El linfoma de células del manto ( LCM ) es un tipo de linfoma no Hodgkin que comprende aproximadamente el 6 % de los casos. [1] [2] Recibe su nombre por la zona del manto de los ganglios linfáticos donde se desarrolla. [3] [4] El término "linfoma de células del manto" fue adoptado por primera vez por Raffeld y Jaffe en 1991. [5]
El LCM es un subtipo de linfoma de células B , debido a la presencia de células B del centro pregerminal sin antígenos CD5 positivos dentro de la zona del manto que rodea los folículos del centro germinal normal . Las células del LCM generalmente sobreexpresan ciclina D1 debido a la translocación t(11:14) , [6] una translocación cromosómica en el ADN .
Las personas con linfoma de células del manto suelen presentar síntomas más tarde en la vida, con una edad media de aparición entre los 60 y 70 años. [7] En los países occidentales, el LCM representa alrededor del 7% de los linfomas no Hodgkin en adultos, con entre 4 y 8 casos por millón diagnosticados cada año. La incidencia del LCM aumenta con la edad. En los Estados Unidos, la edad media de su diagnóstico es de 68 años. Tres cuartas partes de los pacientes son hombres. Además, es más probable que los pacientes sean caucásicos. [5]
Las personas comúnmente presentan una linfadenopatía no localizada (ganglios linfáticos agrandados) con síntomas B que incluyen fiebre, escalofríos y sudores nocturnos a veces presentes. [7] El 80% de los pacientes presentan enfermedad en estadio 3 o 4 (enfermedad avanzada) en el momento del diagnóstico, con afectación de la médula ósea, el hígado o el tracto gastrointestinal. [7] [8] El 25% de los pacientes presentan una linfadenopatía voluminosa caracterizada por ganglios linfáticos de más de 10 cm de tamaño. [7] Otros pacientes pueden presentar afectación del sistema nervioso central (SNC), que se asocia con un pronóstico muy malo. [7] Sin embargo, la afectación del SNC es rara en el momento del diagnóstico. [9]
Un subtipo poco común, conocido como linfoma de células del manto no nodal, se presenta sin hinchazón de los ganglios linfáticos (no nodal) con células linfomatosas circulantes (presentación leucémica). [10] Este tipo de linfoma de células del manto se asocia con un curso más indolente, asintomático y de progresión lenta, sin embargo, es posible la transformación maligna a formas agresivas. [11] [7]
Se ha informado que en casos raros el linfoma de células del manto se asocia con reacciones alérgicas graves a las picaduras de mosquitos . Estas reacciones implican reacciones alérgicas extensas a las picaduras de mosquitos que van desde sitios de picadura muy agrandados que pueden ser dolorosos y presentar necrosis hasta síntomas sistémicos (por ejemplo, fiebre, ganglios linfáticos inflamados, dolor abdominal y diarrea) o, en casos extremadamente raros, anafilaxia potencialmente mortal. En varios de estos casos, la reacción alérgica a la picadura de mosquito ocurrió antes del diagnóstico de LCM, lo que sugiere que la alergia a la picadura de mosquito puede ser una manifestación de un linfoma de células del manto de desarrollo temprano. [12] [13]
El linfoma de células del manto, como la mayoría de los cánceres , es el resultado de la adquisición de una combinación de mutaciones genéticas (no hereditarias) en las células somáticas . Esto conduce a una expansión clonal de los linfocitos B malignos. Los factores que inician las alteraciones genéticas normalmente no son identificables y suelen presentarse en personas sin factores de riesgo particulares para el desarrollo del linfoma. Debido a que es un trastorno genético adquirido, el linfoma de células del manto no es transmisible [14] ni hereditario. [15]
Una característica definitoria del LCM es la mutación y sobreexpresión de la ciclina D1, un gen del ciclo celular , que contribuye a la proliferación anormal de las células malignas. Las células del LCM también pueden ser resistentes a la apoptosis inducida por fármacos , lo que las hace más difíciles de curar con quimioterapia o radiación. Las células afectadas por el LCM proliferan en un patrón nodular o difuso con dos variantes citológicas principales, típicas o blásticas . Los casos típicos son células de tamaño pequeño a intermedio con núcleos irregulares . Las variantes blásticas (también conocidas como blastoides ) tienen células de tamaño intermedio a grande con cromatina finamente dispersa y son de naturaleza más agresiva. [16] Las células tumorales se acumulan en el sistema linfoide, incluidos los ganglios linfáticos y el bazo, y las células no útiles eventualmente hacen que el sistema sea disfuncional. El LCM también puede reemplazar a las células normales en la médula ósea, lo que perjudica la producción normal de células sanguíneas. [17]
