El linfoma folicular ( LF ) es un cáncer que afecta a ciertos tipos de glóbulos blancos conocidos como linfocitos . El cáncer se origina a partir de la división descontrolada de tipos específicos de células B conocidas como centrocitos y centroblastos . Estas células normalmente ocupan los folículos (remolinos nodulares de varios tipos de linfocitos) en los centros germinales de los tejidos linfoides , como los ganglios linfáticos . Las células cancerosas en el LF suelen formar estructuras foliculares o similares a folículos (ver la Figura adyacente) en los tejidos que invaden. Estas estructuras suelen ser la característica histológica dominante de este cáncer. [1]
Existen varios términos sinónimos y obsoletos para el linfoma folicular, como linfoma CB/CC (linfoma centroblástico y centrocítico), linfoma nodular, [2] enfermedad de Brill-Symmers y la designación del subtipo, linfoma folicular de células grandes. [3] En los EE. UU. y Europa, esta enfermedad es la segunda forma más común de linfomas no Hodgkin , superada solo por el linfoma difuso de células B grandes . [4] El linfoma folicular representa el 10-20 % de los linfomas no Hodgkin, y se diagnostican aproximadamente 15 000 casos nuevos cada año en los EE. UU. y Europa. [5] Estudios recientes indican que el linfoma folicular tiene una prevalencia similar en Japón. [6]
El linfoma folicular es una entidad clínica amplia y extremadamente compleja con una amplia gama de manifestaciones [7] que aún no se han sistematizado por completo. [8] Comúnmente es precedido por un trastorno precanceroso benigno en el que los centrocitos y/o centroblastos anormales se acumulan en el tejido linfoide. Luego pueden circular en la sangre y causar una afección asintomática denominada neoplasia linfoide in situ del tipo linfoma folicular (es decir, linfoma folicular de células pequeñas). Un pequeño porcentaje de estos casos progresa a linfoma folicular. [9] Sin embargo, lo más común es que el linfoma folicular se presente como una hinchazón de los ganglios linfáticos en el cuello, las axilas y/o la ingle. Con menor frecuencia, se presenta como un cáncer del tracto gastrointestinal , un cáncer en niños que afecta los tejidos linfoides del área de la cabeza y el cuello (p. ej., las amígdalas ), [10] o una o más masas en tejidos no linfoides como los testículos . [11]
El linfoma folicular típicamente tiene un curso lento de la enfermedad que persiste esencialmente sin cambios durante años. [7] Sin embargo, cada año, entre el 2 y el 3 % [12] de los casos de linfoma folicular progresan a una forma altamente agresiva, a menudo denominada linfoma folicular en estadio 3B, a un linfoma difuso agresivo de células B grandes o a otro tipo de cáncer agresivo de células B. Estos linfomas foliculares transformados (t-FL) son esencialmente incurables. [5] Sin embargo, los avances recientes en el tratamiento de los t-FL (p. ej., la adición a la quimioterapia estándar de agentes como el rituximab ) han mejorado los tiempos de supervivencia general. Estos regímenes más nuevos también pueden retrasar la transformación de linfoma folicular en t-FL. [5] Los avances adicionales en la comprensión del linfoma folicular pueden conducir a más mejoras en el tratamiento de la enfermedad. [12] [13]
Las progresiones seriales de FL in situ a FL y de FL a t-FL parecen implicar la acumulación de un número creciente de alteraciones genómicas (es decir, anomalías cromosómicas y mutaciones genéticas ) en los precursores de células B formativas de estos trastornos. Al menos algunas de estas alteraciones parecen causar la sobreexpresión o subexpresión de los productos de los genes que regulan la susceptibilidad de estas células a desarrollar más alteraciones genómicas , sobrevivir, proliferar y/o propagarse a otros tejidos. En consecuencia, múltiples clones de células B que exhiben alteraciones genómicas crecientes y comportamientos malignos pueblan el trastorno. Ninguna alteración genómica individual parece ser responsable del desarrollo de cada uno de los trastornos del espectro de FL. Más bien, las interacciones entre múltiples alteraciones genómicas parecen subyacer a esta progresión serial. [5] [12]
El linfoma folicular in situ es una acumulación de células B monoclonales (es decir, células descendientes de una única célula ancestral) en los centros germinales del tejido linfoide. Estas células suelen presentar una anomalía genómica patológica, es decir, una translocación entre la posición 32 del brazo largo (es decir, "q") del cromosoma 14 y la posición 21 del brazo q del cromosoma 18. Esta translocación yuxtapone el gen del linfoma de células B 2 ( BCL2 ) en el cromosoma 18 en la posición q21.33 cerca del locus de la cadena pesada de inmunoglobulina ( IGH@ ) en el cromosoma 14 en la posición q32. En consecuencia, BCL2 sobreexpresa su producto, el regulador de apoptosis BCL2 (es decir, Bcl2). Bcl2 funciona para inhibir la muerte celular programada, prolongando así la supervivencia celular. [14] Se cree que la sobreexpresión de Bcl2 en las células B de ISFL es un factor crítico en su acumulación patológica y la posterior progresión maligna. [9] Se encuentran pequeñas cantidades (p. ej., 1 en 100.000) de células sanguíneas nucleadas circulantes que tienen esta translocación t(14:18)q32:q21) en el 50-67% de individuos por lo demás sanos. La prevalencia de este hallazgo aumenta con la edad y los años de tabaquismo. Dado que la mayoría de los individuos con esta translocación en sus células sanguíneas no desarrollan ISFL, la translocación t(14:18)(q32:q21), si bien prolonga la supervivencia celular, debe ser solo un paso en el desarrollo de ISFN. Se propone que esta translocación ocurre durante el desarrollo temprano de células B inmaduras de la médula ósea (es decir, células pre-B/células pro-B) después de lo cual estas células circulan libremente y en casos raros se acumulan y maduran a centrocitos y/o centroblastos en los centros germinales de los folículos linfoides para formar ISFL. El mecanismo que favorece esta localización y mayor acumulación no está claro. [15]
