El tratamiento puede implicar uno o más de los siguientes: quimioterapia , radioterapia , terapia de protones , terapia dirigida y cirugía. [1] [2] En algunos linfomas no Hodgkin, una mayor cantidad de proteína producida por las células del linfoma hace que la sangre se vuelva tan espesa que se realiza plasmaféresis para eliminar la proteína. [2] La espera vigilante puede ser apropiada para ciertos tipos. [2] El resultado depende del subtipo, y algunos son curables y el tratamiento prolonga la supervivencia en la mayoría. [9] La tasa de supervivencia a cinco años en los Estados Unidos para todos los subtipos de linfoma de Hodgkin es del 85 %, [4] mientras que la de los linfomas no Hodgkin es del 69 %. [15] A nivel mundial, los linfomas se desarrollaron en 566 000 personas en 2012 y causaron 305 000 muertes. [16] Representan entre el 3 y el 4 % de todos los cánceres, lo que los convierte en la séptima forma más común. [16] [17] En los niños, son el tercer cáncer más común. [18] Ocurren con mayor frecuencia en el mundo desarrollado que en el mundo en desarrollo . [16]
Signos y síntomas
Los ganglios linfáticos donde el linfoma se desarrolla con mayor frecuenciaLinfoma y sistema linfático
El linfoma puede presentarse con ciertos síntomas inespecíficos; si los síntomas son persistentes, se debe realizar una evaluación para determinar su causa, incluido un posible linfoma.
La linfadenopatía [19] [20] o hinchazón de los ganglios linfáticos es la manifestación primaria del linfoma y generalmente es indolora.
Síntomas B (síntomas sistémicos): pueden estar asociados tanto al linfoma de Hodgkin como al linfoma no Hodgkin. Consisten en:
Una evaluación inicial de un linfoma sospechoso es hacer una "preparación táctil" en la que se presiona ligeramente un portaobjetos de vidrio contra el tejido linfoide extirpado y luego se tiñe (generalmente con tinción H&E ) para su evaluación con microscopio óptico .
El diagnóstico definitivo del linfoma se realiza mediante una biopsia de ganglio linfático , es decir, una escisión parcial o total de un ganglio linfático examinado bajo el microscopio. [22] Este examen revela características histopatológicas que pueden indicar linfoma. Una vez que se diagnostica el linfoma, se pueden realizar diversas pruebas para buscar características específicas características de los diferentes tipos de linfoma. Estas incluyen:
Ganglio linfático con linfoma de células del manto (vista de bajo aumento, H&E)
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la clasificación de los linfomas debe reflejar en qué población de linfocitos surge la neoplasia. [23] Por lo tanto, las neoplasias que surgen de células linfoides precursoras se distinguen de las que surgen de células linfoides maduras. [23] La mayoría de las neoplasias linfoides maduras comprenden los linfomas no Hodgkin. [23] Históricamente, las neoplasias de células histiocíticas y dendríticas (HDC) maduras se han considerado neoplasias linfoides maduras, ya que a menudo involucran tejido linfoide. [23]
El linfoma también puede propagarse al sistema nervioso central , a menudo alrededor del cerebro en las meninges , lo que se conoce como meningitis linfomatosa (LM). [24]
Linfoma de Hodgkin
El linfoma de Hodgkin representa aproximadamente el 15% de los linfomas. [25] Se diferencia de otras formas de linfomas en su pronóstico y varias características patológicas . En varios de los sistemas de clasificación más antiguos se utiliza una división en linfomas de Hodgkin y no Hodgkin. Un linfoma de Hodgkin se caracteriza por la presencia de un tipo de célula llamada célula de Reed-Sternberg . [26] [27]
Linfomas no Hodgkin
Los linfomas no Hodgkin , que se definen como todos los linfomas excepto el linfoma de Hodgkin, son más comunes que el linfoma de Hodgkin. Hay una amplia variedad de linfomas en esta clase, y las causas, los tipos de células involucradas y los pronósticos varían según el tipo. El número de casos por año de linfoma no Hodgkin aumenta con la edad. Se divide además en varios subtipos. [28]
Enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr
La clasificación de la OMS, publicada en 2001 y actualizada en 2008, 2017 y 2022, [30] se basa en los fundamentos establecidos en la "clasificación revisada europea-americana de linfomas" (REAL). Este sistema agrupa los linfomas por tipo de célula (es decir, el tipo de célula normal que más se parece al tumor) y define características fenotípicas , moleculares o citogenéticas . Los cinco grupos se muestran en la tabla. El linfoma de Hodgkin se considera por separado dentro de la OMS y las clasificaciones anteriores, aunque se reconoce como un tumor, aunque marcadamente anormal, de linfocitos de linaje de células B maduras. [31]
De las muchas formas de linfoma, algunas se clasifican como indolentes (p. ej., linfoma linfocítico de células pequeñas ), compatibles con una larga vida incluso sin tratamiento, mientras que otras formas son agresivas (p. ej., linfoma de Burkitt ), que causan un rápido deterioro y muerte. Sin embargo, la mayoría de los linfomas agresivos responden bien al tratamiento y son curables. El pronóstico , por lo tanto, depende del diagnóstico y la clasificación correctos de la enfermedad, que se establece después del examen de una biopsia por un patólogo (generalmente un hematopatólogo ). [32]
Análisis de microarrays de ADN del linfoma de Burkitt y del linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) que muestra diferencias en los patrones de expresión génica. Los colores indican los niveles de expresión; el verde indica los genes que están subexpresados en las células del linfoma (en comparación con las células normales), mientras que el rojo indica los genes que están sobreexpresados en las células del linfoma.
Se presenta en adultos mayores, generalmente afecta ganglios linfáticos, médula ósea y bazo, la mayoría de los pacientes tienen afectación de sangre periférica, indolente.
Tamaño celular y diferenciación variables, el 40% muestra diferenciación de células plasmáticas , la migración de las células B al epitelio crea lesiones linfoepiteliales.
CD5, CD10 , Ig de superficie
Ocurre con frecuencia fuera de los ganglios linfáticos, es muy indolente y puede curarse mediante escisión local.
Aproximadamente entre el 3 y el 4 % de los linfomas en adultos
Linfocitos de tamaño pequeño a intermedio que crecen en patrón difuso
CD5
Entre el 50 [35] y el 70% [35]
Se presenta principalmente en varones adultos, generalmente afecta ganglios linfáticos, médula ósea, bazo y tracto gastrointestinal , asociado con translocación t(11;14) que sobreexpresa ciclina D1 , moderadamente agresivo.
Síntomas cutáneos localizados o más generalizados, generalmente indolentes, en una variante más agresiva, enfermedad de Sézary , eritema cutáneo y afectación de sangre periférica.
Trastornos linfoproliferativos cutáneos primarios de células T CD30 positivas
Linfoblastos con contornos nucleares irregulares, cromatina condensada, nucléolos pequeños y citoplasma escaso sin gránulos.
TdT , CD2 , CD7
A menudo se presenta como una masa mediastínica debido a la afectación del timo . Está muy asociada a mutaciones de NOTCH1 y es más común en varones adolescentes .
Muchas células clásicas de Reed-Sternberg e inflamación
CD15, CD30
Más común en hombres, con mayor probabilidad de ser diagnosticado en etapas avanzadas que la forma de esclerosis nodular. El virus de Epstein-Barr está involucrado en el 70% de los casos.
El linfoma primario del sistema nervioso central se presenta con mayor frecuencia en pacientes inmunodeprimidos, en particular aquellos con SIDA, pero también puede presentarse en personas inmunocompetentes. Tiene un pronóstico malo, en particular en aquellos con SIDA. El tratamiento puede consistir en corticosteroides , radioterapia y quimioterapia , a menudo con metotrexato.
Clasificaciones anteriores
Se han utilizado varias clasificaciones previas, incluidas Rappaport 1956, Lennert/Kiel 1974, BNLI, Working formulation (1982) y REAL (1994).