La historia y el examen físico pueden revelar algunos de los signos y síntomas compatibles con el linfoma de células del manto. La biopsia de los tejidos afectados (como los ganglios linfáticos, la médula ósea, el tracto gastrointestinal, el bazo u otras áreas) muestra los cambios histopatológicos característicos del LCM. Existen patrones de crecimiento distintos del LCM observados en la biopsia; estos incluyen el tipo difuso, el tipo nodular, el linfoma de la zona del manto y el linfoma de células del manto in situ. [7] En el patrón de crecimiento difuso, hay un crecimiento difuso de células de linfoma en todo el ganglio linfático que resulta en el borramiento de la arquitectura del ganglio linfático. [7] En el tipo nodular, hay grandes nódulos de células de LCM en el ganglio linfático sin centros germinales observados. [7] En el LCM con expansión de la zona del manto, las células de linfoma causan la expansión de la zona del manto alrededor de los centros germinales normales. [7] Y en el LCM in situ, las células de linfoma están contenidas dentro de la zona del manto sin expansión. [7] Histológicamente, las células del linfoma en el LCM clásico se caracterizan por ser linfocitos pequeños a medianos con citoplasma escaso y cromatina agrupada con hendiduras nucleares prominentes y los nucléolos no son visibles. [7] Existen subtipos citológicos; el subtipo blastoide se caracteriza por núcleos redondos, cromatina fina con algunos nucléolos distintivos. [7] El subtipo pleomórfico se caracteriza por núcleos que varían en tamaño y forma y algunos tienen una forma hendida. [7] Los subtipos blastoide y pleomórfico del LCM se asocian con un curso más agresivo. [7]
El tipo de célula B más común observado en el LCM es una célula del centro pregerminal (que aún no ha experimentado la reacción del centro germinal), que es CD5 , CD20 , CD19 positiva con expresión de IgM e IgD con cadenas ligeras monoclonales kappa y gamma. [18] CD23 y CD200 suelen ser negativos y la ciclina-D1 (una proteína reguladora del ciclo celular que controla la transición de la fase G1 a la fase S en el ciclo celular ) se sobreexpresa clásicamente en el LCM. [18] SOX11 (un factor de transcripción que controla los genes implicados en la supervivencia celular) también se sobreexpresa característicamente en el LCM. [18] Ki-67 , un marcador de proliferación celular, si está elevado (expresión superior al 30 %) se asocia con un curso agresivo del LCM. [18]
La evaluación cromosómica mediante hibridación in situ con fluorescencia muestra la translocación cromosómica característica t(11;14)(q13;q32) que está presente en el 90-95 % de los casos de LCM. [18] Se requieren imágenes mediante tomografía computarizada (TC) o tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada para evaluar cualquier compromiso extranodal o distal. [18]
En los casos de LCM con sospecha de afectación del sistema nervioso central se realizan resonancias magnéticas del cerebro y la columna vertebral. [18] Y, dado que entre el 40 y el 80 % de los LCM presentan afectación gastrointestinal en el momento del diagnóstico, la endoscopia ( colonoscopia y esofagogastroduodenoscopia (EGD)) con biopsias también puede ayudar en el diagnóstico, pero no siempre son necesarias para el diagnóstico de LCM. [18]
El diagnóstico puede ser complicado ya que una minoría de casos de mieloma múltiple , leucemia linfocítica crónica y leucemia de células plasmáticas también pueden presentarse con la translocación t(11;14)(q13;q32). [18] El diagnóstico puede ser más complicado ya que algunos casos de MCL se presentan de manera atípica; estos subtipos raros incluyen MCL CD10-positivo, MCL CD5-negativo, MCL ciclina D1-negativo, MCL CD200-positivo, MCL SOX-11-negativo y MCL CD23-positivo. [18] Los subtipos de MCL ciclina-D1-negativos usualmente resultan en linfomagénesis a través de la sobreexpresión de ciclina D2 , ciclina D3 o ciclina E , que también conducen a hiperactividad del ciclo celular y tienen un pronóstico similar a la variante principal ciclina-D1 de MCL. [7]