Las personas con ISFL progresan a FL a una tasa de 2-3%/año durante al menos los primeros 10 años posteriores al diagnóstico. [12] Esta progresión probablemente implica la adquisición de aberraciones genómicas además de la translocación t(14:18)q32:q21) en las células B de ISFL. Las mutaciones sospechosas incluyen aquellas en los siguientes genes: 1) EZH2 (codifica la proteína de la familia del complejo represor polycomb 2 que está involucrada en el mantenimiento del estado represivo transcripcional de varios genes [16] y se encuentra en hasta el 27% de los casos de FL); [9] 2) CREBBP (codifica la proteína de unión a CREB que contribuye a la activación de varios genes [17] ); 3) TNFSF14 (codifica el miembro 14 de la superfamilia del factor de necrosis tumoral, un miembro de la superfamilia del factor de necrosis tumoral que puede funcionar como un factor coestimulador para la activación de células linfoides [1] [18] ); y 4) KMT2D (codifica la histona-lisina N-metiltransferasa 2D, una histona metiltransferasa que regula la expresión de varios genes [19] ). [20] La ISFL también puede adquirir numerosas variaciones en el número de copias (es decir, duplicaciones y deleciones de una porción de un cromosoma junto con cualquiera de los genes contenidos en él) que pueden contribuir a la FL. En todos los casos, el número de anomalías genéticas adquiridas en las células B de la ISFL son mucho menores que las de la FL. [9]
Las alteraciones genómicas encontradas en FL incluyen 1) la translocación t(14:18)(q32:q21.3) (85-90% de los casos); 2) deleciones 1p36 (es decir, deleciones en el brazo q del cromosoma 1 en la posición 36, [60-70% de los casos]) que conducen a la pérdida de TNFAIP3 (codifica el factor de necrosis tumoral, proteína alfa-inducida 3 que inhibe la activación de NF-κB , bloquea la muerte celular debido a la apoptosis y regula las respuestas inmunes basadas en linfocitos a través de su actividad ubiquitina ligasa [21] ); 3) mutaciones en PRDM1 (codifica la proteína de dedo de zinc del dominio PR que promueve la maduración y proliferación de células B); [22] y 4) las mismas mutaciones observadas en ISFL, incluyendo KMT2D (85-90% de los casos), CREEBP (40-65% de los casos), BCL2 (40-65% de los casos) y EZH2 (20-30% de los casos), así como otras mutaciones como las del gen modificador de histonas HIST1H1E (20-30% de los casos), el gen RRAGC (~17% de los casos) que regula el crecimiento, la supervivencia, la muerte y la proliferación celular, [23] y, en ≤15% de los casos, varios otros genes, incluyendo MEF2B , STAT6 , EP300 , ARID1A , SLC22A2 , CARD11 , FOXO1 , GNA12 , B2M (es decir, el gen de la beta-2 microglobulina ) y SGK1 . A excepción de la translocación t(14:18)(q32:q21.3) y las mutaciones EZH2 que conducen a ganancias en la expresión y función, respectivamente, de sus productos, las alteraciones genéticas generalmente conducen a una pérdida en la producción o función de los productos de los genes citados. Sin embargo, no está claro el papel exacto, si lo hay, de estas anomalías genómicas en la promoción de la progresión de ISFL a FL. [24]
La transformación de FL a un estado más agresivo u otro tipo de linfoma agresivo se asocia con: 1) mutaciones que activan principalmente genes en CREEBP, KMT2D, STAT6, CARD11 (que codifican una guanilato quinasa que interactúa con BCL10 y activa NF-κB para regular la supervivencia celular); 2) cambios en la expresión de diversos genes; 3) la sobreproducción de varias citocinas activadoras de células [25] y CD79B (que codifica el componente proteico Ig-beta del receptor de células B [26] ); 4) mutaciones inactivadoras de genes en TNFAIP3, CD58 (que codifica la molécula de adhesión celular , antígeno asociado a la función linfocítica 3, que está implicada en la activación de las células T [27] ), CDKN2A (que codifica las proteínas supresoras de tumores p16INK4a y p14arf [28] ) o CDKN2B (que codifica el inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 2B, supresor múltiple de tumores 2 [29] ) (la inactivación de cualquiera de los genes CDKN2 causa inestabilidad del genoma , es decir, mayor frecuencia de otras mutaciones genéticas) y TNFRSF4 (que codifica un tipo de receptor del factor de necrosis tumoral [30] ); y 5) mutaciones activadoras o inactivadoras de genes u otras causas de la subexpresión o sobreexpresión de c-MYC (que codifica el factor de transcripción del protooncogén c-Myc que regula la expresión de diversos genes, muchos de los cuales promueven la proliferación celular [31] ). [24]
