La cladribina , que se vende bajo la marca Leustatin , entre otras, es un medicamento utilizado para tratar la leucemia de células pilosas (retículo endoteliosis leucémica) y la leucemia linfocítica crónica de células B. [8] [9] La cladribina, que se vende bajo la marca Mavenclad , se utiliza para el tratamiento de adultos con formas altamente activas de esclerosis múltiple recurrente-remitente . [10]
La cladribina es un análogo de purina que ataca selectivamente a los linfocitos implicados en la patogénesis subyacente de la esclerosis múltiple y la leucemia de células B y los suprime. [11] [7] [12] Químicamente, imita al nucleósido desoxiadenosina . Sin embargo, a diferencia de la desoxiadenosina, es relativamente resistente a la degradación por la enzima adenosina desaminasa , que hace que se acumule en las células diana e interfiera con la capacidad de la célula para procesar el ADN. [7] La cladribina es absorbida por las células a través de proteínas transportadoras. Una vez dentro de una célula, la cladribina sufre una fosforilación por la enzima desoxicitidina quinasa (DCK) para producir el mononucleótido 2-clorodesoxiadenosina 5'monofosfato (2-CdAMP), que posteriormente se fosforila al compuesto activo trifosforilado 2-clorodesoxiadenosina 5'trifosfato (2-CdATP). La cladribina activada se incorpora al ADN celular, lo que desencadena la apoptosis . La acumulación de cladribina en las células depende de la proporción de DCK y 5'-nucleotidasa (5'-NT), que descompone e inactiva el compuesto. Esta proporción difiere entre los tipos de células, con niveles altos en los linfocitos T y B, lo que da como resultado una diana selectiva de estas células. En cambio, la relación DCK:5'NT es relativamente baja en otros tipos de células, por lo que no afecta a numerosas células no hematológicas. [11] [7]
Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [13]
La cladribina se utiliza como tratamiento de primera y segunda línea para la leucemia de células pilosas sintomática y para la leucemia linfocítica crónica de células B, y se administra por infusión intravenosa o subcutánea. [9] [14] Algunos investigadores han utilizado la formulación parenteral por vía oral para tratar a pacientes con leucemia de células pilosas. Alrededor del 37-51% de la cladribina oral es biodisponible por vía oral. [7] Se utiliza, a menudo en combinación con otros agentes citotóxicos, para tratar varios tipos de histiocitosis , incluida la enfermedad de Erdheim-Chester [15] y la histiocitosis de células de Langerhans . [16]
Tras la aprobación por parte de la EMA de los comprimidos de cladribina para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente-remitente muy activa en 2017, a partir de julio de 2020, los comprimidos de cladribina han obtenido autorización de comercialización en más de 75 países. [17] En 2019, la FDA aprobó los comprimidos de cladribina para el tratamiento de las formas recurrentes de esclerosis múltiple, que incluyen la enfermedad recurrente-remitente y la enfermedad progresiva secundaria activa, en pacientes adultos que han tenido una respuesta inadecuada o no pueden tolerar un fármaco alternativo indicado para el tratamiento de la esclerosis múltiple. [17] [18]
La cladribina puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada y la FDA la clasifica en la categoría D de embarazo ; no se ha establecido su seguridad ni eficacia en niños. [14]
Como análogo de la purina, la cladribina es absorbida por las células de rápida proliferación, incluidos los linfocitos B y T, para ser incorporada a la síntesis de ADN. Químicamente, imita al nucleósido adenosina; sin embargo, a diferencia de la adenosina, la cladribina tiene una molécula de cloro en la posición 2, lo que la hace parcialmente resistente a la degradación por la adenosina desaminasa. Esto hace que se acumule en las células e interfiera con la capacidad de la célula diana para procesar el ADN. [7] [11]
La cladribina es captada por proteínas transportadoras de nucleósidos específicas. Una vez dentro de la célula, la cladribina sufre una fosforilación por la enzima desoxicitidina quinasa (DCK) para producir el mononucleótido 2-clorodesoxiadenosina 5'monofosfato (2-CdAMP), que posteriormente se fosforila al compuesto activo trifosforilado, 2-clorodesoxiadenosina 5'trifosfato (2-CdATP). [11] [7]
