El transportador vesicular de monoaminas (VMAT) es una proteína de transporte integrada en las membranas de las vesículas sinápticas de las neuronas presinápticas . Transporta neurotransmisores monoamínicos , como dopamina , serotonina , norepinefrina , epinefrina e histamina , a las vesículas , que liberan los neurotransmisores en las sinapsis, como mensajes químicos a las neuronas postsinápticas. Los VMAT utilizan un gradiente de protones generado por V-ATPasas en las membranas de las vesículas para impulsar la importación de monoaminas.
Los fármacos que se dirigen a los VMAT tienen posibles aplicaciones para muchas afecciones, lo que da lugar a una gran cantidad de investigaciones biológicas, incluida la hipertensión , la drogadicción , los trastornos psiquiátricos, la enfermedad de Parkinson y otros trastornos neurológicos. Muchos fármacos que se dirigen a los VMAT actúan como inhibidores y alteran la cinética de la proteína. Aún se están llevando a cabo muchas investigaciones sobre los efectos de los VMAT alterados en los sistemas biológicos.
Las monoaminas transportadas por los VMAT son principalmente noradrenalina , adrenalina , dopamina , serotonina , histamina y trazas de aminas . [1] Los sustratos exógenos incluyen guanetidina y MPP + . [2]
La investigación del VMAT comenzó en 1958 cuando Nils-Åke Hillarp descubrió las vesículas secretoras . En la década de 1970, científicos como Arvid Carlsson reconocieron la necesidad de comprender cómo funcionan los sistemas de transporte y los gradientes de iones en diferentes organismos para explorar nuevas opciones de tratamiento como la reserpina (RES). Los investigadores descubrieron inhibidores que bloqueaban la absorción de neurotransmisores en las vesículas, lo que sugiere la existencia de VMAT. [3] Una década más tarde, las herramientas genéticas moleculares han mejorado los métodos para la identificación de proteínas. Los científicos utilizaron estas herramientas para analizar secuencias de ADN y aminoácidos y descubrieron que los transportadores en bacterias y humanos eran muy similares, lo que enfatizó la importancia y universalidad de los transportadores. [4] Los transportadores se identificaron estructuralmente por primera vez mediante la clonación de VMAT en ratas. [3] Los VMAT se aislaron y purificaron por primera vez en gránulos de cromafina bovina, tanto en su forma nativa como desnaturalizada . [5]
Hay dos tipos de VMAT expresados en humanos: VMAT1 y VMAT2 . [4] VMAT1 se expresa principalmente en grandes vesículas de núcleo denso (LDCV) del sistema nervioso periférico. VMAT1 se puede encontrar en células neuroendocrinas , particularmente en gránulos cromafines y enterocromafines , que se encuentran principalmente en la médula de las glándulas suprarrenales .