Las células inmunes y estromales no neoplásicas , así como la matriz extracelular en los tejidos, pueden permitir que las células foliculares neoplásicas sobrevivan, proliferen y eviten la vigilancia del sistema inmunológico . Por ejemplo, los estudios de laboratorio muestran que: 1) las células dendríticas foliculares , las células reticulares fibroblásticas y las células T auxiliares proporcionan señales de crecimiento y supervivencia a las células B foliculares neoplásicas; 2) las células B foliculares neoplásicas reclutan células T reguladoras que actúan para suprimir las respuestas inmunes a ellas; 3) las células T citotóxicas que normalmente matan a las células neoplásicas se vuelven disfuncionales en presencia de células foliculares neoplásicas que están incrustadas en este entorno multicelular; y 4) las células estromales de la médula ósea apoyan directamente el crecimiento de las células foliculares neoplásicas. [24] Se ha demostrado que los niveles reducidos de infiltración inmunológica están fuertemente asociados con la progresión temprana de la enfermedad. [32]
El linfoma FL suele estar precedido por, pero raramente progresa a, linfoma ISFL, un trastorno asintomático que suele descubrirse en tejidos que se biopsian por otras razones. El linfoma FL puede diagnosticarse en los casos poco frecuentes en los que se descubre que los individuos con linfoma ISFL tienen FL en los exámenes de seguimiento. [9] De manera similar, los individuos con >1 en 10.000 linfocitos circulantes que contienen la translocación t(14:18)q32:q21) tienen un riesgo mayor, pero aún pequeño, de desarrollar FL y ser diagnosticados con FL en los exámenes de seguimiento. [10]
La FL se presenta comúnmente como un agrandamiento asintomático de los ganglios linfáticos en el cuello, la axila, la ingle, [13] el canal femoral , [33] u otros sitios en individuos (edad media de 65 años) sin antecedentes conocidos de ISFL o números anormales de linfocitos circulantes que contienen t(14:18)q32:q21. [13] Estos agrandamientos pueden haber estado presentes durante meses o años y durante este tiempo aumentaron y disminuyeron de tamaño. [8] Con menos frecuencia, la FL se presenta como masas extranodales en la piel, la glándula tiroides, la glándula salival, la mama, los testículos, [11] el bazo , el hígado [33] y/o el pulmón. [4] Independientemente del tipo de presentación, la FL suele estar (~80% de los casos [8] ) en una etapa avanzada en el momento del diagnóstico, como lo indica la afectación de la médula ósea (50% [13] a 70% [8] de los casos), múltiples ganglios linfáticos en diferentes partes del cuerpo [9] y/o otros tejidos. [11] Una minoría (<33%) [8] de los pacientes con FL presentan síntomas B , es decir, fiebres recurrentes inexplicables , sudores nocturnos recurrentes y/o pérdida de peso ≥10% en los últimos 6 meses. [5] En general, la enfermedad tiene un curso indolente y prolongado con una expectativa de vida media de 15 a 20 años: un gran porcentaje de pacientes muere por otras causas que no son su enfermedad FL. [5] Sin embargo, cada año, incluidos los primeros años después del diagnóstico, alrededor del 2 al 3% de los casos de FL se transforman en t-FL; [12] La supervivencia media ha sido de ~4,5 años después del inicio de esta transformación. [5]
Existen subtipos menos comunes de LF que difieren no solo en su presentación sino también en su histopatología , anomalías genéticas y evolución. Estos subtipos, que ahora (es decir, LF primaria del tracto gastrointestinal) o pueden considerarse en el futuro (LF de tipo pediátrico) enfermedades distintivas, son:
El linfoma folicular de tipo duodenal (DFL) se consideró inicialmente un tipo de linfoma folicular primario del tracto gastrointestinal (tracto GI) (PGTFL), es decir, un linfoma folicular en el que las lesiones del tracto gastrointestinal eran partes prominentes de la enfermedad. [34] Sin embargo, un subconjunto de casos de PGTFL tenían lesiones que se localizaban en el duodeno y otras partes del intestino delgado, generalmente sin afectar otras partes del tracto gastrointestinal o tejidos fuera del tracto gastrointestinal. Esto contrasta con los otros casos de PGTFL que eran enfermedades sistémicas que afectaban una amplia gama de tejidos del tracto gastrointestinal y no gastrointestinales. En consecuencia, la Organización Mundial de la Salud (2017) eliminó la enfermedad localizada de la categoría de linfoma folicular primario del tracto gastrointestinal, la reclasificó como una entidad patológica distinta y la denominó linfoma folicular de tipo duodenal. [6] El DFL es con mayor frecuencia una enfermedad asintomática que se diagnostica en un examen endoscópico del tracto gastrointestinal realizado por otras razones. Con menor frecuencia, se presenta con síntomas abdominales vagos. [35] [36] En una revisión de estudios anteriores, las lesiones en el 85% del linfoma folicular duodenal primario se ubicaron no solo en el duodeno sino también en otros sitios del intestino (es decir, yeyuno y/o íleon ), [11] con casos raros que tenían lesiones en el recto [37] o ciego [38] El PDF es una enfermedad indolente que puede remitir y recaer espontáneamente, pero solo rara vez progresa a una forma más agresiva. Una estrategia de observación y espera ha sido un método generalmente recomendado para el tratamiento inicial de la enfermedad. [39]