La cladribina activada se incorpora a la vía de síntesis de ADN, donde interrumpe la reparación y síntesis de ADN, lo que resulta en una acumulación de roturas de cadenas de ADN [11] [7] [19] A esto le sigue la activación del factor de transcripción p53 , la liberación de citocromo c de las mitocondrias y la eventual muerte celular programada (apoptosis). [19] Este proceso ocurre durante aproximadamente 2 meses, con un nivel máximo de agotamiento celular entre 4 y 8 semanas después del tratamiento. [20]
Otra familia de enzimas, la familia de las 5'-nucleotidasas (5'-NT), también es capaz de desfosforilar la cladribina, volviéndola inactiva. Los subtipos más importantes de este grupo parecen ser las 5'-NT citosólicas, c-5NCT1A y c-NT1B, que son activas citosólicamente y específicas para los análogos de purina. [21]
La acumulación de cladribina en las células depende de la proporción de DCK y 5'-NT. Esta proporción difiere entre los tipos de células, con niveles altos en los linfocitos T y B, lo que los hace particularmente susceptibles a la muerte celular. Las células con las proporciones más altas son las células B, especialmente las células del centro germinal y las células B vírgenes. Esto ayuda a explicar qué células B son más vulnerables a la apoptosis mediada por cladribina. DCK es la enzima limitante de la velocidad de conversión del profármaco de cladribina en su forma activa de trifosfato, lo que conduce al agotamiento selectivo de los linfocitos T y B en división y en no división. En contraste, la proporción DCK:5'-NT es relativamente baja en otros tipos de células, por lo que se respetan numerosas células no hematológicas. [11] [7] [21]
En la esclerosis múltiple, la eficacia de la cladribina puede deberse a la disminución de las células B, en particular las células B de memoria. [22] En el ensayo clínico fundamental de fase 3 de cladribina oral en la esclerosis múltiple, CLARITY, la cladribina desactivó selectivamente el 80% de las células B periféricas, en comparación con solo el 40-45% de las células T CD4+ y el 15-30% de las células T CD8+. [23] Más recientemente, se ha demostrado que la cladribina induce una supresión selectiva a largo plazo de ciertos subtipos de células B, especialmente las células B de memoria. [21]
Aunque la cladribina es selectiva para las células B, la supresión a largo plazo de las células B de memoria, que puede contribuir a su efecto en la esclerosis múltiple, no se explica por la expresión de genes o proteínas. En cambio, la cladribina parece agotar todo el departamento de células B, pero mientras que las células B vírgenes se desplazan rápidamente desde los órganos linfoides, el grupo de células B de memoria se repobla lentamente desde la médula ósea. Tanto la leucemia de células pilosas como la leucemia linfocítica crónica de células B son tipos de cánceres de la sangre de células B.
Ernest Beutler y Dennis A. Carson habían estudiado la deficiencia de adenosina deaminasa y reconocieron que debido a que la falta de adenosina deaminasa conducía a la destrucción de los linfocitos B, un fármaco diseñado para inhibir la adenosina deaminasa podría ser útil en los linfomas. Luego, Carson sintetizó la cladribina y, a través de la investigación clínica en Scripps a partir de la década de 1980, Beutler la probó como infusión intravenosa y descubrió que era especialmente útil para tratar la leucemia de células pilosas. Ninguna compañía farmacéutica estaba interesada en vender el fármaco porque la leucemia de células pilosas era una enfermedad huérfana , por lo que el laboratorio de Beutler lo sintetizó, lo envasó y lo suministró a la farmacia del hospital; el laboratorio también desarrolló una prueba para monitorear los niveles en sangre. Este fue el primer tratamiento que condujo a una remisión prolongada de la leucemia de células pilosas, que anteriormente era intratable. [24] : 14–15
En febrero de 1991, Scripps inició una colaboración con Johnson & Johnson para llevar la cladribina intravenosa al mercado y, en diciembre de ese año, Johnson & Johnson había presentado una solicitud para un nuevo fármaco ; la cladribina fue aprobada por la FDA en 1993 para la leucemia de células pilosas como fármaco huérfano , [25] y fue aprobada en Europa más tarde ese año. [26] : 2
La formulación subcutánea se desarrolló en Suiza a principios de la década de 1990 y fue comercializada por Lipomed GmbH en la década de 2000. [26] : 2 [27]