VMAT2 favorece la expresión en una variedad de células monoaminérgicas del sistema nervioso central , como el cerebro, el sistema nervioso simpático , los mastocitos y las células que contienen histamina en el intestino. [ cita necesaria ] Es frecuente en las células β , [6] expresada en plaquetas sanguíneas , [7] [8] y coexpresada en células cromafines. [6] La expresión de los dos transportadores en los órganos internos parece diferir entre especies: sólo VMAT1 se expresa en las células de la médula suprarrenal de rata, mientras que VMAT2 es el principal transportador en las células de la médula suprarrenal de bovino. [9]
VMAT1 y VMAT2 son glicoproteínas ácidas con un peso molecular de aproximadamente 70 kDa . [4] [10] Ambas isoformas son proteínas transmembrana con 12 dominios transmembrana (TMD). [4]
Los VMAT funcionan cargando monoaminas (dopamina, serotonina, histamina, norepinefrina y epinefrina) en vesículas de transporte. [11] Los VMAT utilizan el mismo mecanismo de transporte para todos los tipos de monoaminas, [5] y las transportan desde el citosol a vesículas de almacenamiento de alta concentración. [4] Las vesículas de transporte se liberan en el espacio entre las neuronas, llamado hendidura sináptica , donde transmiten un mensaje químico a la siguiente neurona. Los VMAT también funcionan en la clasificación, almacenamiento y liberación de neurotransmisores, y se cree que participan en la protección de estos neurotransmisores de la autooxidación . [4] También se sabe que los transportadores continúan con la modificación bioquímica después de cargar ciertos neurotransmisores. [4]
El empaquetamiento de vesículas requiere una gran fuente de energía para almacenar grandes cantidades de neurotransmisores en un pequeño espacio vesicular en altas concentraciones. El transporte VMAT se basa en el pH y el gradiente electroquímico generado por una H + -ATPasa vesicular . [4] [12] El modelo actual de función VMAT propone que la salida de dos protones (H + ) contra el gradiente de H + se combina con la entrada de una monoamina. [4] [12] El primer flujo de salida de H + genera una conformación de transportador asociada con un sitio de unión de amina de alta afinidad en la fase citosólica, y el segundo flujo de salida de H + se acopla con un segundo gran cambio conformacional que conduce al transporte de amina desde el lado citosólico hacia la vesícula, reduciendo la afinidad de unión a aminas. [4]
Los estudios indican que el residuo de aminoácido His419, ubicado en el dominio entre los TMD X y XI de VMAT1 de rata, desempeña un papel en el acoplamiento de energía al transporte de aminas al ayudar al primer cambio conformacional dependiente de protones. [4] [13] Se ha propuesto que RES inhibe VMAT al interactuar con esta conformación. [ cita necesaria ]
El análisis de la secuencia del gen VMAT demuestra que cuatro residuos de ácido aspártico en la región media de los TMD I, VI, X y XI y un residuo de lisina en el TMD II tienen secuencias genéticas altamente conservadas, lo que sugiere que estos residuos desempeñan un papel crítico en la estructura y función del transportador. [4] [14] Específicamente, se cree que los residuos Lys139 y Asp427 componen un par iónico que promueve la interacción de alta afinidad con sustratos e inhibidores de VMAT. [4] [14] Se cree que el residuo Asp431 ubicado en TMD XI es crítico para el transporte de aminas, pero no interactúa con la unión de RES; se cree que completa el ciclo de transporte del sustrato. [4] [15]
Los VMAT tienen una Vmax relativamente baja , con una velocidad estimada de 5 a 20/seg dependiendo del sustrato. [16] El llenado de vesículas puede limitar la liberación de monoaminas de las neuronas con altas tasas de activación.
La afinidad específica de unión a aminas varía según la isoforma VMAT; Los estudios indican que las catecolaminas dopamina, norepinefrina y epinefrina tienen una afinidad tres veces mayor por la unión y absorción de VMAT2 que por la de VMAT1. [4] [12] [17] La histamina imidazolamina tiene una afinidad treinta veces mayor por VMAT2 en comparación con VMAT1, [4] y se cree que se une a un sitio diferente que otras monoaminas. [12] A diferencia de las catecolaminas y la histamina, la indolamina serotonina se une a VMAT1 y VMAT2 con una afinidad similar por ambas isoformas de transportador. [4] [17]
VMAT1 tiene un número de recambio más bajo y una menor afinidad por la mayoría de los sustratos de monoaminas que VMAT2, lo que puede deberse a la ubicación de VMAT2 en el sistema nervioso central, que exige una recuperación rápida de la liberación de neurotransmisores para prepararse para liberaciones posteriores. Las eficiencias de absorción de cada sustrato VMAT se pueden clasificar en orden de eficiencia como: serotonina, dopamina, epinefrina y norepinefrina. [4]
Las metanfetaminas disminuyen la V máx , mientras que la cocaína aumenta la V máx de forma reversible en el cerebro de rata. [4]
Los efectos de la inhibición de VMAT se han estudiado en profundidad en modelos animales. Los ratones VMAT(-/-) homocigotos mutantes se mueven poco, se alimentan mal y mueren a los pocos días de nacer.
