥ P ≤ 0,05), lo que lleva a un mejor recuerdo.
La dopamina actúa en el núcleo accumbens para otorgar importancia motivacional a los estímulos asociados con la recompensa.
El uso indebido de estimulantes recetados se ha convertido en un problema grave en los campus universitarios de los EE. UU. y recientemente también se ha documentado en otros países. ... De hecho, un gran número de estudiantes afirman haber participado en el uso no médico de estimulantes recetados, lo que se refleja en tasas de prevalencia a lo largo de la vida del uso indebido de estimulantes recetados que van del 5% a casi el 34% de los estudiantes.
En general, los datos sugieren que el uso indebido y el desvío de medicamentos para el TDAH son problemas comunes de atención médica para los medicamentos estimulantes, y se cree que la prevalencia es aproximadamente del 5% al 10% de los estudiantes de secundaria y del 5% al 35% de los estudiantes universitarios. estudiantes, dependiendo del estudio.
En 1980, Chandler y Blair
47
mostraron aumentos significativos en la fuerza de extensión de la rodilla, la aceleración, la capacidad anaeróbica, el tiempo hasta el agotamiento durante el ejercicio, la frecuencia cardíaca máxima y previa al ejercicio, y el tiempo hasta el agotamiento durante las pruebas de consumo máximo de oxígeno (VO2 máx.). después de la administración de 15 mg de dextroanfetamina versus placebo. La mayor parte de la información para responder a esta pregunta se obtuvo en la última década a través de estudios sobre la fatiga, más que de un intento de investigar sistemáticamente el efecto de los fármacos para el TDAH sobre el ejercicio.
A temperaturas ambiente altas, las manipulaciones dopaminérgicas mejoran claramente el rendimiento. La distribución de la producción de potencia revela que después de la inhibición de la recaptación de dopamina, los sujetos son capaces de mantener una producción de potencia mayor en comparación con el placebo. ... Los fármacos dopaminérgicos parecen anular un interruptor de seguridad y permitir a los atletas utilizar una capacidad de reserva que está "prohibida" en una situación normal (placebo).
Las manipulaciones de la señalización dopaminérgica influyen profundamente en el tiempo de los intervalos, lo que lleva a la hipótesis de que la dopamina influye en la actividad del marcapasos interno o "reloj". Por ejemplo, la anfetamina, que aumenta las concentraciones de dopamina en la hendidura sináptica, adelanta el inicio de la respuesta durante el tiempo de intervalo, mientras que los antagonistas de los receptores de dopamina tipo D2 generalmente retardan el tiempo;... El agotamiento de la dopamina en voluntarios sanos altera el tiempo, mientras que la anfetamina libera la sináptica. dopamina y acelera el tiempo.
Además de tener en cuenta el rendimiento reducido de los participantes fatigados mentalmente, este modelo racionaliza el RPE reducido y, por tanto, el rendimiento mejorado en la contrarreloj de ciclismo de los atletas que utilizan un enjuague bucal con glucosa (Chambers et al., 2009) y la mayor producción de potencia durante un RPE. contrarreloj de ciclismo emparejado después de la ingestión de anfetaminas (Swart, 2009). ... Se sabe que los fármacos estimulantes de la dopamina mejoran aspectos del rendimiento físico (Roelands et al., 2008)
Esto indica que los sujetos no sintieron que estaban produciendo más potencia y, en consecuencia, más calor. Los autores concluyeron que la administración del fármaco anula el "interruptor de seguridad" o los mecanismos existentes en el cuerpo para prevenir efectos nocivos (Roelands et al., 2008b). En conjunto, estos datos indican fuertes efectos ergogénicos de una mayor concentración de DA en el cerebro, sin ningún cambio en la percepción del esfuerzo.
Las recompensas en el condicionamiento operante son reforzadores positivos. ... El comportamiento operante da una buena definición de recompensa. Cualquier cosa que haga que un individuo regrese por más es un reforzador positivo y, por tanto, una recompensa. Aunque proporciona una buena definición, el refuerzo positivo es sólo una de varias funciones de recompensa. ... Las recompensas son atractivas. Son motivadores y nos hacen esforzarnos. ... Las recompensas inducen una conducta de acercamiento, también llamada conducta apetitiva o preparatoria, conducta sexual y conducta consumatoria. ... Así, cualquier estímulo, objeto, evento, actividad o situación que tenga el potencial de hacernos acercarnos a él y consumirlo es, por definición, una recompensa. ... Los estímulos, objetos, eventos, situaciones y actividades gratificantes constan de varios componentes principales. En primer lugar, las recompensas tienen componentes sensoriales básicos (visual, auditivo, somatosensorial, gustativo y olfativo)... En segundo lugar, las recompensas son destacadas y, por tanto, provocan atención, que se manifiesta como respuestas de orientación. La prominencia de las recompensas se deriva de tres factores principales, a saber, su intensidad e impacto físicos (prominencia física), su novedad y sorpresa (prominencia novedad/sorpresa) y su impacto motivacional general compartido con los castigadores (prominencia motivacional). Una forma separada no incluida en este esquema, la prominencia del incentivo, aborda principalmente la función de la dopamina en la adicción y se refiere sólo al comportamiento de aproximación (en contraposición al aprendizaje)... En tercer lugar, las recompensas tienen un componente de valor que determina los efectos motivadores positivos de las recompensas y es no está contenido ni explicado por los componentes sensoriales y atencionales. Este componente refleja preferencias de comportamiento y, por lo tanto, es subjetivo y está determinado sólo parcialmente por parámetros físicos. Sólo este componente constituye lo que entendemos como recompensa. Media el refuerzo conductual específico, la generación de enfoque y los efectos emocionales de las recompensas que son cruciales para la supervivencia y reproducción del organismo, mientras que todos los demás componentes solo apoyan estas funciones. ... Las recompensas también pueden ser intrínsecas al comportamiento. Contrastan con las recompensas extrínsecas que motivan la conducta y constituyen la esencia de la conducta operante en las pruebas de laboratorio. Las recompensas intrínsecas son actividades que son placenteras en sí mismas y se realizan por sí mismas, sin ser el medio para obtener recompensas extrínsecas. ... Las recompensas intrínsecas son recompensas genuinas por derecho propio, ya que inducen el aprendizaje, el acercamiento y el placer, como perfeccionar, tocar y disfrutar el piano. Aunque pueden servir para condicionar recompensas de orden superior, no son recompensas condicionadas de orden superior, ya que para alcanzar sus propiedades de recompensa no es necesario combinarlas con una recompensa incondicionada. ... Estas emociones también se denominan agrado (por placer) y querer (por deseo) en la investigación sobre adicciones y apoyan firmemente el aprendizaje y el enfoque generando funciones de recompensa.