La fórmula de trabajo de 1982 fue una clasificación del linfoma no Hodgkin . Excluía los linfomas de Hodgkin y dividía los linfomas restantes en cuatro grados (bajo, intermedio, alto y misceláneo) relacionados con el pronóstico, con algunas subdivisiones adicionales basadas en el tamaño y la forma de las células afectadas. Esta clasificación puramente histológica no incluía información sobre los marcadores de la superficie celular o la genética y no hacía distinción entre los linfomas de células T y los linfomas de células B. Fue ampliamente aceptada en el momento de su publicación, pero en 2004 estaba obsoleta. [40]
En 1994, la clasificación revisada europeo-americana de linfoma (REAL) aplicó características inmunofenotípicas y genéticas para identificar entidades clinicopatológicas distintas entre todos los linfomas, excepto el linfoma de Hodgkin. [41] Para fines de codificación, están disponibles la CIE-O (códigos 9590-9999) [42] y la CIE-10 (códigos C81-C96) [43] .
Puesta en escena
Diagrama que muestra los sitios comunes donde se propaga el linfoma
Después del diagnóstico y antes del tratamiento, se establece el estadio del cáncer . Esto se refiere a determinar si el cáncer se ha propagado y, de ser así, si se ha propagado localmente o a sitios distantes. La estadificación se informa como un grado entre I (confinado) y IV (propagado). El estadio de un linfoma ayuda a predecir el pronóstico de un paciente y se utiliza para ayudar a seleccionar la terapia adecuada. [44]
El sistema de estadificación de Ann Arbor se utiliza de forma rutinaria para la estadificación tanto del LH como del LNH. En este sistema de estadificación, el estadio I representa la enfermedad localizada contenida dentro de un grupo de ganglios linfáticos, el II representa la presencia de linfoma en dos o más grupos de ganglios linfáticos, el III representa la propagación del linfoma a grupos de ganglios linfáticos en ambos lados del diafragma y el IV indica la propagación a tejido fuera del sistema linfático. Diferentes sufijos implican la afectación de diferentes órganos, por ejemplo, S para el bazo y H para el hígado. La afectación extralinfática se expresa con la letra E. Además, la presencia de síntomas B (uno o más de los siguientes: pérdida involuntaria del 10 % del peso corporal en los últimos 6 meses, sudores nocturnos o fiebre persistente de 38 °C o más) o su ausencia se expresa con B o A, respectivamente. [45]
La edad y el bajo estado funcional son otros factores de mal pronóstico establecidos. [46] Esto significa que las personas mayores o demasiado enfermas para cuidar de sí mismas tienen más probabilidades de morir a causa del linfoma que otras.
Linfoma de células del manto: observe los contornos nucleares irregulares de las células de linfoma de tamaño mediano y la presencia de un histiocito rosado. Mediante inmunohistoquímica, las células de linfoma expresaron CD20, CD5 y ciclina D1 (imagen de alta resolución, H&E)
Linfoma de Hodgkin, predominio linfocítico nodular (imagen a bajo aumento): observe la arquitectura nodular y las áreas "moteadas" (H&E).
Linfoma de Hodgkin, predominio linfocítico nodular (imagen de gran aumento): observe la presencia de células L&H, también conocidas como "células en palomitas de maíz" (H&E).
Diagnóstico diferencial
Ciertos linfomas ( linfoma extranodal de células NK/T, linfoma nasal y linfoma de células T asociado a enteropatía tipo II ) pueden ser imitados por dos enfermedades benignas que implican la proliferación excesiva de células NK no malignas en el tracto gastrointestinal, la enteropatía por células asesinas naturales , una enfermedad en la que las lesiones infiltrantes de células NK ocurren en el intestino, colon, estómago o esófago, y la gastropatía linfomatoide , una enfermedad en la que las lesiones infiltrantes de estas células se limitan al estómago. Estas enfermedades no progresan a cáncer, pueden retroceder espontáneamente y no responden ni requieren quimioterapia u otros tratamientos para el linfoma. [47]
Tratamiento
Los pronósticos y tratamientos son diferentes para el linfoma de Hodgkin y entre todas las diferentes formas de linfoma no Hodgkin [48] y también dependen del grado del tumor, es decir, de la rapidez con la que se replica un cáncer. Paradójicamente, los linfomas de alto grado se tratan con mayor facilidad y tienen mejores pronósticos: [49] el linfoma de Burkitt , por ejemplo, es un tumor de alto grado que se duplica en cuestión de días y responde muy bien al tratamiento.