Los sistemas de estadificación de Lugano y Ann Arbor son dos criterios de estadificación clínica comúnmente utilizados para estadificar la enfermedad, lo que permite tomar decisiones con respecto al tratamiento, el pronóstico y la terapia de rescate . [18]
No existen estándares comprobados de tratamiento para el LCM y no hay consenso entre los especialistas sobre cómo tratarlo de manera óptima. [19] Hay muchos regímenes disponibles y a menudo obtienen buenas tasas de respuesta, pero los pacientes casi siempre experimentan progresión de la enfermedad después de la quimioterapia. Cada recaída suele ser más difícil de tratar y la recaída suele ser más rápida. A partir de 2023 es incurable, aunque algunos pacientes pueden vivir muchos años después de su diagnóstico inicial. [5] Hay regímenes disponibles que tratan las recaídas y se están probando nuevos enfoques. Debido a los factores mencionados anteriormente, muchos pacientes con LCM se inscriben en ensayos clínicos para obtener los últimos tratamientos: una encuesta en un centro de tratamiento especializado en el Reino Unido mostró que, en total, el 58,7 % de los pacientes tratados en el hospital estaban inscritos en al menos un ensayo clínico. [20] De hecho, esta podría ser una recomendación del equipo de atención del paciente con la esperanza de que les dé acceso a los últimos avances. [9]
Existen cuatro clases de tratamientos de uso general: quimioterapia , inmunoterapia , radioinmunoterapia y agentes biológicos. Las fases del tratamiento son generalmente: primera línea, después del diagnóstico, consolidación, después de la respuesta de primera línea (para prolongar las remisiones) y recaída. La recaída suele experimentarse varias veces. [21]
La quimioterapia se utiliza ampliamente como tratamiento de primera línea y, a menudo, no se repite en caso de recaída debido a los efectos secundarios. A veces se utiliza quimioterapia alternativa en la primera recaída. Para el tratamiento de primera línea, CHOP con rituximab es la quimioterapia más común y, a menudo, se administra de forma ambulatoria por vía intravenosa. Una quimioterapia más fuerte con mayores efectos secundarios (principalmente hematológicos) es HyperCVAD , que a menudo se administra en el entorno hospitalario, con rituximab y, generalmente, a pacientes en mejor forma (algunos de los cuales tienen más de 65 años). HyperCVAD se está volviendo popular y muestra resultados prometedores, especialmente con rituximab. Se puede utilizar en algunos pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años), pero parece solo beneficioso cuando el análisis de sangre de Beta-2-MG inicial fue normal. Está mostrando mejores remisiones completas (RC) y supervivencia libre de progresión (SLP) que los regímenes CHOP. Una opción menos intensiva es la bendamustina con rituximab. [22]
El tratamiento de segunda línea puede incluir fludarabina , combinada con ciclofosfamida y/o mitoxantrona , generalmente con rituximab. La cladribina y la clofarabina son otros dos medicamentos que se están investigando en el tratamiento del linfoma de células del manto. Un régimen relativamente nuevo que utiliza medicamentos antiguos es la PEP-C, que incluye dosis diarias relativamente pequeñas de prednisona , etopósido , procarbazina y ciclofosfamida, tomadas por vía oral, y ha demostrado ser eficaz para los pacientes que han recaído. Según el Dr. John Leonard, la PEP-C puede tener propiedades antiangiogénicas, [23] [24] algo que él y sus colegas están probando a través de un ensayo farmacológico en curso. [25]
Otro enfoque implica el uso de dosis muy altas de quimioterapia, a veces combinadas con irradiación corporal total (TBI), en un intento de destruir toda evidencia de la enfermedad. La desventaja de esto es la destrucción también de todo el sistema inmunológico del paciente, lo que requiere rescate mediante el trasplante de un nuevo sistema inmunológico ( trasplante de células madre hematopoyéticas ), utilizando un trasplante de células madre autólogas o las de un donante compatible (un trasplante de células madre alogénico ). Una presentación en la conferencia de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) de diciembre de 2007 por Christian Geisler, presidente del Grupo Nórdico de Linfoma [26] afirmó que según los resultados de los ensayos, el linfoma de células del manto es potencialmente curable con una quimioinmunoterapia muy intensiva seguida de un trasplante de células madre, cuando se trata al momento de la primera presentación de la enfermedad. [27] [28]
