Antes de la era hispánica, la región estaba dominada por varios grupos aborígenes, tales como los Paeces, Pijaos, Xamundis, Timbas,Gorrones, Guanbas, Malvasaes, Polinderas, Palacees, Tembios y Colazas, entre otros.
[5] Para 1510 se erigieron varias gobernaciones en la costa del Atlántico neogranadino, que iban desde el cabo Gracias a Dios en el actual Nicaragua hasta la península de la Guajira, llegando más tarde hasta el delta del río Orinoco, siendo las primeras en crearse: Santa Marta, Cartagena, que dependían de la Real Audiencia de Santo Domingo, primera en América.
A medida que se asignaban, por designios reales, nuevas jurisdicciones para la exploración de «tierrafirme» y posteriormente los conquistadores apaciguaban el territorio, se iban ampliando o creando nuevas gobernaciones.
La Gobernación de Popayán se extendía desde el valle medio del Magdalena hasta el río Marañón, y desde el océano Pacífico hasta la confluencia de los ríos Negro y Amazonas, incluyendo por tanto las regiones de Quito.
Desde ese momento se instauró el sistema político español en cada ciudad, que incluía Regidores del Cabildo, Alcaldes y Alguaciles y una participación permanente de la Iglesia a través de un clérigo o cura párroco.
La explotación del abundante oro de la región, de significado y uso distinto que en Europa, trajo consigo un enorme poder económico y político para las familias allí establecidas.
Conviene subrayar que la economía minera en la Nueva Granada se dio por ciclos.
[4] Cuatro días después Popayán juró fidelidad al rey y el 14 de marzo se adhirió a su proclama Tuluá.
Ante tal situación los realistas huyeron entonces a Pasto con el ánimo de realizar una ofensiva para retomar Popayán.
El 14 de mayo Antonio Nariño atacó Pasto pero su plan fracasó y fue capturado.
[4] Con la derrota de Napoléon en 1814 y el retorno al trono del rey Fernando VII, las autoridades españolas encabezadas por el mismo monarca decidieron enviar tropas a las Américas con el fin de reclamar de nuevo para España aquellos territorios que se habían proclamado independientes.
El General Juan Samano fue nombrado gobernador provincial español con sede en la ciudad de Pasto.
Sin embargo, en su declaración de independencia Ecuador también consignaba que "El territorio del Ecuador comprende los tres departamentos del Ecuador en los límites del antiguo Reino y Presidencia de Quito",[9][10] queriendo con esto significar que todos los territorios de los departamentos grancolombianos del Cauca, Guayaquil, Azuay y de Quito estaban bajo su jurisdicción.
[11][12] Al acogerse ambos Estados al uti possidetis iure de 1810 se generó aún más polémica, pues debido a que la antigua provincia de Popayán estaba dividida entre las Reales Audiencias de Santafé y Quito, su jurisdicción quedaba repartida entre ambos Reinos.
Fue creado entonces el territorio del Caquetá, segregando la región amazónica perteneciente entonces a Popayán.
La tendencia al federalismo fue confirmada por la Constitución de 1858, que cambio el nombre del país a Confederación Granadina y adoptó el régimen federal.
Tenía mayor extensión antes de que se le segregasen las provincias del Chocó, Antioquia y Neiva, que se hicieron gobiernos separados, estuvo dividida en varias jurisdicciones pequeñas o partidos.
Si bien casi siempre el perfil de la provincia correspondía a la costa pacífica colombiana y a la región amazónica, las constantes agregaciones y segregaciones de provincias aledañas cambiaban mucho la configuración del territorio.
El poco conocimiento de la tierra no permitió establecer límites determinados entre una y otra gobernación, salvo el caso de variaciones geográficas naturales plenamente identificables.
[5] Al igual que los modernos departamentos que precedieron a la provincia y subsiguiente estado soberano, el terreno estaba recorrido por un sinnúmero de ríos, quebradas y caños, de entre los cuales se destacaba el Cauca, que en aquellos días servía no solo para la práctica de la pesca como actividad económica sino para la comunicación y el comercio con las regiones del interior del país.
Otros ríos importantes por su caudal pero no por su utilización en la economía o en la comunicación, eran aquellos ríos amazónicos como el Caquetá y el Putumayo, cuyas cuencas cubrían una amplia zona.
En un principio se encontraba dividida en partidos, que luego pasaron a llamarse jurisdicciones.
En 1825 la provincia se encontraba distribuida en los cantones de Popayán, Almaguer, Buga, Cali, Caloto, Cartago, Roldanillo y Toro.