Más específicamente, la inhibición de VMAT2 puede causar un aumento en los niveles de catecolaminas citosólicas, lo que puede resultar en un aumento en el flujo de catecolaminas a través de la membrana celular , agotando las concentraciones de catecolaminas y causando un aumento del estrés oxidativo y daño oxidativo a la neurona.
Los mutantes heterocigotos de VMAT muestran hipersensibilidad a la anfetamina , la cocaína y la MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina), siendo esta última una sustancia causalmente relacionada con la enfermedad de Parkinson (EP) en roedores. [7] Esto sugiere un papel protector de los VMAT contra el estrés oxidativo mediante la eliminación de dichas sustancias del citosol. [7]
Los inhibidores de VMAT incluyen:
Dos sitios de unión conocidos para los inhibidores de VMAT incluyen el sitio de unión RES y el sitio de unión TBZ. Alguna evidencia sugiere que estos dos sitios pueden superponerse o existir como dos conformaciones separadas del mismo sitio de unión. [4] [12] Los inhibidores de VMAT tienden a clasificarse en dos clases: los que interactúan con el sitio de unión RES y los que interactúan con el sitio de unión TBZ. [12]
RES, metoxitetrabenazina (MTBZ) y el fármaco amiodarona se unen al sitio de unión de RES. TBZ (también llamado Nitoman y Xenazine), dihidrotetrabenazina (DTBZOH), ketanserina (KET) y el fármaco lobelina se unen al sitio de unión de TBZ. También se sabe que la anfetamina, la metanfetamina y el GZ-7931 interactúan con VMAT2. [4] [18] [19] [20]
La afinidad del inhibidor varía entre las isoformas de VMAT. RES y KET tienen una mayor afinidad inhibidora por el transporte de 5HT mediado por VMAT2 que por el de VMAT1; TBZ parece inhibir VMAT2 exclusivamente. [4]
Se cree que los residuos asp33 y ser180, 181 y 182 están involucrados en el reconocimiento de sustratos e interactúan con el grupo amino protonado y el grupo hidroxilo en los anillos de catecol o indol . [12]
Se cree que la cocaína y el metilfenidato (MPD, también conocido como Ritalin y Concerta) interactúan con VMAT2 para provocar un cambio en VMAT2 "de una fracción asociada a la membrana plasmática a una fracción no asociada a la membrana, enriquecida con vesículas". [21]
De acuerdo con la afinidad de unión de catecolaminas, RES tiene una afinidad tres veces mayor por VMAT2 que por VMAT1. [12] [17] Se sabe que el sitio de unión de RES es hidrofóbico , lo que se cree que contribuye a la afinidad de unión del ligando. [4] La metanfetamina se une al sitio RES en los VMAT. [22]
El modelo de trabajo actual propone que RES y el sustrato se unen a un solo sitio en una estructura conformacional del transportador modulada por gradiente de pH . La conformación se produce después del transporte de un H + a través de la membrana y hacia el interior de la vesícula; El transporte de protones impulsa el sitio de reconocimiento del sustrato desde la luz hasta la superficie citoplasmática de la vesícula para la unión del RES y del sustrato. [4] [12] [23] La metoxitetrabenazina (MTBZ) puede unirse al sitio de unión de RES, según estudios que indican que RES inhibió significativamente la unión de MTBZ. [4] También se cree que la amiodarona inhibe la absorción vesicular de monoamina al unirse al sitio de unión RES. [4]
Se cree que TBZ y dihidrotetrabenazina (DTBZOH) se unen a un sitio de unión diferente del sitio de unión RES/sustrato, o a una conformación diferente del sitio de unión RES/sustrato. [4] [12] [24] Se cree que este sitio está ubicado en el extremo N , según estudios realizados en VMAT2 bovino. [12] Tyr434 y asp461 se identifican como responsables de la interacción de alta afinidad de TBZ, serotonina e histamina en VMAT2. [12] A diferencia de la metanfetamina, la anfetamina se une al sitio TBZ en hVMAT2. [22]
A diferencia de la inhibición de RES, la inhibición de TBZ sólo se ve afectada por concentraciones muy altas de monoaminas; sin embargo, inyecciones únicas de RES pueden inhibir la unión de TBZ. [12] la ketanserina (KET) [4] [23] y la lobelina [4] [12] también se unen a la conformación del sitio de unión TBZ.