La cladribina inyectable suprime la capacidad del cuerpo para producir nuevos linfocitos, células asesinas naturales y neutrófilos (lo que se denomina mielosupresión ); los datos de los estudios sobre leucemia de células pilosas mostraron que aproximadamente el 70% de las personas que tomaron el medicamento desarrollaron niveles peligrosamente bajos de glóbulos blancos y aproximadamente el 30% desarrollaron infecciones y algunas de ellas progresaron a un choque séptico ; aproximadamente el 40% de las personas que tomaron el medicamento tuvieron menos glóbulos rojos y se volvieron gravemente anémicas ; y aproximadamente el 10% de las personas tuvieron muy pocas plaquetas . [14] En la dosis utilizada para tratar la leucemia de células pilosas en dos ensayos clínicos, el 16% de las personas tuvieron erupciones y el 22% tuvieron náuseas, las náuseas generalmente no provocaron vómitos. [14]
A mediados de los años 1990, Beutler, en colaboración con Jack Sipe, un neurólogo del Instituto Scripps, realizó varios ensayos clínicos para explorar la utilidad de la cladribina en la esclerosis múltiple, basándose en los efectos inmunosupresores del fármaco. La comprensión de Sipe sobre la esclerosis múltiple y el interés de Beutler en la esclerosis múltiple debido a que su hermana tenía la enfermedad, iniciaron una colaboración muy productiva. [28] Ortho-Clinical, una subsidiaria de Johnson & Johnson, presentó una nueva solicitud de medicamento para la cladribina en el tratamiento de la esclerosis múltiple en 1997, pero la retiró a fines de los años 1990 después de que las discusiones con la FDA demostraran que se necesitarían más datos clínicos. [28]
Ivax adquirió los derechos para la administración oral de cladribina para tratar la esclerosis múltiple de Scripps en 2000, [29] y se asoció con Serono en 2002. [30] Ivax fue adquirida por Teva en 2006, [31] [32] y Merck KGaA adquirió el control del negocio de medicamentos de Serono en 2006. [33]
Ivax y Serono desarrollaron una formulación oral del fármaco con ciclodextrina [34] : 16 y luego Merck KGaA realizó ensayos clínicos. Merck KGaA presentó una solicitud a la Agencia Europea de Medicamentos en 2009, que fue rechazada en 2010, y se denegó una apelación en 2011. [34] : 4–5 De la misma manera, la solicitud de nuevo fármaco de Merck KGaA ante la FDA fue rechazada en 2011. [35]
La relación entre beneficio y daño no estaba clara para los reguladores, y se solicitaron estudios adicionales para abordar las preocupaciones relacionadas con la linfopenia grave y los casos de cáncer observados durante los ensayos fundamentales. [34] : 54–55 Los estudios clínicos de esclerosis múltiple todavía estaban en curso en el momento de los rechazos, y Merck KGaA se comprometió a completarlos. [35] Un metaanálisis de datos de ensayos clínicos que comparaban el riesgo de cáncer y otras terapias modificadoras de la enfermedad mostró que las tabletas de cladribina no aumentaron el riesgo de cáncer en las dosis utilizadas en los ensayos clínicos iniciales. [36]
Basándose en los datos de apoyo de los ensayos clínicos completados que confirmaron que no había un mayor riesgo de cáncer, Merck anunció que volvería a solicitar la aprobación regulatoria. [37] En 2016, la EMA aceptó su solicitud de revisión. [38] El 22 de junio de 2017, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA adoptó una opinión positiva, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el tratamiento de las formas recurrentes de esclerosis múltiple. [39]
Los comprimidos de cladribina se aprobaron más tarde en Europa, en agosto de 2017, para la esclerosis múltiple recurrente-remitente altamente activa, y desde entonces han sido aprobados por la FDA para el tratamiento de la esclerosis múltiple recurrente-remitente y progresiva secundaria en los EE. UU. [40]
Según la etiqueta de la UE, los comprimidos de cladribina están indicados para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente altamente activa definida por características clínicas o de imagen: (i) pacientes con una recaída en el año anterior y al menos una lesión T1 Gd+ o 9 o más lesiones T2, mientras recibían otra terapia modificadora de la enfermedad o (ii) pacientes con dos o más recaídas en el año anterior, ya sea que estuvieran recibiendo tratamiento modificador de la enfermedad o no. [10]
