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CDKN2A

CDKN2A , también conocido como inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 2A , es un gen que en los humanos se encuentra en el cromosoma 9 , banda p21.3. [5] Se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos de células. [6] El gen codifica dos proteínas , incluido elmiembro de la familia INK4 p16 (o p16INK4a) y p14arf . [7] Ambos actúan como supresores de tumores al regular el ciclo celular . p16 inhibe las quinasas 4 y 6 dependientes de ciclina ( CDK4 y CDK6 ) y, por lo tanto, activa la familia de proteínas del retinoblastoma (Rb), que bloquean el paso de la fase G1 afase S. p14ARF (conocido como p19ARF en el ratón) activa el supresor de tumores p53 . Las mutaciones somáticas de CDKN2A son comunes en la mayoría de los cánceres humanos, y se estima que CDKN2A es el segundo gen más comúnmente inactivado en el cáncer después de p53 . Las mutaciones de la línea germinal de CDKN2A están asociadas con melanoma familiar , glioblastoma y cáncer de páncreas . [8] El gen CDKN2A también contiene uno de los 27 SNP asociados con un mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias . [9]

Estructura

[10]

Gene

El gen CDKN2A reside en el cromosoma 9 en la banda 9p21 y contiene 8 exones . [11] Este gen codifica dos proteínas, p16 y p14ARF , que se transcriben a partir del mismo segundo y tercer exón, pero primeros exones alternativos: p16 del exón 1α y ARF del exón 1β. Como resultado, se traducen desde diferentes marcos de lectura y, por lo tanto, poseen secuencias de aminoácidos completamente diferentes . [12] Además de p16 y ARF, este gen produce otras 4 isoformas mediante empalme alternativo . [13]

Proteínas

p16

Esta proteína pertenece a la familia de inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina CDKN2 . [13] p16 comprende cuatro repeticiones de anquirina , cada una de las cuales abarca una longitud de 33 residuos de aminoácidos y, en la estructura terciaria , forma un motivo de hélice-giro-hélice . Una excepción es la segunda repetición ankyrin, que contiene sólo una vuelta helicoidal. Estos cuatro motivos están conectados por tres bucles de manera que estén orientados perpendicularmente a los ejes helicoidales.

Según su representación de superficie accesible a solventes , p16 presenta grupos cargados agrupados en su superficie y un bolsillo ubicado en el lado derecho con una pared interior izquierda cargada negativamente y una pared interior derecha cargada positivamente . [14]

p14ARF

El tamaño de esta proteína es de 14 kDa en humanos. [15] Dentro de la mitad N-terminal de ARF hay dominios altamente hidrofóbicos que sirven como secuencias de importación mitocondriales .

Función

P14ARF

P14ARF es un actor central del proceso de regulación del ciclo celular ya que participa en la vía ARF- MDM2 -p53 y la vía Rb- E2F -1. [16] Es el inhibidor fisiológico de MDM2, una ubiquitina ligasa E3 que controla la actividad y estabilidad de P53, y la pérdida de actividad de P14ARF puede tener un efecto similar a la pérdida de P53. [17] P14ARF induce la detención del ciclo celular en la fase G2 y la posterior apoptosis de una manera dependiente e independiente de P53 y, por lo tanto, se considera un supresor de tumores. [18] [19] [20] [21] Además, P14ARF podría regular negativamente la transcripción dependiente de E2F y también desempeña un papel en el control de la transición de fase G1 a S. [22]

P16 (TINTA4A)

P16 interactúa con Rb y controla la transición de G1 a S. Se une a CDK4 /6 inhibiendo su actividad quinasa y previene la fosforilación de Rb. Por lo tanto, Rb permanece asociado con el factor de transcripción E2F1, impidiendo la transcripción de los genes diana E2F1 que son cruciales para la transición G1/S. Durante este proceso, existe un circuito de retroalimentación entre P16 y Rb, y Rb controla la expresión de P16. [23] [24] La vía P16/Rb colabora con la cascada de señalización mitogénica para la inducción de especies reactivas de oxígeno , que activan la proteína quinasa C delta, lo que lleva a una detención irreversible del ciclo celular. Así, P16 participa no sólo en el inicio sino también en el mantenimiento de la senescencia celular, así como en la supresión tumoral. [25] [26] Por otro lado, algunos tumores específicos albergan niveles altos de P16, y su función de limitación de la progresión tumorigénica se ha inactivado mediante la pérdida de Rb. [26] [27]

Relevancia clínica

En líneas celulares de cáncer humano derivadas de diversos tipos de tumores, se ha observado una alta frecuencia de alteraciones genéticas y epigenéticas (p. ej., hipermetilación del promotor, deleción o mutación homocigótica) en el gen CDKN2A . En consecuencia, la modulación epigenética/genética de los cambios en CDKN2A podría ser una estrategia prometedora para la prevención o la terapia del cáncer.

