Un haplotipo ( genotipo haploide ) es un grupo de alelos en un organismo que se heredan juntos de un solo padre. [1] [2]
Muchos organismos contienen material genético ( ADN ) que se hereda de dos padres. Normalmente estos organismos tienen su ADN organizado en dos conjuntos de cromosomas similares por pares . La descendencia recibe un cromosoma de cada par de cada padre. Un conjunto de pares de cromosomas se llama diploide y un conjunto de sólo la mitad de cada par se llama haploide. El genotipo haploide (haplotipo) es un genotipo que considera los cromosomas singulares en lugar de los pares de cromosomas. Pueden ser todos los cromosomas de uno de los padres o una parte menor de un cromosoma, por ejemplo una secuencia de 9000 pares de bases o un pequeño conjunto de alelos.
Es probable que partes contiguas específicas del cromosoma se hereden juntas y no se divida por cruce cromosómico , un fenómeno llamado ligamiento genético . [3] [4] Como resultado, la identificación de estas asociaciones estadísticas y algunos alelos de una secuencia de haplotipo específica puede facilitar la identificación de todos los demás sitios polimórficos que están cerca en el cromosoma ( imputación ). [5] Esta información es fundamental para investigar la genética de enfermedades comunes ; que de hecho han sido investigados en humanos por el Proyecto Internacional HapMap . [6] [7]
Otras partes del genoma casi siempre son haploides y no se cruzan: por ejemplo, el ADN mitocondrial de los humanos se transmite a través de la línea materna y el cromosoma Y se transmite a través de la línea paterna. En estos casos, la secuencia completa se puede agrupar en un árbol evolutivo simple, con cada rama fundada por una mutación de polimorfismo de evento único (a menudo, pero no siempre, un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP)). Cada clado bajo una rama, que contiene haplotipos con un único ancestro compartido, se denomina haplogrupo . [8] [9] [10]
Es posible que el genotipo de un organismo no defina su haplotipo de forma única. Por ejemplo, consideremos un organismo diploide y dos loci bialélicos (como los SNP ) en el mismo cromosoma. Supongamos que el primer locus tiene alelos A o T y el segundo locus G o C. Ambos loci, entonces, tienen tres genotipos posibles : ( AA , AT y TT ) y ( GG , GC y CC ), respectivamente. Para un individuo determinado, hay nueve configuraciones posibles (haplotipos) en estos dos loci (que se muestran en el cuadro de Punnett a continuación). Para los individuos que son homocigotos en uno o ambos loci, los haplotipos son inequívocos, lo que significa que no existe ninguna diferenciación entre el haplotipo T1T2 y el haplotipo T2T1; donde T1 y T2 están etiquetados para mostrar que son el mismo locus, pero etiquetados como tales para mostrar que no importa en qué orden los consideres, el resultado final son dos loci T. Para los individuos heterocigotos en ambos loci, la fase gamética es ambigua ; en estos casos, un observador no sabe qué haplotipo tiene el individuo, por ejemplo, TA frente a AT.
El único método inequívoco para resolver la ambigüedad de fase es mediante la secuenciación . Sin embargo, es posible estimar la probabilidad de un haplotipo particular cuando la fase es ambigua utilizando una muestra de individuos.
Dados los genotipos de varios individuos, los haplotipos pueden inferirse mediante técnicas de resolución de haplotipos o de fases de haplotipos . Estos métodos funcionan aplicando la observación de que ciertos haplotipos son comunes en determinadas regiones genómicas. Por lo tanto, dado un conjunto de posibles resoluciones de haplotipos, estos métodos eligen aquellos que utilizan menos haplotipos diferentes en general. Los detalles de estos métodos varían: algunos se basan en enfoques combinatorios (p. ej., parsimonia ), mientras que otros utilizan funciones de probabilidad basadas en diferentes modelos y supuestos, como el principio de Hardy-Weinberg , el modelo de la teoría coalescente o la filogenia perfecta. Luego, los parámetros de estos modelos se estiman utilizando algoritmos como el algoritmo de maximización de expectativas (EM), la cadena de Markov Monte Carlo (MCMC) o los modelos ocultos de Markov (HMM).
La haplotipación microfluídica del genoma completo es una técnica para la separación física de cromosomas individuales de una célula en metafase seguida de la resolución directa del haplotipo para cada alelo.
A diferencia de otros cromosomas, los cromosomas Y generalmente no vienen en pares. Cada varón humano (excepto aquellos con síndrome XYY ) tiene solo una copia de ese cromosoma. Esto significa que no hay ninguna variación aleatoria sobre qué copia se hereda y tampoco (para la mayor parte del cromosoma) ninguna mezcla entre copias por recombinación ; por lo tanto, a diferencia de los haplotipos autosómicos , en la práctica no existe ninguna aleatorización del haplotipo del cromosoma Y entre generaciones. Un hombre humano debería compartir en gran medida el mismo cromosoma Y que su padre, más o menos algunas mutaciones; por tanto, los cromosomas Y tienden a pasar prácticamente intactos de padres a hijos, con un número pequeño pero acumulado de mutaciones que pueden servir para diferenciar los linajes masculinos. En particular, el ADN-Y representado como los resultados numerados de una prueba de ADN genealógico de ADN-Y debe coincidir, excepto en el caso de mutaciones.