El PGTFL es un linfoma folicular (que, como se define actualmente, excluye los casos de linfoma folicular de tipo duodenal) que tiene un componente prominente de afectación del tracto gastrointestinal. La enfermedad puede presentarse con signos y síntomas típicos del tipo común de linfoma folicular. Por ejemplo, se puede observar agrandamiento de los ganglios linfáticos en el cuello, axila, ingle, [13] canal femoral y/u otras áreas, [33] y/o signos y síntomas de enfermedad del tracto gastrointestinal [34] debido a lesiones en el estómago, intestino delgado, intestino grueso [11] o recto. [37] Estos signos y síntomas pueden incluir dolor abdominal, obstrucción intestinal , [11] náuseas y vómitos persistentes, hematoquecia (es decir, paso de sangre fresca generalmente en las heces a través del recto) o melena (es decir, paso de heces alquitranadas que contienen sangre que ha sido digerida en el estómago o el intestino superior). [40] El PGTFL generalmente se trata como los casos de linfoma folicular común: dependiendo de la gravedad de la enfermedad y sus síntomas, los pacientes son tratados con conducta expectante , cirugía, quimioterapia, radiación, inmunoterapia más radioterapia o combinaciones de estas modalidades. [40]
El linfoma folicular predominantemente difuso con deleción de 1p36 es un subtipo raro de LF [7] en el que los ganglios linfáticos afectados muestran infiltraciones de centrocitos y centoblastos que generalmente no forman los patrones nodulares y arremolinados característicos de la mayoría de los tipos de LF. [1] Además, estas células carecen de la translocación t(14:18)(q32:q21.3) que se encuentra comúnmente en otros tipos de LF pero, de manera similar a muchos casos de LF, tienen una deleción en la parte terminal del brazo corto (es decir, "p") del cromosoma 1 que codifica el gen TNFRSF14 (ver la sección de fisiopatología). [13] El linfoma folicular predominantemente difuso con deleción de 1p36 generalmente se presenta con agrandamientos voluminosos de los ganglios linfáticos inguinales (es decir, ingle) , pero puede presentarse con agrandamientos de los ganglios linfáticos axilares (es decir, axila) o cervicales (es decir, cuello) . En casos raros, puede haber afectación de la médula ósea . A pesar de la evidencia de enfermedad voluminosa y diseminada, el linfoma folicular predominantemente difuso con deleción de 1p36 parece ser un trastorno indolente que puede requerir observación a largo plazo en lugar de sobretratamiento. [7]
Inicialmente se informó que el linfoma folicular de tipo pediátrico (PTFL) se presentaba en niños de 1 a 17 años (edad media de ~13 a 14), pero más recientemente se ha informado que se presenta en adultos. [41] La Organización Mundial de la Salud (2016) definió recientemente el trastorno como una entidad distinta que se presenta principalmente en varones [7] e involucra ganglios linfáticos inflamados en la cabeza (incluidas las amígdalas y los adenoides ), el cuello [41] o, raramente, las áreas axilares o inguinales, o los tejidos no linfoides. [42] Sin embargo, actualmente, los pacientes que han presentado o presentan afectación de áreas o tejidos fuera de la cabeza, el cuello, las axilas o las ingles ahora se consideran mucho más propensos a tener una enfermedad nueva y provisionalmente definida, el linfoma de células B grandes con reordenamiento de IRF4 . [41]
Las lesiones en el PTFL consisten en infiltrados que contienen centrocitos y centroblastos de rápida proliferación que carecen de la translocación t(14:18)(q32:q21.3) pero que, no obstante, a menudo sobreexpresan el gen BCL2 . [7] Estas células pueden mostrar una pérdida de heterocigosidad en 1p36 (20-50% de los casos) que resulta en una expresión disminuida del gen TNFRSF14 (ver la sección de Fisiopatología), así como mutaciones en el IRF8 (10-50% de los casos), que contribuye al desarrollo y función de las células B, [43] [44] y el gen MAP2K1 (10-40% de los casos), que regula la activación de la vía de señalización celular ERK. [45] Se ha informado que más de 2 docenas de otros genes están mutados en casos raros de PTFL, pero en general las anomalías genéticas encontradas en este trastorno son menos y menos complejas que las de otros tipos de FL. [42] El PTFL tiene un curso indolente, con recaídas y remisiones, con una tasa de supervivencia a 5 años de >95%. [42] Los pacientes diagnosticados con PTFL han sido tratados con quimioterapia, cirugía y combinaciones de estos tratamientos. En general, estos pacientes evolucionaron bien (100% de supervivencia con <5% de casos con recaídas independientemente de la modalidad de tratamiento). Más recientemente, 36 pacientes han sido tratados con resección quirúrgica sola seguida de observación; todos estos pacientes sobrevivieron y solo uno tuvo una recaída. Por lo tanto, el PTFL parece ser un tipo de LF altamente indolente en el que múltiples estudios han informado tasas de supervivencia general y libre de progresión de 100% y >90%, respectivamente, durante >2 años y una probabilidad estimada de tasa de supervivencia libre de eventos a 5 años de ~96%. Los regímenes terapéuticos versus las observaciones de seguimiento que mejor tratan este trastorno en niños, adolescentes y adultos (los adultos pueden requerir tratamientos diferentes a los niños y adolescentes) requieren más estudios. [41]