Estos resultados parecen ser confirmados por un gran ensayo de la Red Europea de Linfoma de Células del Manto que indica que los regímenes de inducción que contienen anticuerpos monoclonales y citarabina en dosis altas seguidos de un trasplante autólogo de células madre deberían convertirse en el estándar de atención de los pacientes con LCM hasta aproximadamente los 65 años de edad. [29] [30]
Un estudio publicado en abril de 2013 mostró que en pacientes con linfoma indolente no tratado previamente, la bendamustina más rituximab puede considerarse como un enfoque de tratamiento de primera línea preferido para R-CHOP debido al aumento de la supervivencia libre de progresión y menores efectos tóxicos. [31]
La terapia basada en el sistema inmunitario está dominada por el uso del anticuerpo monoclonal rituximab , vendido bajo el nombre comercial Rituxan (o como Mabthera en Europa y Australia). El rituximab puede tener una buena actividad contra el MCL como agente único, pero generalmente se administra en combinación con quimioterapias, lo que prolonga la duración de la respuesta. Existen variaciones más nuevas [ ¿cuándo? ] de los anticuerpos monoclonales combinados con moléculas radiactivas conocidas como radioinmunoterapia . Estas incluyen Zevalin y Bexxar . El rituximab también se ha utilizado en un pequeño número de pacientes en combinación con talidomida con algún efecto. [32] A diferencia de estas inmunoterapias "pasivas" basadas en anticuerpos, el campo de la inmunoterapia "activa" intenta activar el sistema inmunitario de un paciente para eliminar específicamente sus propias células tumorales. Los ejemplos de inmunoterapia activa incluyen las vacunas contra el cáncer , la transferencia de células adoptivas y el inmunotrasplante , que combina la vacunación y el trasplante autólogo de células madre . A partir de 2023, las inmunoterapias activas no son actualmente un estándar de atención, [5] pero se están realizando numerosos ensayos clínicos . [33] [34] [35]
Dos inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTKi), uno en noviembre de 2013, ibrutinib (nombre comercial Imbruvica , Pharmacyclics LLC) y uno en octubre de 2017, acalabrutinib (nombre comercial Calquence, AstraZeneca Pharmaceuticals LP) fueron aprobados en los Estados Unidos para tratar el linfoma de células del manto. [36] Sin embargo, aunque estos medicamentos son beneficiosos, su duración es corta y los pacientes generalmente recaen. [5]
En noviembre de 2019, el zanubrutinib (Brukinsa) fue aprobado en los Estados Unidos con una indicación para el tratamiento de adultos con linfoma de células del manto que hayan recibido al menos una terapia previa. [37]
El pirtobrutinib (Jaypirca) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en enero de 2023. [38]
El brexucabtagene autoleucel (Tecartus) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en julio de 2020, con una indicación para el tratamiento de adultos con linfoma de células del manto recidivante o refractario. [39] [40] [41] Fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en diciembre de 2020. [42]
Cada dosis de brexucabtagene autoleucel es un tratamiento personalizado creado utilizando el propio sistema inmunológico del receptor para ayudar a combatir el linfoma. [39] Las células T del receptor , un tipo de glóbulo blanco, se recolectan y se modifican genéticamente para incluir un nuevo gen que facilita la orientación y la eliminación de las células del linfoma. [39] Estas células T modificadas luego se infunden nuevamente en el receptor. [39]
Los recientes [ ¿cuándo? ] avances clínicos en el linfoma de células del manto (LCM) han transformado los algoritmos de tratamiento estándar. La terapia de combinación de primera línea con rituximab, la inducción basada en citarabina en dosis altas en pacientes más jóvenes y, más recientemente, [ ¿cuándo? ] los inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) en el contexto de la recaída han demostrado una ventaja de supervivencia en ensayos clínicos (Wang et al., 2013; Eskelund et al., 2016; Rule et al., 2016). Durante los últimos [ ¿cuándo? ] 15 años, estas prácticas se han incorporado gradualmente a la práctica clínica y los datos del mundo real han observado mejoras correspondientes en la supervivencia del paciente (Abrahamsson et al., 2014; Leux et al., 2014). [43]
La tasa de supervivencia general a 5 años para el LCM es generalmente del 50 % [44] (LCM en estadio avanzado) al 70 % [45] (para el LCM en estadio limitado).