Las declaraciones en los prospectos no pretenden limitar la práctica médica. Más bien pretenden limitar las reclamaciones de las empresas farmacéuticas. ... la FDA afirma explícitamente, y los tribunales han confirmado, que las decisiones clínicas deben ser tomadas por médicos y pacientes en situaciones individuales.
Tabla 2. Descongestionantes que causan rinitis Medicamentosa
– Descongestionantes nasales:
– Simpaticomiméticos:
• Anfetamina
Este estudio demuestra que los humanos, al igual que los no humanos, prefieren un lugar asociado con la administración de anfetaminas. Estos hallazgos apoyan la idea de que las respuestas subjetivas a una droga contribuyen a su capacidad para establecer un condicionamiento de lugar.
A pesar de la importancia de numerosos factores psicosociales, en esencia, la adicción a las drogas implica un proceso biológico: la capacidad de la exposición repetida a una droga de abuso para inducir cambios en un cerebro vulnerable que impulsan la búsqueda y el consumo compulsivo de drogas, y pérdida de control sobre el consumo de drogas, que definen un estado de adicción. ... Una gran cantidad de literatura ha demostrado que dicha inducción de ΔFosB en neuronas de tipo D1 [núcleo accumbens] aumenta la sensibilidad de un animal a las drogas, así como las recompensas naturales y promueve la autoadministración de drogas, presumiblemente a través de un proceso de refuerzo positivo. Otro objetivo de ΔFosB es cFos: a medida que ΔFosB se acumula con la exposición repetida al fármaco, reprime c-Fos y contribuye al cambio molecular mediante el cual ΔFosB se induce selectivamente en el estado crónico de tratamiento con fármacos.
41
. ... Además, cada vez hay más pruebas de que, a pesar de una variedad de riesgos genéticos de adicción en toda la población, la exposición a dosis suficientemente altas de una droga durante largos períodos de tiempo puede transformar a alguien que tiene una carga genética relativamente menor en un adicto.
Trastorno por uso de sustancias: término diagnóstico de la quinta edición del Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales (DSM-5) que se refiere al uso recurrente de alcohol u otras drogas que causa un deterioro clínica y funcionalmente significativo, como problemas de salud. , discapacidad e incumplimiento de responsabilidades importantes en el trabajo, la escuela o el hogar. Dependiendo del nivel de gravedad, este trastorno se clasifica en leve, moderado o grave.
Adicción: Término utilizado para indicar la etapa crónica más grave del trastorno por uso de sustancias, en la que hay una pérdida sustancial de autocontrol, como lo indica el consumo compulsivo de drogas a pesar del deseo de dejar de consumirlas. En el DSM-5, el término adicción es sinónimo de la clasificación de trastorno grave por consumo de sustancias.
[Los psicoestimulantes] aumentan los niveles de AMPc en el cuerpo estriado, lo que activa la proteína quinasa A (PKA) y conduce a la fosforilación de sus objetivos. Esto incluye la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc (CREB), cuya fosforilación induce su asociación con la histona acetiltransferasa, la proteína de unión a CREB (CBP) para acetilar histonas y facilitar la activación de genes. Se sabe que esto ocurre en muchos genes, incluidos fosB y
c-fos,
en respuesta a la exposición a psicoestimulantes. ΔFosB también está regulado positivamente por tratamientos psicoestimulantes crónicos y se sabe que activa ciertos genes (p. ej., cdk5) y reprime otros (p. ej.,
c-fos
), donde recluta HDAC1 como correpresor. ... La exposición crónica a psicoestimulantes aumenta la [señalización] glutamatérgica desde la corteza prefrontal a la NAc. La señalización glutamatérgica eleva los niveles de Ca2+ en los elementos postsinápticos de NAc donde activa la señalización de CaMK (proteína quinasas de calcio/calmodulina), que, además de fosforilar CREB, también fosforila HDAC5.
