El linfoma de Burkitt es un cáncer del sistema linfático , en particular de los linfocitos B que se encuentran en el centro germinal . Recibe su nombre en honor a Denis Parsons Burkitt , el cirujano irlandés que describió por primera vez la enfermedad en 1958 mientras trabajaba en África ecuatorial . [1] [2] Es una forma de cáncer muy agresiva que a menudo, pero no siempre, se manifiesta después de que una persona desarrolla inmunodeficiencia adquirida por infección con el virus de Epstein-Barr o el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) . [3] [4]
La tasa de curación general del linfoma de Burkitt en los países desarrollados es de alrededor del 90%. El linfoma de Burkitt es poco común en adultos, en quienes tiene un peor pronóstico . [5]
El linfoma de Burkitt se puede dividir en tres variantes clínicas principales: la endémica, la esporádica y la asociada a inmunodeficiencia . [5] Por morfología (es decir, apariencia microscópica), inmunofenotipo y genética, las variantes del linfoma de Burkitt son similares. [5]
El linfoma de Burkitt se asocia comúnmente con la infección de linfocitos de células B con el virus de Epstein-Barr y en estos casos se considera una forma de las enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr . [8] La variante endémica del linfoma de Burkitt se asocia en casi todos los casos con la infección por el virus de Epstein-Barr. [9] El hecho de que algunos casos de linfoma de Burkitt no involucren al virus de Epstein-Barr permite que muchos casos de la enfermedad no sean causados y/o promovidos por el virus de Epstein-Barr, es decir, el virus puede ser un virus pasajero inocente en estos casos. Sin embargo, la presencia casi ubicua del virus en la variante endémica del linfoma de Burkitt sugiere que contribuye al desarrollo y/o progresión de esta variante. [10] Recientemente se ha descubierto que el panorama mutacional en el linfoma de Burkitt difiere entre tumores con y sin infección por el virus de Epstein-Barr, lo que refuerza aún más el papel del virus en el origen de la enfermedad. [11]
Casi todos los casos de linfoma de Burkitt se caracterizan por la desregulación del gen c-myc por una de las tres translocaciones cromosómicas que colocan al gen myc bajo el control de un potenciador del gen de inmunoglobulina. [4] [12] El gen MYC se encuentra en 8q24 .
El gen c-myc que se encuentra en el cromosoma 8 es parte de la familia MYC de genes que sirven como reguladores de la transcripción celular y está asociado con el linfoma de Burkitt. [15] [16] La expresión del gen c-myc da como resultado la síntesis de factores transcripcionales que aumentan la expresión de otros genes involucrados en la glucólisis aeróbica . [15] En última instancia, un aumento en la glucólisis aeróbica juega un papel en proporcionar la energía necesaria para que se produzca el crecimiento celular. [15] La translocación del gen c-myc a la región IGH, IGK o IGL mueve el gen a una ubicación en el genoma cerca de potenciadores de inmunoglobulina que aumentan la expresión del gen c-myc. [15] En general, esta translocación conduce a una mayor proliferación celular que se encuentra en el linfoma de Burkitt. [15] Las mutaciones puntuales también pueden estar presentes en el gen c-myc translocado, lo que da como resultado que la proteína c-myc expresada sea hiperactiva. [15]
Las translocaciones de Bcl-2, que se observan con frecuencia en los linfomas foliculares y otros linfomas no Hodgkin de células B, no ocurren en los linfomas de Burkitt. [3]
Una de las translocaciones descritas anteriormente de MYC se observa en el 90% de los casos de linfoma de Burkitt, pero estas translocaciones oncogénicas no suelen ser suficientes para causar linfoma; también deben estar presentes otras mutaciones. [3] Estas mutaciones adicionales incluyen mutaciones del supresor tumoral TP53 , que interactúa con el supresor tumoral p53 (que generalmente causa apoptosis en células B que llevan la oncoproteína MYC desordenada). Pero con TP53 y p53 mutados, se bloquea la apoptosis y se permite que las células B oncogénicas proliferen sin control. [3] Los supresores tumorales ARF y USP7 también mutan con frecuencia en el linfoma de Burkitt, lo que lleva a la inhibición de MDM2 del supresor tumoral p53, lo que luego conduce a una oncogénesis mejorada. [3] SIN3A , un regulador de MYC, que actúa para inhibir MYC