Se utilizan dos enfoques principales para la terapia de mantenimiento del tratamiento de la esclerosis múltiple: inmunomodulación e inmunosupresión y, alternativamente, terapia de reconstitución inmunitaria. Clasificada como esta última, las tabletas de cladribina se administran de forma intermitente como un tratamiento corto sin inmunosupresión continua. A diferencia de las terapias de mantenimiento, la eficacia clínica se extiende más allá del período de dosificación. [41] [42] [43]
Los comprimidos de cladribina se administran en 2 ciclos separados por 1 año (un máximo de 20 días de tratamiento). La dosis acumulada recomendada es de 3,5 mg/kg de peso durante 2 años, administrada en 1 ciclo de tratamiento de 1,75 mg/kg por año. Cada ciclo de tratamiento consta de 2 semanas de tratamiento, una al comienzo del primer mes y otra al comienzo del segundo mes del respectivo año de tratamiento. Cada semana de tratamiento consta de 4 o 5 días en los que el paciente recibe 10 mg o 20 mg (1 o 2 comprimidos) como dosis diaria única según el peso corporal. [10]
Antes de iniciar el tratamiento con comprimidos de cladribina, se deben realizar análisis de sangre, resonancia magnética y detección de infecciones. Debido a un mayor riesgo de herpes zóster con comprimidos de cladribina, se recomienda que los pacientes que sean negativos a los anticuerpos contra el virus de la varicela zóster se vacunen antes de iniciar el tratamiento. El tratamiento no debe iniciarse dentro de las 4 a 6 semanas posteriores a la recepción de una vacuna viva o atenuada debido al riesgo de infección activa. La vacunación con vacunas vivas o atenuadas también debe evitarse durante y después del tratamiento, pero puede considerarse cuando los recuentos de linfocitos se hayan recuperado a ≥1000 células/mm3 . [ 10]
Una vez finalizados los dos ciclos de tratamiento, no se requiere ningún tratamiento adicional ni seguimiento adicional. [10]
El uso de comprimidos de cladribina está contraindicado en mujeres embarazadas, y las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz para prevenir el embarazo durante el tratamiento y 6 meses después de recibir la última dosis. [10]
Los resultados de los ensayos clínicos han demostrado que las tabletas de cladribina pueden ser un tratamiento eficaz para las formas de esclerosis múltiple altamente activas y recurrentes, con beneficios clínicos significativos en la tasa de recaídas, la progresión de la discapacidad y las mediciones radiológicas. [44] En comparación con el placebo, los pacientes que recibieron tabletas de cladribina (3,5 mg/kg) en el estudio CLARITY tuvieron una reducción del 58% en la tasa de recaídas anualizada [45] y el 47% de los pacientes no mostraron evidencia de actividad de la enfermedad a los 2 años. [46] Se pueden observar mejoras clínicas en la semana 24 del tratamiento, [46] [47] [48] y los beneficios pueden mantenerse hasta 4 años, más allá del período de dosificación de 2 años y la recuperación de los linfocitos totales. [44] [49] [50] Los análisis post-hoc de los datos de los ensayos clínicos mostraron que el 89% de los pacientes permanecieron libres de progresión de la discapacidad dos años después del tratamiento. [51]
Análisis posteriores de un subgrupo de pacientes del estudio CLARITY que tenían esclerosis múltiple muy activa mostraron una reducción del 67% en las tasas de recaída y una reducción del 82% en la progresión de la discapacidad en aquellos tratados con comprimidos de cladribina. De manera similar, se observaron mejoras clínicas en la carga de lesiones en las exploraciones de resonancia magnética en esta población. [52]
Los estudios que evaluaron los efectos del tratamiento con comprimidos de cladribina en un espectro de características demográficas y de la enfermedad iniciales mostraron que el riesgo relativo de recaída se redujo significativamente en comparación con el placebo, independientemente de la experiencia previa con el tratamiento. [53]
Además, se ha demostrado que el tratamiento con comprimidos de cladribina reduce significativamente la tasa de atrofia cerebral en pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente muy activa. Esta reducción se correlacionó con un menor riesgo de progresión de la discapacidad en un análisis retrospectivo. [54]