Coincident and convergent input often induces plasticity on a postsynaptic neuron. The NAc integrates processed information about the environment from basolateral amygdala, hippocampus, and prefrontal cortex (PFC), as well as projections from midbrain dopamine neurons. Previous studies have demonstrated how dopamine modulates this integrative process. For example, high frequency stimulation potentiates hippocampal inputs to the NAc while simultaneously depressing PFC synapses (Goto and Grace, 2005). The converse was also shown to be true; stimulation at PFC potentiates PFC–NAc synapses but depresses hippocampal–NAc synapses. In light of the new functional evidence of midbrain dopamine/glutamate co-transmission (references above), new experiments of NAc function will have to test whether midbrain glutamatergic inputs bias or filter either limbic or cortical inputs to guide goal-directed behavior.
Most addictive drugs increase extracellular concentrations of dopamine (DA) in nucleus accumbens (NAc) and medial prefrontal cortex (mPFC), projection areas of mesocorticolimbic DA neurons and key components of the "brain reward circuit". Amphetamine achieves this elevation in extracellular levels of DA by promoting efflux from synaptic terminals. ... Chronic exposure to amphetamine induces a unique transcription factor delta FosB, which plays an essential role in long-term adaptive changes in the brain.
ΔFosB serves as one of the master control proteins governing this structural plasticity. ... ΔFosB also represses G9a expression, leading to reduced repressive histone methylation at the cdk5 gene. The net result is gene activation and increased CDK5 expression. ... In contrast, ΔFosB binds to the c-fos gene and recruits several co-repressors, including HDAC1 (histone deacetylase 1) and SIRT 1 (sirtuin 1). ... The net result is c-fos gene repression.
The 35-37 kD ΔFosB isoforms accumulate with chronic drug exposure due to their extraordinarily long half-lives. ... As a result of its stability, the ΔFosB protein persists in neurons for at least several weeks after cessation of drug exposure. ... ΔFosB overexpression in nucleus accumbens induces NFκB ... In contrast, the ability of ΔFosB to repress the c-Fos gene occurs in concert with the recruitment of a histone deacetylase and presumably several other repressive proteins such as a repressive histone methyltransferase
Recent evidence has shown that ΔFosB also represses the c-fos gene that helps create the molecular switch—from the induction of several short-lived Fos family proteins after acute drug exposure to the predominant accumulation of ΔFosB after chronic drug exposure
{{cite journal}}
: CS1 maint: DOI inactive as of January 2024 (link)ΔFosB is an essential transcription factor implicated in the molecular and behavioral pathways of addiction following repeated drug exposure.
ΔFosB se ha relacionado directamente con varios comportamientos relacionados con la adicción... Es importante destacar que la sobreexpresión genética o viral de ΔJunD, un mutante negativo dominante de JunD que antagoniza ΔFosB y otras actividades transcripcionales mediadas por AP-1, en la NAc o La OFC bloquea estos efectos clave de la exposición a las drogas
14,22–24
. Esto indica que ΔFosB es necesario y suficiente para muchos de los cambios provocados en el cerebro por la exposición crónica a drogas. ΔFosB también se induce en NAc MSN de tipo D1 mediante el consumo crónico de varias recompensas naturales, incluida la sacarosa, los alimentos ricos en grasas, el sexo y correr, donde promueve ese consumo
14,26–30
. Esto implica a ΔFosB en la regulación de las recompensas naturales en condiciones normales y quizás durante estados patológicos adictivos. ... ΔFosB sirve como una de las proteínas de control maestro que gobiernan esta plasticidad estructural.
De manera similar al enriquecimiento ambiental, los estudios han encontrado que el ejercicio reduce la autoadministración y la recaída en el abuso de drogas (Cosgrove et al., 2002; Zlebnik et al., 2010). También existe cierta evidencia de que estos hallazgos preclínicos se trasladan a poblaciones humanas, ya que el ejercicio reduce los síntomas de abstinencia y la recaída en fumadores abstinentes (Daniel et al., 2006; Prochaska et al., 2008), y un programa de recuperación de drogas ha tenido éxito en los participantes. que entrenan y compiten en un maratón como parte del programa (Butler, 2005). ... En los seres humanos, el papel de la señalización de la dopamina en los procesos de sensibilización a incentivos se ha puesto de relieve recientemente mediante la observación de un síndrome de desregulación de la dopamina en algunos pacientes que toman fármacos dopaminérgicos. Este síndrome se caracteriza por un aumento inducido por la medicación (o compulsivo) en la participación en recompensas no relacionadas con las drogas, como el juego, las compras o el sexo (Evans et al., 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008).
Estos hallazgos sugieren que el ejercicio puede prevenir, de manera dependiente de la "magnitud", el desarrollo de un fenotipo adicto, posiblemente bloqueando/revirtiendo los cambios conductuales y neuroadaptativos que se desarrollan durante y después del acceso prolongado a la droga. ... El ejercicio se ha propuesto como tratamiento para la adicción a las drogas que puede reducir el deseo de consumir drogas y el riesgo de recaída. Aunque pocos estudios clínicos han investigado la eficacia del ejercicio para prevenir las recaídas, los pocos estudios que se han realizado generalmente informan una reducción en el deseo de consumir drogas y mejores resultados del tratamiento... En conjunto, estos datos sugieren que los beneficios potenciales del ejercicio durante las recaídas, particularmente en el caso de recaídas a psicoestimulantes, puede estar mediado por la remodelación de la cromatina y posiblemente conducir a mejores resultados del tratamiento.