desacetilándolo , a menudo se inactiva en el linfoma de Burkitt. [3] Además, las mutaciones secuenciales de las helicasas de ARN (involucradas en la síntesis de ARN) DDX3X (que se encuentra en el cromosoma x ) y DDX3Y (que se encuentra en el cromosoma y ) conducen a la oncogénesis MYC en el linfoma de Burkitt. [17] Temprano en el proceso de patogénesis, las mutaciones DDX3X limitan la traducción (síntesis de proteínas) permitiendo que las células del linfoma escapen del estrés proteotóxico inducido por MYC y la apoptosis, luego más tarde, las mutaciones DDX3Y restauran la síntesis de proteínas de alto nivel (al producir la maquinaria de traducción ) y conducen a una mayor proliferación de células tumorales. [17] Se cree que estas mutaciones secuenciales DDX3X y DDX3Y explican parcialmente por qué el linfoma de Burkitt es más común en hombres, ya que la helicasa de ARN DDX3Y solo se encuentra en el cromosoma Y. [3]
Las mutaciones que afectan al factor de transcripción TCF3 y su regulador negativo ID3 se encuentran en aproximadamente el 70% de los casos de linfoma de Burkitt. [3] [4] Estas mutaciones evitan que ID3 se una a TCF3 y lo inhiba; por lo tanto, el TCF3 hiperactivo activa los receptores de células B que activan PI3K y mTOR , así como los genes de cadena pesada y ligera de Ig, que contribuyen a la oncogénesis. [15] [3] Las mutaciones de TCF3 e ID3 conducen a receptores de células B continuamente activos, lo que explica el alto nivel de proliferación observado en el linfoma de Burkitt. [3] Las mutaciones de ID3 y TCF3 rara vez se ven en otros linfomas agresivos de células B; como resultado, se pueden utilizar para dirigir la evaluación diagnóstica adicional si se identifican. [4]
Los reguladores del ciclo celular ciclina D3 y p16 también pueden activarse y desactivarse respectivamente en el linfoma de Burkitt, lo que conduce a una proliferación masiva de células tumorales. [3]
Se ha descubierto que algunos mecanismos epigenéticos desempeñan un papel en la patogénesis del linfoma de Burkitt. FBXO11 es un regulador de la cromatina. Al activar la ubiquitina ligasa , FBXO11 provoca la ubiquitinación de BCL6 , lo que hace que sea el objetivo de la degradación del proteasoma. [3] BCL6 normalmente ayuda a las células B a madurar en el centro germinal y a producir anticuerpos específicos para los antígenos encontrados. En el linfoma de Burkitt, FBXO11 se desactiva, lo que conduce a una mayor activación de BCL6 que luego conduce a una mayor proliferación y una menor maduración de las células B del centro germinal, promoviendo así la linfomagénesis. [3]
El linfoma de Burkitt asociado al virus de Epstein-Barr (VEB) tiene una mayor actividad de expresión de la citidina desaminasa inducida por activación , que es un mutador, lo que hace que los linfomas de Burkitt asociados al VEB tengan más mutaciones que los tipos no asociados al VEB. Los subtipos no asociados al VEB del linfoma de Burkitt tienen con mayor frecuencia una desregulación de la ciclina D3 y p53 inactivado y mutado. [3]
El papel completo del VEB en la patogénesis del linfoma de Burkitt endémico no está completamente dilucidado, pero se ha demostrado que causa daño al ADN, disfunción de los telómeros e inestabilidad del genoma. [18] [16] La infección de células B con VEB es latente y el virus no experimenta replicación. [18] Estas células B latentemente infectadas pueden luego producir proteínas que funcionan para promover el crecimiento celular a través de la modificación de las vías de señalización normales. [18] El VEB promueve el desarrollo de células B malignas a través de proteínas que limitan la apoptosis en células que tenían la translocación c-myc. [16] La apoptosis está limitada por el VEB a través de varios medios, como la proteína EBNA-1 , la proteína BHF1, las transcripciones EBER , el gen vIL-10, BZLF1 y LMP1 . [16] Se ha descubierto que la malaria causa inestabilidad genómica en el linfoma de Burkitt endémico. [19] La malaria puede provocar la reactivación de EBV latente y también translocaciones de MYC a través de la activación del receptor tipo Toll 9. [16] La malaria también promueve la proliferación de células B al alterar la respuesta inmunitaria normal. [18] El sistema inmunitario ataca a los antígenos (p. ej., EBNA2 y LMP-1) y elimina la mayoría de las células B infectadas con EBV. [16] La regulación negativa de los antígenos a los que se dirige el sistema inmunitario conduce al desarrollo de células B persistentes. [16] Estas células B pueden sufrir mutaciones adicionales (p. ej., translocación c-myc) que promueven el desarrollo del cáncer. [16]