El linfoma folicular primario del testículo (PFLT), también denominado linfoma folicular testicular , fue clasificado como una forma distinta de FL por la Organización Mundial de la Salud en 2016. [33] Es una enfermedad extremadamente rara que se ha reconocido que ocurre principalmente en niños y adolescentes [46] pero también se ha informado en 5 adultos. [47] El PFLT se diferencia de los casos de linfoma folicular típico que afecta al testículo en que ocurre con mayor frecuencia en niños y adolescentes; involucra células B malignas que tienen la translocación t(14:18)q32:q21); y se presenta con una enfermedad que se limita estrictamente al testículo. Si bien es similar al linfoma folicular de tipo pediátrico en que no involucra células que portan la translocación t(14:18)q32:q21), el PFLT se diferencia de la enfermedad anterior en que se limita al testículo e involucra células malignas que no expresan Bcl2. [48] El linfoma folicular primario es una enfermedad extremadamente indolente que se manifiesta por lesiones que presentan una histología típica de linfoma folicular o, más comúnmente, una histología mixta de linfoma folicular difuso y linfoma de células grandes. Generalmente implica una lesión de 2 a 4 centímetros en un solo testículo. Los pacientes han sido tratados con la extirpación de los testículos afectados seguida de varios regímenes de quimioterapia antilinfoma estándar para lograr excelentes resultados, es decir, remisiones completadas del 100% sin recurrencia de la enfermedad en 15 pacientes niños y adolescentes observados durante 4 a 96 meses. No se han reportado casos de linfoma folicular primario del testículo que progresen a linfoma folicular primario. La cirugía seguida de quimioterapia menos extenuante o incluso ninguna quimioterapia puede resultar ser el tratamiento óptimo para esta enfermedad. [46]
El FL progresa a una tasa de 2-3% por año durante al menos los primeros 10 años después del diagnóstico a una forma más agresiva, principalmente linfoma difuso de células B grandes (~93% de los casos) o linfoma tipo Burkitt (~7% de los casos) o en casos raros exhibe la histología similar a la leucemia linfoblástica de células B precursoras , linfoma plasmablástico , el subtipo de alto grado de linfoma de células B , linfoma de Hodgkin del tipo de células B, leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas , [5] o sarcoma histiocítico . [1] El t-FL casi siempre se diagnostica en pacientes que se controlan por FL. Estos pacientes con FL presentan: crecimiento rápido de ganglios linfáticos; formación de lesiones extranodales en sitios extranodales como el sistema nervioso central , hígado o hueso; aparición de síntomas B (es decir, fiebre, sudores nocturnos , pérdida de peso); desarrollo de hipercalcemia (es decir, niveles séricos elevados de calcio); y/o aumentos repentinos de los niveles séricos de la enzima lactato deshidrogenasa . [5] Una minoría de pacientes con t-FL se presentan sin antecedentes de LF. Estos pacientes generalmente presentan una enfermedad avanzada y voluminosa que puede estar acompañada de lesiones extranodales y síntomas B. [1] Por lo general, todas las diversas formas de t-FL son enfermedades agresivas y de progresión rápida con tiempos de supervivencia medios generales en pacientes tratados de ~4,5 años. [1] [5] La transformación de LF a DLBCL está asociada en más del 70 % de los casos con la ganancia de actividad de MYC por mecanismos genéticos o no genéticos. [49]
El diagnóstico de FL depende del examen de los tejidos afectados en busca de anomalías histológicas , inmunológicas y cromosómicas que sean indicativas de la enfermedad. FL generalmente involucra ganglios linfáticos agrandados poblados por folículos anormales (ver imagen adyacente) que cuando se examinan histológicamente contienen una mezcla de centrocitos o centroblastos rodeados de células no malignas, principalmente células T. Los centrocitos, que típicamente superan en número a los centroblastos, son linfocitos de células B de tamaño pequeño a mediano que característicamente presentan núcleos hendidos ; los centroblastos son linfocitos de células B más grandes sin núcleos hendidos. [11] Los casos raros de FL pueden mostrar lesiones que contienen infiltraciones tisulares dominadas por células B con características de células precursoras (es decir, "blastos") , monocitos o células del manto malignas como las que se encuentran en el linfoma de células del manto . [1] Los análisis inmunoquímicos revelan que estas células generalmente expresan marcadores de superficie de células B, incluyendo CD10 (60% de los casos), CD20 , CD19 , CD22 y CD79 , pero no las proteínas de superficie celular CD5 , CD11c o CD23 ; [4] los análisis genómicos revelan que estas células contienen translocación t(14:18)(q32:q21.3) (85-90% de los casos), deleciones 1p36 (60-70% de los casos) y con mucha menos frecuencia las otras anomalías genómicas enumeradas en las secciones anteriores sobre Fisiopatología y Presentación y curso. Ninguno de estos marcadores proteicos o anomalías genómicas son diagnósticos de LF, por ejemplo, la translocación t(14:18)(q32:q21.3) se encuentra en el 30% de los linfomas difusos de células B grandes y en una pequeña cantidad de ganglios linfáticos benignos reactivos. Más bien, el diagnóstico se realiza mediante una combinación de anomalías histológicas, inmunológicas y genómicas. [4] Según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS), el linfoma folicular se puede clasificar morfológicamente por la cantidad relativa de centroblastos . Sin embargo, dicha clasificación es opcional, debido a la poca reproducibilidad y la poca diferencia en el pronóstico y el tratamiento, excepto que un linfoma con casi solo centroblastos puede diagnosticarse como un linfoma difuso de células B grandes (DLBCL). [50] La clasificación opcional del linfoma folicular es la siguiente: [51]