En conjunto, estos hallazgos demuestran que el ejercicio puede servir como sustituto o competencia para el abuso de drogas al cambiar la inmunorreactividad de ΔFosB o cFos en el sistema de recompensa para proteger contra el uso de drogas anterior o posterior. ... El postulado de que el ejercicio sirve como una intervención ideal para la adicción a las drogas ha sido ampliamente reconocido y utilizado en la rehabilitación humana y animal.
La investigación limitada realizada sugiere que el ejercicio puede ser un tratamiento complementario eficaz para el TUS. En contraste con los escasos ensayos de intervención hasta la fecha, se ha publicado una relativa abundancia de literatura sobre las razones teóricas y prácticas que respaldan la investigación de este tema. ... numerosas razones teóricas y prácticas respaldan los tratamientos basados en ejercicio para el TUS, incluidos los efectos psicológicos, conductuales, neurobiológicos, el perfil de seguridad casi universal y los efectos positivos generales para la salud.
Se ha descubierto que el gen deltaFosB en la NAc es fundamental para reforzar los efectos de la recompensa sexual. Pitchers y colegas (2010) informaron que se demostró que la experiencia sexual causa acumulación de DeltaFosB en varias regiones del cerebro límbico, incluidas NAc, corteza prefrontal medial, VTA, caudado y putamen, pero no en el núcleo preóptico medial. ... estos hallazgos respaldan un papel fundamental para la expresión de DeltaFosB en la NAc en los efectos de refuerzo del comportamiento sexual y la facilitación del desempeño sexual inducida por la experiencia sexual. ... tanto la adicción a las drogas como la adicción sexual representan formas patológicas de neuroplasticidad junto con la aparición de conductas aberrantes que implican una cascada de cambios neuroquímicos principalmente en los circuitos de recompensa del cerebro.
El tratamiento farmacológico de la adicción a los psicoestimulantes suele ser insatisfactorio. Como se analizó anteriormente, el cese del consumo de cocaína y el uso de otros psicoestimulantes en individuos dependientes no produce un síndrome de abstinencia física, pero puede producir disforia, anhedonia y un deseo intenso de reiniciar el consumo de drogas.
A pesar de los esfuerzos concertados para identificar una farmacoterapia para el tratamiento de los trastornos por uso de estimulantes, no se han aprobado medicamentos ampliamente eficaces.
Los datos existentes proporcionaron evidencia preclínica sólida que respalda el desarrollo de agonistas de TAAR1 como tratamiento potencial para el abuso y la adicción a psicoestimulantes.
Ejercicio físico
Cada vez hay más pruebas de que el ejercicio físico es un tratamiento útil para prevenir y reducir la adicción a las drogas... En algunas personas, el ejercicio tiene sus propios efectos gratificantes y puede producirse una interacción económica conductual, de modo que se obtengan recompensas físicas y sociales. del ejercicio puede sustituir los efectos gratificantes del abuso de drogas. ... El valor de esta forma de tratamiento para la adicción a las drogas en animales de laboratorio y humanos es que el ejercicio, si puede sustituir los efectos gratificantes de las drogas, podría mantenerse por sí solo durante un período prolongado. Los trabajos realizados hasta la fecha en [animales de laboratorio y humanos] sobre el ejercicio como tratamiento para la adicción a las drogas respaldan esta hipótesis. ... La investigación en animales y humanos sobre el ejercicio físico como tratamiento para la adicción a estimulantes indica que este es uno de los tratamientos más prometedores en el horizonte.
La prevalencia de este síndrome de abstinencia es extremadamente común (Cantwell 1998; Gossop 1982) y el 87,6% de 647 personas con dependencia de anfetaminas informaron seis o más signos de abstinencia de anfetamina enumerados en el DSM cuando la droga no está disponible (Schuckit 1999) ... La gravedad de los síntomas de abstinencia es mayor en personas dependientes de anfetaminas que son mayores y que tienen trastornos más extensos por consumo de anfetaminas (McGregor 2005). Los síntomas de abstinencia generalmente se presentan dentro de las 24 horas posteriores al último uso de anfetamina, con un síndrome de abstinencia que involucra dos fases generales que pueden durar 3 semanas o más. La primera fase de este síndrome es el "crash" inicial que se resuelve en aproximadamente una semana (Gossop 1982; McGregor 2005)...
La anfetamina, la dextroanfetamina y el metilfenidato actúan como sustratos para el transportador celular de monoaminas, especialmente el transportador de dopamina (DAT) y en menor medida el transportador de norepinefrina (NET) y serotonina. El mecanismo de toxicidad está relacionado principalmente con el exceso de dopamina, norepinefrina y serotonina extracelulares.
Trastornos por consumo de anfetaminas... 3.788 (3.425–4.145)
La hipertermia por sí sola no produce neurotoxicidad similar a la anfetamina, pero las exposiciones a AMPH y METH que no producen hipertermia (≥40 °C) son mínimamente neurotóxicas. Es probable que la hipertermia aumente la neurotoxicidad de AMPH y METH directamente a través de la alteración de la función de las proteínas, los canales iónicos y la mayor producción de ROS. ... La hipertermia y la hipertensión producidas por altas dosis de anfetaminas son la causa principal de roturas transitorias de la barrera hematoencefálica (BHE), que provocan neurodegeneración regional y neuroinflamación concomitantes en animales de laboratorio. ... En modelos animales que evalúan la neurotoxicidad de AMPH y METH, está bastante claro que la hipertermia es uno de los componentes esenciales necesarios para la producción de signos histológicos de daño terminal de dopamina y neurodegeneración en la corteza, el cuerpo estriado, el tálamo y el hipocampo.