De bajo grado
Muchos linfomas de bajo grado permanecen indolentes (crecen lentamente o no crecen en absoluto) durante muchos años; a veces, durante el resto de la vida de la persona. En el caso de un linfoma indolente, como el linfoma folicular, la conducta de observación es a menudo la primera medida, porque el seguimiento es menos riesgoso y menos dañino que el tratamiento temprano. [50]
Si un linfoma de bajo grado se vuelve sintomático, la radioterapia o la quimioterapia son los tratamientos de elección. Aunque estos tratamientos no curan permanentemente el linfoma, pueden aliviar los síntomas, en particular la linfadenopatía dolorosa . Las personas con estos tipos de linfoma pueden vivir una vida casi normal, aunque la enfermedad es técnicamente incurable .
Algunos centros recomiendan el uso de rituximab como agente único en el tratamiento del linfoma folicular en lugar de la estrategia de esperar y observar. La espera vigilante no es una estrategia recomendable para todos, ya que provoca angustia y ansiedad significativas en algunas personas. Se la ha denominado "observar y preocuparse". [51]
De alto grado
El tratamiento de otras formas más agresivas de linfoma [¿ cuáles? ] puede dar como resultado una cura en la mayoría de los casos, pero el pronóstico para las personas con una respuesta deficiente a la terapia es peor. [52] El tratamiento para estos tipos de linfoma generalmente consiste en quimioterapia agresiva, incluido el régimen CHOP o R-CHOP . Muchas personas se curan con quimioterapia de primera línea. La mayoría de las recaídas ocurren dentro de los primeros dos años y el riesgo de recaída disminuye significativamente a partir de entonces. [53] Para las personas que recaen, la quimioterapia de dosis alta seguida de un trasplante autólogo de células madre es un enfoque comprobado. [54]
El tratamiento de los efectos secundarios también es importante, ya que pueden ocurrir debido a la quimioterapia o al trasplante de células madre . Se evaluó si las células estromales mesenquimales pueden usarse para el tratamiento y la profilaxis de las enfermedades de injerto contra huésped . La evidencia es muy incierta sobre el efecto terapéutico de las células estromales mesenquimales para tratar las enfermedades de injerto contra huésped en la mortalidad por todas las causas y la desaparición completa de las enfermedades de injerto contra huésped agudas crónicas. Las células estromales mesenquimales pueden resultar en poca o ninguna diferencia en la mortalidad por todas las causas, la recaída de la enfermedad maligna y la incidencia de enfermedades de injerto contra huésped agudas y crónicas si se usan por razones profilácticas. [55] Además, se observó que las transfusiones de plaquetas a personas sometidas a quimioterapia o trasplante de células madre para la prevención de eventos hemorrágicos tuvieron diferentes efectos sobre el número de participantes con un evento hemorrágico, el número de días en que ocurrió un sangrado, la mortalidad secundaria al sangrado y el número de transfusiones de plaquetas dependiendo de la forma en que se utilizaron (terapéuticas, dependiendo de un umbral, diferentes esquemas de dosis o profilácticas). [56] [57]
El linfoma de Hodgkin generalmente se trata solo con radioterapia, siempre que esté localizado. [59]
La enfermedad de Hodgkin avanzada requiere quimioterapia sistémica, a veces combinada con radioterapia. [60] La quimioterapia utilizada incluye el régimen ABVD , que se utiliza comúnmente en los Estados Unidos. Otros regímenes utilizados en el tratamiento del linfoma de Hodgkin incluyen BEACOPP y Stanford V. Existe una considerable controversia con respecto al uso de ABVD o BEACOPP. En resumen, ambos regímenes son eficaces, pero BEACOPP se asocia con más toxicidad. Es alentador que un número significativo de personas que recaen después de ABVD aún pueden ser rescatadas mediante un trasplante de células madre. [61]
Los científicos evaluaron si las tomografías por emisión de positrones entre los ciclos de quimioterapia se pueden utilizar para hacer suposiciones sobre la supervivencia. La evidencia es muy incierta sobre el efecto de los resultados negativos (= buen pronóstico) o positivos (= mal pronóstico) de la tomografía por emisión de positrones provisional sobre la supervivencia libre de progresión. Los resultados negativos de la tomografía por emisión de positrones provisionales pueden dar lugar a un aumento de la supervivencia libre de progresión en comparación con el resultado ajustado. Los resultados negativos de la tomografía por emisión de positrones provisionales probablemente den lugar a un gran aumento de la supervivencia general en comparación con aquellos con un resultado positivo de la tomografía por emisión de positrones provisional. [62]