El pronóstico para los individuos con LCM es problemático y los índices no funcionan bien porque la mayoría de los pacientes se presentan en la etapa avanzada de la enfermedad. [9] Se utiliza la estadificación, pero no es muy informativa, ya que las células B malignas pueden viajar libremente a través del sistema linfático y, por lo tanto, la mayoría de los pacientes están en la etapa III o IV en el momento del diagnóstico. El pronóstico no se ve fuertemente afectado por la estadificación en el LCM y el concepto de metástasis realmente no se aplica. [46]
El índice de pronóstico internacional del linfoma de células del manto (MIPI) se derivó de un conjunto de datos de 455 pacientes con linfoma de células del manto en estadio avanzado tratados en una serie de ensayos clínicos en Alemania/Europa. De la población evaluable, aproximadamente el 18 % recibió tratamiento con terapia de dosis alta y trasplante de células madre en la primera remisión. El MIPI puede clasificar a los pacientes en tres grupos de riesgo: riesgo bajo (supervivencia media no alcanzada después de una mediana de seguimiento de 32 meses y una tasa de supervivencia general a 5 años del 60 %), riesgo intermedio (supervivencia media de 51 meses) y riesgo alto (supervivencia media de 29 meses). Además de los 4 factores pronósticos independientes incluidos en el modelo, también se demostró que el índice de proliferación celular (Ki-67) tiene relevancia pronóstica adicional. Cuando se dispone del Ki67, se puede calcular un MIPI biológico. [47]
El MCL es uno de los pocos linfomas no Hodgkin que puede cruzar la frontera hacia el cerebro, y aun así, puede tratarse en ese caso. [ cita médica necesaria ]
Se han estudiado varios indicadores pronósticos, pero no existe un consenso universal sobre su importancia o utilidad en el pronóstico. [46]
El Ki-67 es un indicador de la velocidad de maduración de las células y se expresa en un rango de aproximadamente el 10% al 90%. Cuanto menor sea el porcentaje, menor será la velocidad de maduración y más indolente será la enfermedad. Katzenberger et al. grafica la supervivencia en función del tiempo para subgrupos de pacientes con distintos índices de Ki-67. Muestra tiempos de supervivencia medios de aproximadamente un año para un índice de Ki-67 del 61-90% y de casi 4 años para un índice de Ki-67 del 5-20%. [48]
Los tipos de células del LCM pueden ayudar en el pronóstico de una manera subjetiva. El tipo blástico es un tipo de célula más grande. El tipo difuso se extiende a través del nódulo. El tipo nodular son pequeños grupos de células recolectadas que se extienden a través del nódulo. El tipo difuso y el nodular tienen un comportamiento similar. El tipo blástico crece más rápido y es más difícil obtener remisiones prolongadas. Se ha sugerido que con el tiempo, algunos LCM no blásticos se transforman en blásticos; sin embargo, este modelo asume que el aumento de alteraciones genéticas conduce a la pérdida del control del ciclo celular, la mayor tasa de proliferación y, por lo tanto, a características blastoides. Pero las características blastoides se ven con frecuencia en la presentación inicial en algunos pacientes, mientras que otros casos permanecen morfológicamente estables como LCM clásico durante toda la duración de la enfermedad. [49] Aunque la supervivencia de la mayoría de los pacientes blásticos es más corta, algunos datos muestran que el 25% de los pacientes con LCM blástico sobreviven hasta 5 años. [49] Eso es más largo que el tipo difuso y casi tanto como el nodular (casi 7 años). [ cita médica necesaria ]
La beta-2 microglobulina es otro factor de riesgo en el linfoma de células del manto que se utiliza principalmente en pacientes trasplantados. Valores inferiores a tres han dado como resultado una supervivencia general del 95 % a seis años en el caso del trasplante de células madre autólogo, mientras que valores superiores a tres dan como resultado una supervivencia general media del 44 % en el caso del trasplante de células madre autólogo (Khouri 03). Esto todavía no está [ ¿cuándo? ] completamente validado. [ cita médica necesaria ]
La detección de niveles elevados de lactato deshidrogenasa en pacientes con linfoma no Hodgkin es útil porque se libera cuando los tejidos corporales se descomponen por cualquier motivo. Si bien no se puede utilizar como único medio para diagnosticar el linfoma no Hodgkin, es un marcador para rastrear la carga tumoral en aquellos diagnosticados por otros medios. El rango normal es aproximadamente entre 140 y 280 U/L [50] pero la interpretación clínica dependerá de los síntomas del paciente.
El 6% de los casos de linfoma no Hodgkin son linfomas de células del manto. [2] En 2015 [actualizar], la proporción de hombres y mujeres afectados era de aproximadamente 4:1. [2]
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