Parece poco probable que se produzcan daños tóxicos directos a los vasos debido a la dilución que se produce antes de que el fármaco llegue a la circulación cerebral.
A diferencia de la cocaína y la anfetamina, la metanfetamina es directamente tóxica para las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo.
Aunque el ciclo de transporte de monoaminas se ha resuelto con considerable detalle, el conocimiento cinético sobre las acciones moleculares de los moduladores alostéricos sintéticos aún es escaso. Afortunadamente, el ciclo catalítico de DAT está modulado alostéricamente por un ligando endógeno (es decir, Zn
2+
; Norregaard et al., 1998). Vale la pena consultar el Zn
2+
como ejemplo instructivo, porque su acción sobre el ciclo catalítico DAT ha sido descifrada en gran medida... La unión del Zn+ estabiliza la conformación exterior del DAT... Esto potencia tanto el transporte hacia adelante como el modo (es decir, absorción de DA; Li et al., 2015) y el modo de intercambio de sustrato (es decir, liberación de DA inducida por anfetamina; Meinild et al., 2004; Li et al., 2015). Es importante destacar que el efecto potenciador sobre la absorción de sustrato solo es evidente cuando las concentraciones internas de Na
+
son bajas... Si las concentraciones internas de Na
+
aumentan durante el experimento, el modo de intercambio de sustrato domina y el efecto neto de Zn
2+
sobre la absorción es inhibidor. Por el contrario, el Zn
2+
acelera la liberación de sustrato inducida por anfetaminas a través de DAT. ... Es importante enfatizar que se ha demostrado que Zn
2+
reduce la absorción de dopamina en condiciones que favorecen
la acumulación intracelular de Na
+
—Fig. 3. Selectividad funcional por selección conformacional.
El zinc se une a ... sitios extracelulares de DAT [103], sirviendo como inhibidor de DAT. En este contexto, son de interés los estudios controlados doble ciego en niños, que mostraron efectos positivos de la [suplementación] de zinc sobre los síntomas del TDAH [105,106]. Cabe señalar que en este momento [la suplementación] con zinc no está integrada en ningún algoritmo de tratamiento del TDAH.
El transportador de dopamina humana (hDAT) contiene un sitio de unión endógeno de Zn
2+
de alta afinidad con tres residuos de coordinación en su cara extracelular (His193, His375 y Glu396). ... Aunque Zn
2+
inhibió la absorción, Zn
2+
facilitó la liberación de [3H]MPP+ inducida por la despolarización inducida por anfetamina, MPP+ o K+ específicamente en hDAT pero no en el transportador de serotonina y norepinefrina humana (hNET). ... Sorprendentemente, este eflujo provocado por la anfetamina aumentó notablemente, en lugar de inhibirse, mediante la adición de Zn
2+
10 μM al tampón de superfusión (Fig. 2 A, cuadrados abiertos). ... Las concentraciones de Zn
2+
mostradas en este estudio, necesarias para la estimulación de la liberación de dopamina (así como la inhibición de la absorción), cubrieron este rango fisiológicamente relevante, con una estimulación máxima que se produjo entre 3 y 30 μM. ... Por lo tanto, cuando el Zn
2+
se libera conjuntamente con el glutamato, puede aumentar en gran medida la salida de dopamina.
La coadministración de Zn(2+) y AMPH redujo consistentemente el tráfico de WT-hDAT
Con respecto a la suplementación con zinc, un ensayo controlado con placebo informó que dosis de hasta 30 mg/día de zinc eran seguras durante al menos 8 semanas, pero el efecto clínico fue equívoco, excepto por el hallazgo de una reducción del 37 % en la dosis óptima de anfetamina. dosis de 30 mg al día de zinc.
110
VMAT2 es el transportador vesicular del SNC no solo para las aminas biogénicas DA, NE, EPI, 5-HT y HIS, sino probablemente también para las trazas de aminas TYR, PEA y tironamina (THYR)... [Trazas aminérgicas ] Las neuronas del SNC de los mamíferos serían identificables como neuronas que expresan VMAT2 para su almacenamiento y la enzima biosintética descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC). ... La liberación de DA por AMPH desde las sinapsis requiere tanto una acción en VMAT2 para liberar DA al citoplasma como una liberación concertada de DA desde el citoplasma mediante un "transporte inverso" a través de DAT.
A pesar de los desafíos para determinar el pH de las vesículas sinápticas, el gradiente de protones a través de la membrana de la vesícula es de fundamental importancia para su función. La exposición de vesículas de catecolaminas aisladas a protonóforos colapsa el gradiente de pH y redistribuye rápidamente el transmisor desde el interior hacia el exterior de la vesícula. ... La anfetamina y sus derivados, como la metanfetamina, son compuestos de base débil que son la única clase de drogas ampliamente utilizada que se sabe que provocan la liberación de transmisores mediante un mecanismo no exocítico. Como sustratos tanto para DAT como para VMAT, las anfetaminas pueden transportarse al citosol y luego secuestrarse en vesículas, donde actúan para colapsar el gradiente de pH vesicular.
Recientemente han surgido tres aspectos nuevos e importantes de la acción de los TA: (a) inhibición de la activación debido a una mayor liberación de dopamina; (b) reducción de las respuestas inhibidoras mediadas por los receptores D2 y GABAB (efectos excitadores debidos a la desinhibición); y (c) una activación directa mediada por el receptor TA1 de los canales GIRK que producen hiperpolarización de la membrana celular.