Existen de tres a cuatro sitios de glicosilación en la matriz vesicular en un bucle entre TMD I y TMD II. [4] En biología, la matriz de vesículas se refiere al material o tejido entre las células en el que están incrustadas estructuras más especializadas. Dos de los sitios de glicosilación, el terminal de glicosilación ligado a N y el terminal ligado a C , se encuentran en la porción citosólica de la vesícula. [4] [25]
La mayor cantidad de variación genética entre VMAT1 y VMAT2 existe cerca de los terminales N y C en la fase citosólica y en el bucle glicosilado entre los TMD I y II. [4]
Se cree que varios motivos implicados en el ciclo de tráfico de VMAT están codificados en el extremo C-terminal. "Se requiere un motivo de dileucina en el extremo C para la endocitosis de VMAT2 ". [6] Los estudios sugieren que los residuos ácidos en el motivo dileucina separan el VMAT2 de las vesículas secretoras constitutivas y lo introducen en la vía secretora regulada . [6] Se cree que los residuos hidrofóbicos en el motivo dileucina se acoplan con los residuos ácidos como una sola unidad para ayudar a clasificar VMAT2 en vesículas grandes y densas. [6] Se sabe que los residuos ácidos de glutamato ubicados aguas arriba del motivo dileucina son importantes para la localización de VMAT2 en vesículas centrales densas y grandes; estos residuos también se conservan en VMAT1. [6]
Aunque tanto VMAT1 como VMAT2 están codificados por dos genes diferentes , las secuencias genéticas individuales demuestran una alta homología. Los polimorfismos en VMAT2 que afectan la regulación y la expresión cuantitativa pueden plantear factores de riesgo genéticos para la EP. Un gen VMAT1 específico ( SLC18A1 ) tiene varios polimorfismos asociados , que tienen un locus 8p21.3 que se ha relacionado fuertemente con la susceptibilidad a la esquizofrenia . [26]
La sobreexpresión de VMAT2 da como resultado una mayor secreción de neurotransmisor tras la estimulación celular. Los datos sugieren que la eliminación de los genes VMAT2 no afecta el tamaño de las pequeñas vesículas de núcleo transparente.
Los VMAT pueden estar regulados por cambios en la transcripción , modificaciones postranscripcionales como la fosforilación y el corte y empalme de exones del ARNm , y la inactivación del transporte vesicular facilitada por proteínas G heterotriméricas , que se cree que poseen los gránulos cromafines y que han demostrado regular pequeñas y claras -vesículas centrales. [6] [7]
La regulación específica del tipo de proteína G heterotrimérica depende del tejido para VMAT2; No se sabe si este es el caso de VMAT1. La proteína G heterotrimérica Gαo2 disminuye la actividad de VMAT1 en las células de la médula pancreática y suprarrenal , y activa las proteínas G heterotriméricas para inhibir la actividad de VMAT2 en el cerebro, independientemente de si están localizadas en vesículas pequeñas de núcleo claro o de núcleo denso grande. La proteína G heterotrimérica activada Gαq regula negativamente el transporte de serotonina mediado por VMAT2 en las plaquetas sanguíneas, pero no en el cerebro, donde Gαq inhibe completamente la actividad de VMAT2. [7] Aunque se desconoce la vía de señalización exacta para la regulación de los VMAT mediada por la proteína G, [7] recientemente se ha descrito que las proteínas G implicadas actúan directamente sobre los VMAT. [27]