Los grados 1 y 2 se consideran FL de grado bajo; el grado 3A generalmente también se considera FL de grado bajo, aunque algunos estudios lo han considerado FL de grado alto; y el grado 3B se considera FL altamente agresivo en la categoría t-FL. [8]
Además de la enfermedad de grado 3B, los exámenes histológicos pueden revelar otra evidencia de t-FL como hallazgos histológicos consistentes con FL y linfoma difuso de células grandes en el mismo tejido (conocidos como linfomas compuestos ) o en tejidos separados (conocidos como linfomas discordantes ) o hallazgos histológicos similares a los encontrados en el linfoma de Burkitt, leucemia linfoblástica de células B precursoras, linfoma plasmablástico, el subtipo de alto grado de linfoma de células B, linfoma de Hodgkin del tipo de células B, leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas, [5] o sarcoma histiocítico. [1] Otros hallazgos que indican la presencia de esta transformación incluyen un rápido crecimiento en el tamaño de los ganglios linfáticos, síntomas B recientemente adquiridos o nuevos , desarrollo reciente de lesiones de FL en tejido no nodal, aumentos rápidos en los niveles séricos de lactato deshidrogenasa y la presencia de altos niveles de calcio sérico . [12]
El linfoma de células B de la zona marginal puede confundirse con el linfoma de células B de la zona marginal , el linfoma de células del manto y la variante de linfoma linfocítico pequeño de la leucemia linfocítica crónica . Las células malignas en el linfoma de células B de la zona marginal pueden formar estructuras foliculares, pero comúnmente proliferan en la zona marginal en lugar de en el centro germinal de los tejidos linfoides. Estas células malignas a menudo muestran características de monocitos o células plasmáticas . Los linfomas de células del manto muestran linfocitos monótonos de tamaño mediano, monocitos y centros germinales atrofiados; a diferencia del linfoma de células B, los linfocitos malignos en esta enfermedad son positivos para ciclina D1 mediante tinción inmunohistoquímica . Los linfomas linfocíticos pequeños están compuestos de estructuras nodulares con células malignas de tamaño pequeño a mediano que rodean linfocitos inmaduros e inmunoblastos . Las células malignas en esta enfermedad, a diferencia del linfoma de células B, se tiñen de manera positiva para CD5 y CD23 . [11]
El linfoma folicular es típicamente un linfoma de crecimiento lento con una expectativa de vida media general para los pacientes tratados de 10 a 15 años [34] con muchos casos de aumento y disminución en el tamaño de sus lesiones y casos raros de remisión espontánea. [4] Estas consideraciones favorecen el uso de la observación sobre la intervención en pacientes cuya forma particular de linfoma folicular tiene un pronóstico favorable o que son intolerantes a tratamientos agresivos. [4] Sin embargo, la mayoría de los casos de linfoma folicular tienen un pronóstico menos favorable en alguna etapa de su enfermedad y, por lo tanto, requerirán intervención. Hay poco consenso con respecto a las pautas que se deben utilizar para definir el pronóstico y el tratamiento del linfoma folicular en su presentación o durante su curso. Los indicadores utilizados actualmente para esto incluyen: 1) histología de la enfermedad; 2) subtipo; 3) indolencia prevista y potencial de transformación; y 4) extensión de la enfermedad medida por exámenes clínicos, biopsia de médula ósea para determinar la afectación de la médula ósea e imágenes PET/CT del tórax, abdomen, pelvis y cualquier área fuera de estas regiones si el examen físico sugiere afectación. [52] Algunas pautas sugeridas que utilizan estos parámetros para indicar el pronóstico y la necesidad de tratamiento en el linfoma folicular incluyen: [8]
El pronóstico y el tratamiento para las presentaciones específicas de los casos típicos de FL (consulte las secciones anteriores para conocer los pronósticos y las recomendaciones de tratamiento para FL primaria del tracto gastrointestinal, FL predominantemente difusa con deleción de 1p36, FL de tipo pediátrico y FL primaria del testículo) que se usan comúnmente son los siguientes:
La ISFL es una afección benigna que puede reevaluarse periódicamente para detectar los casos raros que progresan a FL; de lo contrario, la ISFL no se trata. [9]
En el 10-20% de los casos, el LF parece estar limitado a un solo campo de radiación, no afecta a la médula ósea y, por lo tanto, se considera un LF localizado en etapa temprana. En estos casos, que a veces se clasifican como estadio I de Ann Arbor (es decir, enfermedad limitada a una sola región restringida) o estadio II (es decir, enfermedad restringida a dos sitios que están en el mismo lado del diafragma), [4] la radioterapia logra tasas de supervivencia general a 10 años del 60-80% y tiempos de supervivencia general medios de 19 años. [8] Parece probable que muchas de las recaídas en estos casos se deban a una enfermedad no detectada fuera del campo de radiación en el momento del tratamiento de radiación. Se recomienda encarecidamente el uso de imágenes PET/CT para asegurar que el LF esté localizado. En cualquier caso, los excelentes resultados logrados con la radioterapia respaldan firmemente su uso en la enfermedad localizada. El uso de un agente inmunoterapéutico como rituximab solo o en combinación con un régimen quimioterapéutico como CVP (es decir, ciclofosfamida , vincristina , prednisona y rituximab ) en casos de enfermedad localizada en etapa temprana puede ser una opción adecuada para algunos de estos pacientes en etapa temprana. [4] Sin embargo, se recomienda este último enfoque para los casos de enfermedad localizada en los que la enfermedad se extiende más allá de un solo campo: el 56% de los pacientes tratados de esta manera tuvieron una supervivencia libre de progresión a los 10 años, mientras que los pacientes tratados con otros regímenes tuvieron una supervivencia libre de progresión del 41%. No obstante, la supervivencia general no difirió entre los dos grupos. [13]