Las células del linfoma de Burkitt expresan moléculas de HLA de clase I con normalidad, así como algunos complejos de HLA de clase II; sin embargo, las células T CD4+ no se activan adecuadamente. Las células del linfoma de Burkitt solo expresan EBNA 1, un antígeno asociado al virus de Epstein-Barr (VEB) poco antigénico, que es capaz de escapar a la presentación de HLA de clase I, por lo que evade una respuesta inmunitaria. EBNA 1 puede presentarse a través de moléculas de HLA de clase II, sin embargo, la vía de HLA de clase II no puede activar las células T CD4+. [20]
Las células B normales de un centro germinal poseen genes de cadena pesada y ligera de inmunoglobulina reordenados, y cada célula B aislada posee un reordenamiento único del gen IgH. Dado que el linfoma de Burkitt y otros linfomas de células B son un proceso proliferativo clonal, se supone que todas las células tumorales de un paciente poseen genes IgH idénticos. Cuando se analiza el ADN de las células tumorales mediante electroforesis , se puede demostrar una banda clonal, ya que los genes IgH idénticos se moverán a la misma posición. Por el contrario, cuando se analiza un ganglio linfático normal o reactivo utilizando la misma técnica, se verá un frotis en lugar de una banda distinta. Esta técnica es útil ya que a veces los procesos reactivos benignos (p. ej., mononucleosis infecciosa) y el linfoma maligno pueden ser difíciles de distinguir. [ cita requerida ]
El tumor consiste en láminas de una población monótona (es decir, similar en tamaño y morfología) de células linfoides de tamaño mediano con alta actividad proliferativa y apoptótica . La apariencia de "cielo estrellado" que se observa [21] con un aumento bajo se debe a macrófagos dispersos cargados de cuerpos tingibles (macrófagos que contienen células tumorales apoptóticas muertas). El antiguo término descriptivo de "célula pequeña no hendida" es engañoso. Las células tumorales son en su mayoría de tamaño mediano (es decir, tamaño del núcleo tumoral similar al de los histiocitos o las células endoteliales ). Las "células pequeñas no hendida" se comparan con las "células grandes no hendida" de los linfocitos del centro germinal normal . Las células tumorales poseen pequeñas cantidades de citoplasma basófilo con tres a cuatro nucléolos pequeños. El contorno celular generalmente aparece cuadrado. [ cita requerida ]
Las células tumorales del linfoma de Burkitt generalmente expresan fuertemente marcadores de diferenciación de células B (CD20, CD22, CD19), así como CD10 y BCL6. Las células tumorales son generalmente negativas para BCL2 y TdT. La alta actividad mitótica del linfoma de Burkitt se confirma por casi el 100% de las células que presentan tinción positiva para Ki67. [22]
En general, la primera línea de tratamiento para el linfoma de Burkitt es la quimioterapia . Algunos de estos regímenes son: el protocolo GMALL-B-ALL/NHL2002, el régimen Magrath modificado (R-CODOX-M/IVAC). [23] COPADM, [24] hyper-CVAD, [25] y el régimen CALGB (Cancer and Leukemia Group B) 8811; [25] estos pueden asociarse con rituximab. [25] [26] En pacientes mayores, el tratamiento puede ser EPOCH con dosis ajustadas con rituximab . [27]
Los efectos de la quimioterapia, como en todos los cánceres, dependen del momento del diagnóstico. En los cánceres de crecimiento más rápido, como el de Burkitt, el cáncer responde más rápidamente que en los cánceres de crecimiento más lento. Esta respuesta rápida a la quimioterapia puede ser peligrosa para el paciente, ya que podría producirse un fenómeno llamado " síndrome de lisis tumoral ". Durante el proceso es esencial una estrecha vigilancia del paciente y una hidratación adecuada. Dado que el linfoma de Burkitt tiene una alta propensión a propagarse al sistema nervioso central (meningitis linfomatosa), se administra quimioterapia intratecal con metotrexato y/o ARA-C y/o prednisolona junto con la quimioterapia sistémica. [ cita requerida ]
Otros tratamientos para el linfoma de Burkitt incluyen inmunoterapia , trasplantes de médula ósea , trasplante de células madre , cirugía para extirpar el tumor y radioterapia .