• activa tónicamente los canales de K(+) rectificadores internos, lo que reduce la frecuencia de activación basal de las neuronas de dopamina (DA) del área tegmental ventral (VTA)
AMPH también aumenta el calcio intracelular (Gnegy et al., 2004) que se asocia con la activación de calmodulina/CamKII (Wei et al., 2007) y la modulación y el tráfico del DAT (Fog et al., 2006; Sakrikar et al. ., 2012). ... Por ejemplo, AMPH aumenta el glutamato extracelular en varias regiones del cerebro, incluido el cuerpo estriado, VTA y NAc (Del Arco et al., 1999; Kim et al., 1981; Mora y Porras, 1993; Xue et al., 1996) , pero no se ha establecido si este cambio puede explicarse por una mayor liberación sináptica o por una reducción del aclaramiento de glutamato. ... Sensible a DHK, la captación de EAAT2 no fue alterada por AMPH (Figura 1A). El transporte de glutamato restante en estos cultivos del mesencéfalo probablemente esté mediado por EAAT3 y este componente disminuyó significativamente por AMPH.
AMPH y METH también estimulan la salida de DA, que se cree que es un elemento crucial en sus propiedades adictivas [80], aunque los mecanismos no parecen ser idénticos para cada droga [81]. Estos procesos dependen de PKCβ y CaMK [72, 82], y los ratones knock-out para PKCβ muestran una disminución del flujo de salida inducido por AMPH que se correlaciona con una locomoción reducida inducida por AMPH [72].
La anfetamina modula la neurotransmisión excitatoria mediante la endocitosis del transportador de glutamato EAAT3 en las neuronas de dopamina. ... la internalización de EAAT3 provocada por la anfetamina aumenta la señalización glutamatérgica y, por lo tanto, contribuye a los efectos de la anfetamina sobre la neurotransmisión.
La importancia fisiológica de CART se confirmó aún más en numerosos estudios en humanos que demostraron el papel de CART tanto en la alimentación como en la adicción a los psicoestimulantes. ... Los estudios de colocalización también respaldan el papel de CART en las acciones de los psicoestimulantes. ... Las transcripciones de los receptores CART y DA se colocalizan (Beaudry et al., 2004). En segundo lugar, las terminales nerviosas dopaminérgicas en la NAc hacen sinapsis con las neuronas que contienen CART (Koylu et al., 1999), proporcionando así la proximidad necesaria para la señalización de los neurotransmisores. Estos estudios sugieren que DA desempeña un papel en la regulación de la expresión del gen CART, posiblemente mediante la activación de CREB.
Recientemente, se demostró que CART, como péptido neurotrófico, tenía un cerebroprotector contra el accidente cerebrovascular isquémico focal e inhibía la neurotoxicidad de la proteína β-amiloide, lo que centró la atención en el papel de CART en el sistema nervioso central ( SNC) y enfermedades neurológicas. ... La literatura indica que hay muchos factores, como la regulación del sistema inmunológico y la protección contra fallas energéticas, que pueden estar involucrados en la cerebroprotección que brinda CART.
Varios estudios sobre la señalización celular inducida por péptidos CART (transcripción regulada por cocaína y anfetaminas) han demostrado que los péptidos CART activan al menos tres mecanismos de señalización. Primero, CART 55-102 inhibió los canales de Ca2+ tipo L dependientes de voltaje...
Más recientemente, Colasanti y sus colegas informaron que una elevación inducida farmacológicamente en la liberación de opioides endógenos redujo la unión de [
11
C]carfentanilo en varias regiones del cerebro humano, incluidos los ganglios basales, la corteza frontal y el tálamo (Colasanti et al. 2012 ). La administración oral de d-anfetamina, 0,5 mg/kg, 3 h antes de la inyección de [
11
C]carfentanilo, redujo los valores de BPND entre un 2 y un 10%. Los resultados se confirmaron en otro grupo de sujetos (Mick et al. 2014). Sin embargo, Guterstam y sus colegas no observaron cambios en la unión del [
11
C]carfentanilo cuando se administró d-anfetamina, 0,3 mg/kg, por vía intravenosa directamente antes de la inyección de [
11
C]carfentanilo (Guterstam et al. 2013). Se ha planteado la hipótesis de que esta discrepancia puede estar relacionada con aumentos retardados en las concentraciones de péptidos opioides extracelulares después de la liberación de monoaminas provocadas por anfetaminas (Colasanti et al. 2012; Mick et al. 2014).
Se informaron patrones de activación de MOR similares durante el estado de ánimo positivo inducido por un videoclip divertido (Koepp et al., 2009) y después de la administración de anfetaminas en humanos (Colasanti et al., 2012).
Los hallazgos de varias investigaciones anteriores han demostrado que los niveles plasmáticos de glucocorticoides y ACTH aumentan con la administración aguda de AMPH tanto en roedores como en humanos.