Los pacientes con LF de bajo grado asintomático pero no localizado, [8] [53] [54] LF del tracto gastrointestinal, [34] y linfoma folicular de tipo pediátrico [41] han sido atendidos con un seguimiento cuidadoso sin intervención terapéutica. Incluso el LF de alto grado, agresivo, recidivante o transformado también puede ser atendido con observación en pacientes asintomáticos. Los hallazgos en pacientes asintomáticos que se han recomendado como desencadenantes para iniciar el tratamiento incluyen uno o más de los siguientes: tamaño del tumor ≥7 cm de diámetro; afectación de ≥3 ganglios en 3 áreas distintas, cada una de las cuales tiene ≥3 cm de diámetro; compresión de órganos; presencia de ascitis o derrame pleural (es decir, acumulación de líquido en las cavidades abdominal o pleural ); estado funcional deficiente debido a la enfermedad; niveles elevados de lactosa deshidrogenasa sérica o beta-2 microglobulina ; [4] presencia de lesiones óseas localizadas; afectación renal; niveles reducidos de plaquetas sanguíneas circulantes o de cualquiera de los diversos tipos de glóbulos blancos ; aparición de prurito significativo (es decir, sensación de picazón) u otros síntomas B; y agrandamiento (es decir, aumento ≥50% en tamaño durante un período de al menos 6 meses) de los ganglios linfáticos, el bazo u otros órganos o tejidos infiltrados por linfoma folicular. [33]
El linfoma folicular sintomático requiere tratamientos dirigidos a aliviar los síntomas mediante la reducción de la carga de células tumorales. Para ello se han utilizado diversos regímenes quimioterapéuticos, entre ellos combinaciones de agentes antineoplásicos alquilantes , análogos de nucleósidos y/o antraciclinas . Dos regímenes quimioterapéuticos de uso común son CVP (véase la sección sobre linfoma folicular localizado) y CHOP (es decir, CVP más la antraciclina adriamicina ). Los agentes más nuevos utilizados para tratar el linfoma folicular incluyen anticuerpos monoclonales como rituximab , obinutuzumab , galiximab , inotuzumab ozogamicina o epratuzumab e inmunomoduladores como lenalidomida e interferón . Estos últimos medicamentos se han utilizado en combinación o solos para tratar el linfoma folicular sintomático. [13] La mayoría de estos regímenes agregan rituximab (un anticuerpo monoclonal que se une y, por lo tanto, mata la proteína de la superficie celular CD20 en las células B) con regímenes CVP o CHOP (denominados regímenes R-CVP y R-CHOP).
El régimen R-CHOP parece superior al régimen R-CVP, por ejemplo, un estudio encontró tasas de supervivencia sin progresión a 8 años del 57% frente al 46% para los dos regímenes respectivos. [33] Más recientemente, los pacientes con FL han sido tratados con otros regímenes que incluyen: 1) rituximab combinado con el agente alquilante quimioterapéutico bendamustina ; 2) rituximab combinado con el agente quimioterapéutico fludarabina y el inhibidor de la topoisomerasa tipo II , mitoxantrona ; [33] y 3) rituximab combinado con otro agente inmunoterapéutico como galiximab , epratuzumab (anticuerpos monoclonales dirigidos respectivamente contra las proteínas de superficie celular CD80 o CD22 en células inmunes, incluidas las células B), o el medicamento inmunomodulador , lenalidomida . [13] Si bien es demasiado pronto para juzgar los resultados a largo plazo de los últimos regímenes, los regímenes han mostrado resultados similares cuando se analizaron en función de las respuestas deficientes al tratamiento (~10-20% de respuestas deficientes). La bendamustina con rituximab puede ser preferible a R-CHOP o R-CVP para el tratamiento de LF de bajo grado (es decir, grados 1, 2 y posiblemente 3A); R-CHOP puede ser preferible en LF que tiene características de alto riesgo (por ejemplo, niveles altos de beta-2 macroglobulina o compromiso de la médula ósea). La combinación de lenalidomida con rituximab ha demostrado un buen potencial en el tratamiento de casos indolentes de LF. [13]
Los estudios indican que la terapia de mantenimiento con rituximab después de una terapia de inducción exitosa prolonga la supervivencia libre de progresión; por ejemplo, un estudio encontró que la supervivencia libre de progresión después de 6 años de tratamiento fue del 59,2% en pacientes tratados con mantenimiento con rituximab y del 42,7% sin este mantenimiento; sin embargo, la supervivencia general a los 6 años fue similar en los dos grupos, 87,4% y 88,7%, respectivamente. Otro estudio encontró que el mantenimiento prolongado con rituximab no tuvo ningún beneficio durante un período de mantenimiento de ocho meses. [13] Finalmente, la cirugía [55] [56] y la radiación [4] [13] [33] son terapias adicionales que se pueden utilizar para aliviar los síntomas causados por la enfermedad por t-FL voluminoso o para tratar lesiones en pacientes que no pueden soportar otros tipos de tratamiento.