Se ha demostrado que VMAT2 contribuye a muchos trastornos neurológicos clínicos, incluida la adicción a las drogas, los trastornos del estado de ánimo y el estrés, [28] así como a la enfermedad de Parkinson [29] y la enfermedad de Alzheimer. [30] [31]
Los estudios indican que el ARNm de VMAT2 está presente en todos los grupos de células dañados por la enfermedad de Parkinson (EP); [32] Estos hallazgos han identificado a VMAT2 como un objetivo para prevenir el Parkinson. La presencia de VMAT2 no protege de forma independiente a las neuronas de la EP, pero se ha demostrado que una disminución en la expresión de VMAT2 se correlaciona con la susceptibilidad a la enfermedad, [32] lo que puede deberse a una relación entre el transportador de dopamina y VMAT2. [32]
Con base en el conocimiento de que el aumento de los niveles de dopamina citosólica conduce a la muerte de las células dopaminérgicas en la EP, se ha propuesto que los polimorfismos reguladores en VMAT2 afectan la expresión cuantitativa de VMAT2 y pueden servir como un factor de riesgo genético para la EP. Específicamente, la región promotora SLC18A2 para el gen VMAT2 ha sido identificada como un área donde varios polimorfismos forman haplotipos discretos . [4] [33]
Los estudios que utilizan un modelo genético de roedores para comprender la depresión clínica en humanos sugieren que las alteraciones genéticas o funcionales de VMAT2 pueden estar involucradas en la depresión. [34] Se identificaron niveles reducidos de VMAT2 en subregiones específicas del cuerpo estriado involucradas en la depresión clínica, incluida la capa del núcleo accumbens pero no el núcleo, el área tegmental ventral y la pars compacta de la sustancia negra . Los niveles reducidos de proteína VMAT2 no estuvieron acompañados de niveles similares de alteraciones del ARNm de VMAT2. Con base en estos hallazgos, se ha propuesto que la actividad de VMAT2 no se altera a nivel de expresión genética, pero puede alterarse a nivel funcional de maneras que pueden correlacionarse con la depresión clínica. [4]
Se sabe que muchas drogas psicoestimulantes interactúan con VMAT, incluidos análogos de anfetamina como la metanfetamina, la cocaína y el éxtasis (MDMA). [ cita necesaria ]
Los inhibidores de VMAT tienden a dividirse en dos clases; los que interactúan con el sitio de unión RES y los que interactúan con el sitio de unión TBZ. [12]
RES, metoxitetrabenazina y amiodarona se unen al sitio de unión de RES.
TBZ, DTBZOH, ketanserina y lobelina se unen al sitio de unión de TBZ.
Se sabe que las anfetaminas sustituidas , incluidas, entre otras, la metanfetamina y la cocaína, interactúan con VMAT2. Los estudios indican que tanto las anfetaminas como la cocaína actúan para aumentar la liberación no exocitótica de dopamina en regiones específicas del cerebro al interactuar directamente con la función VMAT2. [4] [18] [21]
VMAT es el principal objetivo de la metanfetamina. Los estudios indican que las anfetaminas sustituidas, incluida la metanfetamina, interactúan con VMAT2 en el sitio de unión TBZ/DTBZOH. [4] [21] Al actuar como un antagonista competitivo , la metanfetamina bloquea la capacidad de las células presinápticas para utilizar VMAT para el empaquetamiento vesicular.