El gen CDKN2A está ubicado en el locus del cromosoma 9p21, lo cual resulta intrigante por varias razones. En primer lugar, esta región es bien conocida en la genética del cáncer como uno de los sitios más comunes de deleciones que conducen a formas hereditarias de melanoma cutáneo maligno. [12] [28] En segundo lugar, los estudios de asociación de todo el genoma han informado una asociación significativa del cromosoma 9p21 con la enfermedad de las arterias coronarias y el infarto de miocardio [29] , así como con la progresión de la aterosclerosis. [30]

Además, los cambios en el estado de CDKN2A son muy variables según el tipo de cáncer. Además del cáncer de piel como el melanoma, se han descrito cambios de CDKN2A en un amplio espectro de tipos de cáncer como el linfoma gástrico, [31] linfoma de Burkitt, [32] carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, [33] cáncer oral, [ 34] adenocarcinoma de páncreas, [35] carcinoma de pulmón de células no pequeñas, [36] carcinoma de células escamosas de esófago, [37] cáncer gástrico, [38] cáncer colorrectal, [39] carcinoma epitelial de ovario [40] y cáncer de próstata. [41]

melanoma familiar

CDKN2A se compone de cuatro secciones de exones: exón 1β, exón 1α, exón 2 y exón 3. Estos exones se utilizan para crear dos proteínas denominadas p16 y p14ARF. La proteína p16, creada por el exón 1α y el exón 2, es responsable de la creación del tumor del melanoma genético. Cuando funciona normalmente, p16 se une a las quinasas CDK4 dependientes de ciclina para inhibir su capacidad de crear tumores, pero cuando se inactiva, la supresión ya no ocurre. [42] Cuando se produce una mutación en la proteína p16, previene la proteína quinasa de CDK4, lo que resulta en la inactivación del gen supresor de tumores. [42] Por lo tanto, se inicia el desarrollo del melanoma .

El melanoma sólo ocurre en una pequeña proporción de la población. Si sólo dos miembros de la familia tienen melanoma, hay un 5% de posibilidades de que alguien de la próxima generación adquiera el gen mutado. Además, existe una probabilidad del 20 al 40 % de contraer melanoma hereditario en una familia si 3 o más personas de la generación anterior tuvieron melanoma. Para aquellos que son portadores del gen CDKN2A mutado hereditariamente , contraer cáncer de piel es mucho más fácil. [43] Aquellos que tienen el gen tienen muchas más probabilidades de contraer melanoma por segunda o tercera vez en comparación con aquellos que no tienen genéticamente este gen. [44] La población afectada por esta mutación tiene una alta historia familiar de melanoma o lunares atípicos y marcas de nacimiento en grandes cantidades, una historia de melanoma primario/cáncer en general, inmunosupresión , piel que se quema fácilmente y no se broncea, pecas, ojos azules, cabello rojo o antecedentes de ampollas. [43] Las personas con estos factores de alto riesgo tienen más probabilidades de portar mutaciones hereditarias en CDKN2A . [44] Para aquellos que tienen una mutación genética, la gravedad también depende del entorno ambiental. De los que portan el gen, aquellos que expresan el fenotipo y realmente desarrollaron melanoma tienen antecedentes de mayor exposición al sol y piel clara en comparación con aquellos que también tenían el gen pero nunca desarrollaron melanoma. [44] Esto sugiere que este gen colabora con el entorno que lo rodea. Si se seleccionan dos individuos que portan la mutación CDKN2A , y ambos genéticamente tienen la misma probabilidad de adquirir cáncer de piel, pero uno es de Australia y el otro de Europa, hay un 58% de europeos que adquirirán cáncer frente a un 91%. posibilidades de que el australiano lo consiga. [44] Esto se debe a que los factores mencionados anteriormente pertenecen a aquellos que son más susceptibles a la enfermedad y también dependen de la cantidad de protector solar que uno usa y la potencia de la radiación UV en su entorno. [43]

Marcador clínico

Un estudio de puntuación de riesgo genético de locus múltiples basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen CDKN2A , identificó individuos con mayor riesgo de sufrir eventos de enfermedad arterial coronaria tanto incidentes como recurrentes, así como un mayor beneficio clínico del tratamiento con estatinas. El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitario (el estudio Malmo Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorios adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [9]

Envejecimiento

La activación del locus CDKN2A promueve el mecanismo supresor de tumores de senescencia celular , que es una forma permanente de detención del crecimiento. A medida que las células senescentes se acumulan con el envejecimiento, la expresión de CDKN2A aumenta exponencialmente con el envejecimiento en todas las especies de mamíferos analizadas hasta la fecha, y se ha argumentado que sirve como un biomarcador de la edad fisiológica. [45] En particular, un estudio reciente sobre la senescencia celular inducida por múltiples tratamientos en varias líneas celulares no identifica a CDKN2A como perteneciente a una "firma central" de marcadores de senescencia. [46]

en animales

Una variante del locus CDKN2A presente en el fundador de los perros de montaña de Berna hace unos 200 años predispone a la raza al sarcoma histiocítico . [47]

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