Los primeros estudios sobre el tratamiento del linfoma de Hodgkin con varios regímenes puramente quimioterapéuticos arrojaron malos resultados, con tiempos de supervivencia global medios de 1 a 2 años. Sin embargo, la adición de rituximab a regímenes como CVP y CHOP como parte de las terapias de inducción y mantenimiento (es decir, R-CVP y R-CHOP) mejoró en gran medida la supervivencia global a 5 años hasta alcanzar tasas del 73 %. El régimen R-CHOP es una buena opción para tratar estos casos. [5] Sin embargo, no es necesario iniciar estos regímenes en personas con linfoma de Hodgkin que sean asintomáticas y tengan una carga tumoral baja: los resultados en estos pacientes no muestran diferencias entre el tratamiento temprano y el tardío. Algunos estudios recientes encontraron que el uso de rituximab en combinación con bendamustina (es decir, el régimen RB) proporcionó mejores resultados que R-CHOP: los tiempos de supervivencia sin progresión en un estudio fueron de 69,5 meses para RB y de 31,2 meses para R-CHOP. Se obtuvieron resultados similares cuando se comparó RB con R-CVP. Estos estudios tampoco encontraron ningún beneficio en el tiempo de supervivencia general entre los regímenes RB y R-CHOP. Otros regímenes examinados recientemente incluyen 1) el uso de obinutuzumab en lugar de rituximab en los regímenes R-CHOP y R-CVP para alcanzar tasas de supervivencia sin progresión a los 3 años del 80% para el régimen de obinutuzumab-quimioterapia frente al 73% para el régimen de rituximab-quimioterapia y 2) la combinación de rituximab con lenalidomida (sin agente de quimioterapia) frente a diversas quimioterapias más inmunoterapia (principalmente rituximab) para lograr tasas similares de remisión completa y supervivencia sin progresión a los 3 años, pero con rituximab más lenalidomida causando menos toxicidad (es decir, neutropenia grave ). Muchos de estos estudios utilizaron terapia de mantenimiento con rituximab después de la terapia de inducción. [4]
Varios estudios, aunque no concluyentes, sugieren que el tratamiento temprano del linfoma folicular de bajo riesgo reduce la incidencia de progresión de la enfermedad a linfoma folicular transdérmico. Los tratamientos utilizados en estos estudios incluyen quimioterapia, radioterapia y combinaciones de inmunoterapia más terapia de mantenimiento con rituximab. [12]
Los pacientes que recaen después de la terapia inicial para FL pueden ser seguidos de cerca sin terapia si son asintomáticos. Cuando se requiere tratamiento, los pacientes pueden ser tratados con el régimen de tratamiento inicial cuando dicho tratamiento condujo a una remisión que duró al menos un año; de lo contrario, se utiliza un régimen alternativo. [13] Los regímenes comúnmente utilizados en el linfoma recidivante incluyen R-CHOP, R-CVP, RFM (es decir, rituximab, fludarabina y mitoxantrona ) y RB (bendamustina más rituximab). [4] Los pacientes que tienen un fracaso temprano del tratamiento (p. ej., dentro de 1 a 2 años del tratamiento inicial) o múltiples recaídas también han sido tratados con trasplante de médula ósea de células madre autólogas (es decir, células madre tomadas del paciente) o alogénicas (es decir, células madre tomadas de un donante). Si bien los estudios no son concluyentes, el trasplante autólogo de médula ósea de células madre parece prolongar la supervivencia en pacientes con fracaso temprano del tratamiento que están lo suficientemente sanos como para soportar esta terapia. Los pacientes no aptos pueden beneficiarse de un tratamiento inicial con obinutuzumab más bendamustina seguido de un tratamiento de mantenimiento con obinutuzumab (si no han sido tratados previamente con obinutuzumab). [13]
Otros tratamientos principalmente experimentales actualmente en estudio en pacientes con múltiples fracasos del tratamiento incluyen: 1) Inhibidores de la fosfoinosítido 3-quinasa como copanlisib , duvelisib e idelalisib que bloquean la vía de señalización de la fosfoinosítido 3-quinasa que promueve la supervivencia, proliferación y otros comportamientos potencialmente malignos de las células; 2) infusión de células T con receptor de antígeno quimérico tisagenlecleucel (es decir, células T CAR) (es decir, células T que han sido aisladas de pacientes, diseñadas para expresar un receptor para la proteína CD19 en las células T y, por lo tanto, matarlas, y luego infundidas nuevamente en el paciente donante); [52] 3) Inhibidor de la tirosina quinasa de Bruon , ibrutinib , para bloquear las acciones de maduración de células B de esta quinasa; 4) Inhibidor de BCL venetoclax para bloquear la acción de Bcl2 en la promoción de la supervivencia y proliferación de células B; 5) inhibidores de la histona desacetilasa abexinostat y tazemetostat para modificar la expresión de varios genes; y 6) inhibidores de puntos de control nivolumab , pidilizumab y pembrolizumab para promover la capacidad del sistema inmunológico para suprimir el crecimiento de células cancerosas. [4] En estudios preliminares en pacientes con LF que se sabía o se pensaba que eran refractarios a terapias más convencionales, estos medicamentos, cuando se combinaron con medicamentos más convencionales, particularmente rituximab, produjeron resultados prometedores. Los inhibidores de la fosfoionsítido 3-quinasa produjeron tasas de respuesta generales de 10 a 12,5 meses en el 42 al 59 %; las células de tisagenlecleuce produjeron una tasa de respuesta libre de progresión general del 70 % después de un seguimiento de 28 meses; [52] los inhibidores de la fosfoinosítido 3-quinasa produjeron tasas de respuesta generales de ~40 % y tasas de respuesta completa del 1 al 20 %; El inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton produjo tasas de respuesta general y completa del 38% y 18%, respectivamente; el inhibidor de Bcl produjo tasas de respuesta general y completa del 33% y 14%, respectivamente; los inhibidores de la histona desacetilasa produjeron tasas de respuesta general del 35-71%; y los inhibidores de puntos de control produjeron tasas de respuesta general del 40-80% y tasas de respuesta completa del 10-60%. [4]
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