La metanfetamina altera la ubicación subcelular de VMAT2, lo que afecta la distribución de dopamina en la célula. El tratamiento con metanfetamina traslada el VMAT2 de una fracción enriquecida con vesículas a una ubicación que no es continua con las preparaciones sinaptosómicas. [9]
La exposición repetida a anfetaminas puede aumentar el ARNm de VMAT2 en ciertas regiones del cerebro con poca o ninguna disminución al suspender la droga. [9]
Un estudio realizado por Sonsalla et al. demostró que el tratamiento con metanfetamina disminuye la unión de DHTBZ y la absorción vesicular de dopamina. [4] [21] Otro estudio demostró que múltiples dosis altas de metanfetamina eliminaron los sitios de unión de DTBZ de las vesículas. [12]
Además de una interacción con el sitio de unión TBZ/DTBZOH, algunos investigadores proponen que las anfetaminas sustituidas como la metanfetamina disminuyen la absorción de dopamina debido a las propiedades básicas débiles de las anfetaminas sustituidas. [21] Esta “hipótesis de la base débil” propone que los análogos de la anfetamina ingresan a la célula a través del transporte y la difusión lipófila, luego se difunden a través de la membrana vesicular donde se acumulan en las vesículas sinápticas y compensan el gradiente electroquímico de protones en la vesícula que impulsa el transporte de monoaminas a través del VMAT. [21] La administración de anfetamina evitaría la absorción vesicular de dopamina a través de VMAT y explicaría el hallazgo de que la administración de anfetamina se correlaciona con una disminución de la liberación de dopamina de las vesículas y un aumento neurotóxico de la dopamina intracelular. [4] [21]
A diferencia de la metanfetamina, la cocaína interactúa con VMAT2 mediante la movilización de vesículas que expresan VMAT2, lo que provoca un cambio en las proteínas VMAT2 de una fracción de membrana plasmática (sinaptosomal) a una fracción enriquecida con vesículas que no está asociada con la membrana sinaptosómica y no se retiene en preparaciones sinaptosómicas. [4] [12] [21] Se cree que el metilfenidato interactúa con VMAT2 de manera similar. [21]
Además de movilizar vesículas que expresan VMAT2, se ha demostrado que la cocaína aumenta el Vmax de VMAT2 para la dopamina y aumenta el número de sitios de unión de DTBZ. [12] También ha movilizado un grupo de reserva de vesículas sinápticas que contienen dopamina dependiente de sinapsina , que interactúa con el ciclo de tráfico vesicular para aumentar la liberación de dopamina. [12]
La exposición a corto plazo a la cocaína aumenta la densidad de VMAT2 en la corteza prefrontal y el cuerpo estriado de los cerebros de los mamíferos. Se teoriza que esto es un mecanismo defensivo contra los efectos de agotamiento que la cocaína tiene sobre la dopamina citosólica al aumentar la capacidad de almacenamiento de monoaminas. [9] El consumo crónico de cocaína se ha relacionado con una reducción de la inmunorreactividad de VMAT2, así como con una disminución de la unión de DTBZOH en humanos.
La investigación sugiere que una disminución de la proteína VMAT2 debido al consumo prolongado de cocaína podría desempeñar un papel importante en el desarrollo de trastornos del estado de ánimo inducidos por la cocaína. [9]
Se sabe que la MDMA afecta a las neuronas serotoninérgicas, pero se ha demostrado que inhibe la captación sinaptosómica y vesicular de serotonina y dopamina [4] aproximadamente en la misma medida in vitro . [12] Los estudios in vivo indican que la exposición a la MDMA a corto plazo provoca una reducción a corto plazo en la actividad de VMAT2, que se revierte después de 24 horas. [12]
Los modelos de investigación genética han demostrado que los polimorfismos en SLC18A1 y SLC18A2 , los genes que codifican las proteínas VMAT1 y 2, respectivamente, pueden conferir riesgo de algunos trastornos neuropsiquiátricos; [4] [33] [35] sin embargo, aún no se han identificado enfermedades específicas que resulten directamente de una mutación genética en un gen SLC18 , que codifica las proteínas VMAT. [35]
Gran parte de la investigación actual relacionada con VMAT explora las bases genéticas de los trastornos neuropsiquiátricos, ya que pueden verse afectados por mutaciones de la familia SLC18A .