Los polimorfismos de evento único (UEP), como los SNP, representan haplogrupos . Los STR representan haplotipos. Los resultados que comprenden el haplotipo completo del ADN-Y de la prueba de ADN del cromosoma Y se pueden dividir en dos partes: los resultados de los UEP, a veces llamados vagamente resultados de SNP, ya que la mayoría de los UEP son polimorfismos de un solo nucleótido , y los resultados de los microsatélites en tándem corto. repetir secuencias ( Y-STR ).
Los resultados de la UEP representan la herencia de acontecimientos que se cree que han ocurrido sólo una vez en toda la historia de la humanidad. Estos pueden utilizarse para identificar el haplogrupo de ADN-Y del individuo , su lugar en el "árbol genealógico" de toda la humanidad. Diferentes haplogrupos de ADN-Y identifican poblaciones genéticas que a menudo están claramente asociadas con regiones geográficas particulares; su aparición en poblaciones más recientes ubicadas en diferentes regiones representa las migraciones hace decenas de miles de años de los ancestros patrilineales directos de los individuos actuales.
Los resultados genéticos también incluyen el haplotipo Y-STR , el conjunto de resultados de los marcadores Y-STR analizados.
A diferencia de los UEP, los Y-STR mutan mucho más fácilmente, lo que permite utilizarlos para distinguir la genealogía reciente. Pero también significa que, en lugar de que la población de descendientes de un evento genético comparta el mismo resultado, es probable que los haplotipos Y-STR se hayan separado para formar un grupo de resultados más o menos similares. Normalmente, este grupo tendrá un centro definido más probable, el haplotipo modal (presumiblemente similar al haplotipo del evento fundador original), y también una diversidad de haplotipos : el grado en que se ha extendido. Cuanto más en el pasado ocurrió el evento definitorio, y cuanto más temprano se produjo el crecimiento poblacional posterior, mayor será la diversidad de haplotipos para un número particular de descendientes. Sin embargo, si la diversidad de haplotipos es menor para un número particular de descendientes, esto puede indicar un ancestro común más reciente o una expansión poblacional reciente.
Es importante señalar que, a diferencia de los UEP, dos individuos con un haplotipo Y-STR similar no necesariamente comparten una ascendencia similar. Los eventos Y-STR no son únicos. En cambio, los grupos de resultados del haplotipo Y-STR heredados de diferentes eventos e historias diferentes tienden a superponerse.
En la mayoría de los casos, ha pasado mucho tiempo desde los eventos que definen los haplogrupos, por lo que normalmente el grupo de resultados del haplotipo Y-STR asociados con los descendientes de ese evento se ha vuelto bastante amplio. Estos resultados tenderán a superponerse significativamente a los grupos (igualmente amplios) de haplotipos Y-STR asociados con otros haplogrupos. Esto hace imposible que los investigadores puedan predecir con absoluta certeza a qué haplogrupo de ADN-Y apuntaría un haplotipo Y-STR. Si los UEP no se prueban, los Y-STR pueden usarse solo para predecir probabilidades de ascendencia de haplogrupos, pero no certezas.
Existe un escenario similar al intentar evaluar si los apellidos compartidos indican una ascendencia genética compartida. Un grupo de haplotipos Y-STR similares puede indicar un ancestro común compartido, con un haplotipo modal identificable, pero solo si el grupo es suficientemente distinto de lo que pudo haber sucedido por casualidad entre diferentes individuos que históricamente adoptaron el mismo nombre de forma independiente. Muchos nombres fueron adoptados de ocupaciones comunes, por ejemplo, o estaban asociados con la ocupación de sitios particulares. Se necesita una tipificación de haplotipos más extensa para establecer la genealogía genética. Las empresas comerciales de pruebas de ADN ofrecen ahora a sus clientes pruebas de conjuntos de marcadores más numerosos para mejorar la definición de su ascendencia genética. El número de conjuntos de marcadores probados ha aumentado de 12 durante los primeros años a 111 más recientemente.
Establecer una relación plausible entre diferentes apellidos extraídos de una base de datos es significativamente más difícil. El investigador debe establecer que es poco probable que el miembro más cercano de la población en cuestión, elegido deliberadamente de la población por ese motivo, coincida por accidente. Esto es más que establecer que es poco probable que un miembro de la población seleccionado al azar tenga una coincidencia tan cercana por accidente. Debido a la dificultad, es probable que sea imposible establecer una relación entre diferentes apellidos como en tal escenario, excepto en casos especiales donde hay información específica para limitar drásticamente el tamaño de la población de candidatos bajo consideración.
La diversidad de haplotipos es una medida de la singularidad de un haplotipo particular en una población determinada. La diversidad de haplotipos (H) se calcula como: [11]