La investigación actual evaluó si Nivolumab puede usarse para el tratamiento del linfoma de Hodgkin. La evidencia es muy incierta sobre el efecto de Nivolumab en pacientes con linfoma de Hodgkin sobre la supervivencia general, la calidad de vida, la supervivencia sin progresión, la tasa de respuesta (=desaparición completa) y los eventos adversos graves de grado 3 o 4. [63]
Cuidados paliativos
Los cuidados paliativos , una atención médica especializada centrada en los síntomas, el dolor y el estrés de una enfermedad grave, son recomendados por múltiples pautas nacionales de tratamiento del cáncer como acompañamiento a los tratamientos curativos para personas con linfoma. [64] [65] Se utilizan para abordar tanto los síntomas directos del linfoma como muchos efectos secundarios no deseados que surgen de los tratamientos. [66] [67] Los cuidados paliativos pueden ser especialmente útiles para los niños que desarrollan linfoma, ayudando tanto a los niños como a sus familias a lidiar con los síntomas físicos y emocionales de la enfermedad. [66] [68] [69] [70] Por estas razones, los cuidados paliativos son especialmente importantes para las personas que requieren trasplantes de médula ósea. [71] [72]
Tratamiento de apoyo
La incorporación de ejercicios físicos al tratamiento estándar para pacientes adultos con neoplasias hematológicas malignas como los linfomas puede dar como resultado poca o ninguna diferencia en la mortalidad, la calidad de vida y el funcionamiento físico. Estos ejercicios pueden dar como resultado una ligera reducción de la depresión. Además, los ejercicios físicos aeróbicos probablemente reducen la fatiga. La evidencia es muy incierta sobre el efecto sobre la ansiedad y los eventos adversos graves. [73]
Pronóstico
Epidemiología
Muertes por linfomas y mieloma múltiple por millón de personas en 2012
En conjunto, los linfomas representan el 5,3% de todos los cánceres (excluidos los cánceres de piel de células basales y de células escamosas) en los Estados Unidos y el 55,6% de todos los cánceres de la sangre. [75]
Según los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos , los linfomas representan alrededor del 5%, y el linfoma de Hodgkin en particular representa menos del 1% de todos los casos de cáncer en Estados Unidos. [76]
Debido a que todo el sistema linfático es parte del sistema inmunológico del cuerpo, las personas con un sistema inmunológico debilitado, como por una infección por VIH o por ciertos medicamentos, también tienen un mayor número de casos de linfoma. [77]
Historia
Thomas Hodgkin
Thomas Hodgkin publicó la primera descripción del linfoma en 1832, específicamente de la forma que lleva su nombre. [78] Desde entonces, se han descrito muchas otras formas de linfoma.
El término "linfoma" proviene del latín " linfoma " ("agua") y del griego -oma ("crecimiento mórbido, tumor"). [79]
Investigación
Los dos tipos de investigación sobre el linfoma son la investigación clínica o traslacional y la investigación básica . La investigación clínica o traslacional se centra en el estudio de la enfermedad de una manera definida y generalmente de aplicación inmediata, como por ejemplo, la prueba de un nuevo fármaco en personas. Los estudios pueden centrarse en medios eficaces de tratamiento, mejores formas de tratar la enfermedad, la mejora de la calidad de vida de las personas o la atención adecuada en la remisión o después de la curación. En cualquier momento dado se están planificando o llevando a cabo cientos de ensayos clínicos . [80]
La investigación científica básica estudia el proceso de la enfermedad a distancia, por ejemplo, para ver si un carcinógeno sospechoso puede hacer que las células sanas se conviertan en células de linfoma en el laboratorio o cómo cambia el ADN dentro de las células de linfoma a medida que avanza la enfermedad. Los resultados de los estudios de investigación básica generalmente son menos útiles de inmediato para las personas que padecen la enfermedad, [81] pero pueden mejorar la comprensión de los científicos sobre el linfoma y formar la base para futuros tratamientos más efectivos.
Otros animales
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