En ensayos clínicos, las dosis acumuladas más altas de comprimidos de cladribina no dieron como resultado una mejora adicional en la eficacia, ni tampoco ciclos adicionales después del período de tratamiento de 2 años, pero se asociaron con una mayor incidencia de linfopenia de grado 3 y grado 4. [10] [44]
Los comprimidos de cladribina se dirigen a las células del sistema inmunitario adaptativo con un impacto mínimo en las células inmunitarias innatas. Aunque el mecanismo exacto por el que la cladribina ejerce su efecto terapéutico no está completamente dilucidado, se propone que tiene un efecto transitorio en la depleción de linfocitos B y T, interrumpiendo la cascada de eventos inmunitarios centrales para la esclerosis múltiple. Como resultado, se puede informar una reducción en el recuento de linfocitos ( linfopenia ) después del tratamiento. [10] En ensayos clínicos, los niveles de linfocitos por encima del Grado 0 (≥1000 células/mm 3 ) y Grado 1 (<1000–800 células/mm 3 ) se mantuvieron en la mayoría de los pacientes, y los niveles continuaron mejorando después del período de dosificación de 2 años. [49] Menos del 1% de los pacientes desarrollaron linfopenia de Grado 4 (<200 células/mm 3 ). Es importante que los pacientes con recuentos de linfocitos inferiores a 500 células/mm3 sean monitoreados activamente para detectar signos sugestivos de infección y que se administren tratamientos antiinfecciosos a los pacientes en riesgo. [10] [55]
A pesar de la reducción inicial en los recuentos de linfocitos después del tratamiento, los estudios mostraron que el riesgo general de infección en pacientes que recibieron comprimidos de cladribina fue comparable al de los que recibieron placebo, excepto en el caso de la infección por herpes zóster. [55] Debido a este mayor riesgo, se recomienda que los pacientes se sometan a pruebas de detección del virus de la varicela zóster y que los pacientes negativos a los anticuerpos se vacunen antes de recibir el tratamiento. [10] En un análisis de los datos posteriores a la aprobación, a partir de 2020, no se observaron nuevas señales de seguridad de la infección en más de 18 000 pacientes. [56]
Se ha informado de leucoencefalopatía multifocal progresiva en pacientes con leucemia de células pilosas tratados con cladribina parenteral. [10] Sin embargo, en un seguimiento de hasta 10 años de pacientes que recibieron comprimidos de cladribina para la esclerosis múltiple, no se han observado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva; se debe realizar una resonancia magnética basal antes de iniciar el tratamiento. [10]
En los ensayos clínicos, se observaron neoplasias malignas con mayor frecuencia en pacientes tratados con comprimidos de cladribina en comparación con los pacientes que recibieron placebo. En comparación con una población de referencia emparejada de la base de datos del Observatorio Mundial del Cáncer, los comprimidos de cladribina no mostraron un mayor riesgo de neoplasia maligna en los datos de evidencia del mundo real a largo plazo. [10] [55]
La cladribina se ha estudiado como parte de un régimen de quimioterapia con múltiples fármacos para la leucemia prolinfocítica de células T resistente a los fármacos . [57]
La combinación de citarabina y cladribina es el estándar actual para la terapia de segunda línea de casos refractarios con disfunción de órganos vitales.
{{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración anulada ( enlace ){{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración anulada ( enlace )Procedimiento n.º EMEA/H/C/001197
{{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración anulada ( enlace ){{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración anulada ( enlace ){{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración anulada ( enlace ){{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración anulada ( enlace ){{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración anulada ( enlace ){{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración anulada ( enlace ){{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración anulada ( enlace ){{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración anulada ( enlace ){{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración anulada ( enlace ){{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración anulada ( enlace ){{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración anulada ( enlace ){{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración anulada ( enlace )