Aquí, informamos el primer estudio de este tipo, que muestra que la anfetamina, la metanfetamina, la fentermina, la mefentermina y la clorfenteramina activan potentemente varias isoformas de CA, algunas de las cuales son muy abundantes en el cerebro, donde desempeñan funciones importantes relacionadas con la cognición y memoria, entre otros26,27. ... Investigamos aminas psicotrópicas basadas en la estructura de fenetilamina, como la anfetamina 5, la metanfetamina 6, la fentermina 7, la mefentermina 8 y la clorfenteramina 9, estructuralmente diversa, por sus efectos activadores sobre 11 isoformas de CA de origen humano... hCA I y II, la hCA VI secretada, así como la hCA XIII citosólica y la hCA IX y XIV unida a la membrana fueron poco activadas por estas aminas, mientras que la hCA IV extracelular, las enzimas mitocondriales hCA VA/VB, la hCA VII citosólica , y la isoforma transmembrana hCA XII se activaron potentemente. Algunas de estas enzimas (hCA VII, VA, VB, XII) abundan en el cerebro, lo que plantea la posibilidad de que algunos de los efectos cognitivos de dichas sustancias psicoactivas puedan estar relacionados con la activación de estas enzimas. ... Los AAC comenzaron a considerarse recientemente para posibles aplicaciones farmacológicas en la terapia de memoria/cognición27. Este trabajo puede aportar nueva luz sobre la intrincada relación entre la activación de CA por este tipo de compuestos y la multitud de acciones farmacológicas que pueden provocar.
—Tabla 1: Activación por CA de las isoformas hCA I, II, IV, VII y XIII [5: anfetamina]
—Tabla 2: Activación por CA de las isoformas hCA VA, VB, VI, IX, XII y XIV [5: anfetamina]
INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA (CAI). El diseño y desarrollo de CAI representa el área más prolífica dentro del campo de investigación de CA. Desde la introducción de los CAI en el uso clínico en los años 40, siguen siendo la primera opción para el tratamiento del edema [9], el mal de altura [9], el glaucoma [7] y la epilepsia [31]. ... ACTIVADORES DE ANHIDRASA CARBÓNICA (CAA) ... La clase emergente de CAA ha ganado atracción recientemente a medida que se demostró en modelos animales que la mejora de las propiedades cinéticas de las hCA expresadas en el SNC es beneficiosa para el tratamiento tanto cognitivo como de la memoria. deficiencias. Así, los AAC tienen una enorme potencialidad en la química medicinal para ser desarrollados para el tratamiento de síntomas asociados al envejecimiento, traumatismos o deterioro de los tejidos del SNC.
La lisdexanfetamina inactiva se convierte completamente (>98%) en su metabolito activo D-anfetamina en la circulación (Pennick, 2010; Sharman y Pennick, 2014). Cuando la lisdexanfetamina se abusa por vía intranasal o intravenosa, la farmacocinética es similar a la del uso oral (Jasinski y Krishnan, 2009b; Ermer et al., 2011), y los efectos subjetivos no aumentan con la administración parenteral a diferencia de la D-anfetamina (Lile et al. ., 2011) reduciendo así el riesgo de uso indebido de lisdexanfetamina por vía parenteral en comparación con la D-anfetamina. El uso de lisdexanfetamina intravenosa también produjo aumentos significativamente menores en el "gusto por las drogas" y los "efectos estimulantes" en comparación con la D-anfetamina en consumidores de sustancias por vía intravenosa (Jasinski y Krishnan, 2009a).
Se administró hidroxianfetamina por vía oral a cinco sujetos humanos... Dado que la conversión de hidroxianfetamina en hidroxinorefedrina se produce in vitro mediante la acción de la dopamina-β-oxidasa, se sugiere un método simple para medir la actividad de esta enzima y el efecto de su inhibidores en el hombre. ... La falta de efecto de la administración de neomicina a un paciente indica que la hidroxilación se produce en los tejidos del cuerpo. ... una parte importante de la β-hidroxilación de la hidroxianfetamina ocurre en el tejido no suprarrenal. Desafortunadamente, en la actualidad no se puede estar completamente seguro de que la hidroxilación de la hidroxianfetamina in vivo se lleve a cabo mediante la misma enzima que convierte la dopamina en noradrenalina.
Figura 1. Conjugación de glicina de ácido benzoico. La vía de conjugación de glicina consta de dos pasos. El primer benzoato se liga a CoASH para formar el tioéster de benzoil-CoA de alta energía. Esta reacción es catalizada por las ligasas ácidas:CoA de cadena media HXM-A y HXM-B y requiere energía en forma de ATP. ... Luego, GLYAT conjuga la benzoil-CoA con glicina para formar ácido hipúrico, liberando CoASH. Además de los factores enumerados en los cuadros, los niveles de ATP, CoASH y glicina pueden influir en la velocidad general de la vía de conjugación de glicina.
La importancia biológica de los diferentes niveles de actividad de la DβH sérica se estudió de dos maneras. Primero, se comparó la capacidad in vivo para β-hidroxilar el sustrato sintético hidroxianfetamina en dos sujetos con baja actividad sérica de DβH y dos sujetos con actividad promedio. ... En un estudio, se administró hidroxianfetamina (Paredrine), un sustrato sintético de la DβH, a sujetos con niveles bajos o medios de actividad sérica de la DβH. El porcentaje del fármaco hidroxilado a hidroxinorefedrina fue comparable en todos los sujetos (6,5-9,62) (Tabla 3).
En especies donde la hidroxilación aromática de la anfetamina es la vía metabólica principal,
la p
-hidroxianfetamina (POH) y
la p
-hidroxinorefedrina (PHN) pueden contribuir al perfil farmacológico del fármaco original. ... La ubicación de las reacciones de
p
-hidroxilación y β-hidroxilación es importante en especies donde la hidroxilación aromática de la anfetamina es la vía predominante del metabolismo. Después de la administración sistémica de anfetamina a ratas, se ha encontrado POH en orina y plasma.