Se sabe que la neurona dopaminérgica desempeña un papel central en la adicción y el abuso de drogas y se ha explorado bien el papel potencial del transportador de dopamina como objetivo de la anfetamina y la cocaína. La investigación actual considera que VMAT2 es un objetivo para dichos psicoestimulantes. Se ha compilado una combinación de evidencia de imágenes, neuroquímica, bioquímica, biológica celular, genética e inmunohistoquímica para proporcionar la comprensión integral más actual del papel que desempeña el VMAT2 en el abuso y la adicción a las anfetaminas y la cocaína a través de la neurotransmisión aminérgica. [1] [35]
Como las VMAT son proteínas de membrana, la información estructural es limitada y los investigadores aún tienen que comprender completamente la estructura de ambas isoformas. Se necesitan más estudios para determinar la estructura y, por tanto, la función completa de estas proteínas. Existe evidencia preliminar de que el gen VMAT1 puede estar relacionado con la susceptibilidad a la esquizofrenia , el trastorno bipolar y diversos trastornos de ansiedad. [4] Se necesitan más estudios para confirmar estos hallazgos y obtener una mejor comprensión del papel de los VMAT en el sistema nervioso central.
Se han identificado múltiples polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en la región codificante de los VMAT. Los efectos de algunos de estos SNP han sido la alteración de la función, estructura y regulación de VMAT. [36] Se requiere una mayor investigación de estos SNP para distinguir si pueden ser atribuibles a ciertas enfermedades con sospecha de orígenes de mutación de SNP .
Se ha descubierto que la α-sinucleína, una proteína citosólica que se encuentra principalmente en las terminales nerviosas presinápticas , tiene interacciones reguladoras con el tráfico de VMAT; Las mutaciones que involucran la α-sinucleína se han relacionado con la EP familiar. [36] Se necesita más investigación para aclarar hasta qué punto estas proteínas modulan el tráfico de VMAT y si pueden explotarse para recopilar más información sobre el mecanismo exacto de cómo se producen trastornos como la EP y cómo pueden potencialmente ser tratado.
Los estudios han demostrado que en la membrana sináptica, las enzimas responsables de la síntesis de dopamina, tirosina hidroxilasa y aminoácido descarboxilasa aromática están acopladas física y funcionalmente con VMAT2. [36] Inicialmente se pensó que la síntesis de estas sustancias y su posterior empaquetamiento en vesículas eran dos procesos completamente separados.
La investigación actual relacionada con VMAT utiliza ratones knockout para VMAT2 para explorar la genética del comportamiento de este transportador en un modelo animal. Se sabe que los knockouts de VMAT2 son letales como homocigotos, pero los knockouts de heterocigotos no son letales y se utilizan en muchos estudios como modelo animal duradero. [9] [35]
A partir de ratones knockout y knockdown, los investigadores han descubierto que en algunas circunstancias es bueno tener una sobreexpresión o una subexpresión de los genes VMAT. [35] Los ratones también se utilizan en estudios de drogas, en particular estudios que involucran el efecto que la cocaína y la metanfetamina tienen en los VMAT. [35] Los estudios con animales han impulsado a los científicos a trabajar en el desarrollo de fármacos que inhiban o mejoren la función de los VMAT. Los fármacos que inhiben los VMAT pueden tener utilidad en la adicción, pero se necesitan más estudios. [35] Mejorar la función de los VMAT también puede tener valor terapéutico. [35]
VMAT2 es el transportador vesicular del SNC no solo para las aminas biogénicas DA, NE, EPI, 5-HT y HIS, sino probablemente también para las trazas de aminas TYR, PEA y tironamina (THYR)... [Trazas aminérgicas ] Las neuronas del SNC de los mamíferos serían identificables como neuronas que expresan VMAT2 para su almacenamiento y la enzima biosintética descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC).
También demostraron competencia por la unión entre METH y reserpina, lo que sugiere que podrían unirse al mismo sitio en VMAT. El laboratorio de George Uhl informó de manera similar que AMPH desplazó al bloqueador VMAT2 tetrabenazina (Gonzalez et al., 1994)....se cree que la tetrabenazina y la reserpina se unen a diferentes sitios en VMAT (Schuldiner et al., 1993a).