La falta observada de una acumulación significativa de PHN en el cerebro después de la administración intraventricular de (+)-anfetamina y la formación de cantidades apreciables de PHN a partir de (+)-POH en el tejido cerebral in vivo respalda la opinión de que la hidroxilación aromática de la anfetamina después su administración sistémica ocurre predominantemente en la periferia, y la POH luego se transporta a través de la barrera hematoencefálica, absorbida por las neuronas noradrenérgicas en el cerebro donde la dopamina β-hidroxilasa convierte (+)-POH en las vesículas de almacenamiento en PHN.
El metabolismo de
p
-OHA a
p
-OHNor está bien documentado y la dopamina-β hidroxilasa presente en las neuronas noradrenérgicas podría convertir fácilmente
p
-OHA en
p
-OHNor después de la administración intraventricular.
Los cien billones de microbios y virus que residen en cada cuerpo humano, que superan en número a las células humanas y aportan al menos 100 veces más genes que los codificados en el genoma humano (Ley et al., 2006), ofrecen un inmenso conjunto de accesorios para inter -variación genética individual que ha sido subestimada y en gran medida inexplorada (Savage, 1977; Medini et al., 2008; Minot et al., 2011; Wylie et al., 2012). ... Mientras tanto, desde hace mucho tiempo se dispone de una gran cantidad de literatura sobre la biotransformación de xenobióticos, especialmente por bacterias intestinales (revisada en Sousa et al., 2008; Rizkallah et al., 2010; Johnson et al., 2012; Haiser y Turnbaugh , 2013). Esta valiosa información trata predominantemente sobre el metabolismo de los fármacos por parte de microbios desconocidos asociados al ser humano; sin embargo, sólo se han documentado unos pocos casos de variaciones del microbioma interindividual [p. ej., digoxina (Mathan et al., 1989) y acetaminofén (Clayton et al., 2009)].
La composición del microbioma varía según el sitio anatómico (Figura 1). El principal determinante de la composición de la comunidad es la ubicación anatómica: la variación interpersonal es sustancial
23,24
y es mayor que la variabilidad temporal observada en la mayoría de los sitios en un solo individuo
25
. ... ¿Cómo afecta el microbioma a la farmacología de los medicamentos? ¿Podemos "microtipificar" a las personas para mejorar la farmacocinética y/o reducir la toxicidad? ¿Podemos manipular el microbioma para mejorar la estabilidad farmacocinética?
Algunos estudios metagenómicos han sugerido que menos del 10% de las células que componen nuestro cuerpo son células de Homo sapiens. El 90% restante son células bacterianas. La descripción de este llamado microbioma humano es de gran interés e importancia por varios motivos. Por un lado, nos ayuda a redefinir qué es un individuo biológico. Sugerimos que hoy en día la mejor manera de describir a un individuo humano es como un superindividuo en el que coexisten un gran número de especies diferentes (incluido el Homo sapiens).
Particularmente en el caso del intestino humano, que alberga una gran diversidad de especies bacterianas, las diferencias en la composición microbiana pueden alterar significativamente la actividad metabólica en la luz intestinal.
4
La actividad metabólica diferencial debido a las diferencias en las especies microbianas intestinales se ha relacionado recientemente con diversos trastornos y enfermedades metabólicas.
5–12
Además del impacto de la diversidad microbiana intestinal o la disbiosis en diversas enfermedades humanas, existe una cantidad cada vez mayor de evidencia que muestra que los microbios intestinales pueden afectar la biodisponibilidad y eficacia de diversas moléculas de fármacos administradas por vía oral [
sic
] a través de enzimas enzimáticas promiscuas. metabolismo.
13,14
... El presente estudio sobre los detalles atomísticos de la unión de la anfetamina y la afinidad de unión a la tiramina oxidasa junto con la comparación con dos sustratos naturales de esta enzima, a saber, la tiramina y la fenilalanina, proporciona pruebas sólidas del metabolismo de la anfetamina basado en la promiscuidad por la enzima tiramina oxidasa de E. coli. Los resultados obtenidos serán cruciales para diseñar una molécula sustituta de la anfetamina que pueda ayudar a mejorar la eficacia y la biodisponibilidad de la anfetamina mediante inhibición competitiva o a rediseñar el fármaco para obtener mejores efectos farmacológicos. Este estudio también tendrá implicaciones clínicas útiles en la reducción de la variación causada por la microbiota intestinal en la respuesta a los medicamentos entre diferentes poblaciones.
Se puede detectar una dosis única de anfetamina o metanfetamina en la orina durante aproximadamente 24 horas, dependiendo del pH de la orina y de las diferencias metabólicas individuales. Las personas que consumen drogas de forma crónica y en dosis altas pueden seguir teniendo muestras de orina positivas durante 2 a 4 días después del último uso (SAMHSA, 2010b).
Descongestionantes nasales tópicos: (i) Para productos que contienen levmetanfetamina identificados en 341.20(b)(1) cuando se usan en forma de dosificación inhalada. El producto libera en cada 800 mililitros de aire de 0,04 a 0,150 miligramos de levmetanfetamina.
1.2 million or 0.9% of young adults (15–34) used amphetamines in the last year
ADZENYS XR-ODT (amphetamine extended-release orally disintegrating tablet) contains a 3 to 1 ratio of d- to l-amphetamine, a central nervous system stimulant.