El linfoma de Burkitt es un cáncer muy agresivo, que puede hacer metástasis rápidamente y propagarse por todo el cuerpo si no se trata rápidamente. Si el paciente no recibe tratamiento o si el tratamiento se inicia demasiado tarde, el linfoma de Burkitt puede ser mortal. [4] El linfoma de Burkitt en niños suele tener un mejor pronóstico que el mismo cáncer en un adulto. [29] [16] La tasa de curación general del linfoma de Burkitt esporádico en los países desarrollados es de alrededor del 90 %. [5]
El linfoma de Burkitt no es común en adultos, pero tiene peores resultados que en niños. [5] Si el tratamiento con un régimen de quimioterapia inicial de ciclofosfamida , vincristina , prednisolona y/u otros medicamentos no produce una remisión o regresión significativa , esto generalmente indica un resultado más grave. [16] Además, el tratamiento inicial fallido y el regreso del linfoma de Burkitt después de un período de tiempo de seis meses sirven como un indicador de pronóstico malo. [16] La utilización adecuada de medicamentos terapéuticos durante el tratamiento inicial limita las opciones de tratamiento adicionales después del regreso de la enfermedad. [16] Cabe destacar que, en áreas del mundo donde el tratamiento inicial del linfoma de Burkitt es inadecuado, pueden quedar opciones de tratamiento adicionales para los casos en que la enfermedad regresa. [16] Los estudios de laboratorio como la lactato deshidrogenasa (LDH), el recuento de CD4 y otros estudios citogenéticos también son indicadores de pronóstico. [16] Los resultados insatisfactorios se han asociado con un LDH que se encuentra dos veces por encima del límite superior de lo normal. [16] En concreto, existe un mal pronóstico asociado con un recuento de CD4 disminuido en la variante asociada a inmunodeficiencia del linfoma de Burkitt. [16] Las mutaciones genéticas que se extienden más allá de la translocación MYC descrita anteriormente también pueden servir como indicadores de pronóstico negativo. [16] Algunos hallazgos genéticos notables que pueden estar asociados con malos resultados incluyen: deleción 13q, ganancia 7q, mutaciones de doble impacto ID3 y CCND3 y mutaciones CN-LOH 18q21. [16] El pronóstico para el linfoma de Burkitt se puede determinar mejor después de la estadificación utilizando modalidades de imágenes como la tomografía por emisión de positrones y las tomografías computarizadas donde se ha encontrado que la carga tumoral y la invasión del sistema nervioso central indican un mal pronóstico. [29] [16]
Como linfoma no Hodgkin (LNH), el linfoma de Burkitt representa el 1-5% de los casos, y es más común en hombres que en mujeres con una proporción de 3-4 a 1. [16] La variante endémica afecta principalmente a áreas con una mayor prevalencia de malaria y VEB en África y Papúa Nueva Guinea. [16] [30] Para los niños menores de 18 años de África ecuatorial, la incidencia anual del linfoma de Burkitt es de 4-5/100.000. [30] Además, en África ecuatorial, el 50% de los tumores que se diagnostican durante la infancia, así como el 90% de los casos de linfoma, se pueden atribuir al linfoma de Burkitt. [30] La incidencia máxima del linfoma de Burkitt endémico es de los 4 a 7 años con una edad promedio de 6 años. [16] [30] La variante esporádica con una incidencia anual de 2-3/millón se encuentra más comúnmente en América del Norte y Europa y comprende el 1-2% de los linfomas en adultos y el 30-40% de los casos de LNH. [16] [30] Esta variante se encuentra 3,5 veces más comúnmente en hombres en comparación con mujeres y es más frecuente en individuos más jóvenes. [30] La variante esporádica tiene una incidencia máxima a los 11 años de edad en niños, y el diagnóstico ocurre típicamente entre los 3 y 12 años de edad en promedio. [16] [30] Para los adultos, 45 años fue la edad media en la que se diagnosticó el linfoma de Burkitt esporádico. [16] La variante asociada a la inmunodeficiencia afecta predominantemente a la población infectada por VIH . [30] Para aquellos en los Estados Unidos y con SIDA , se encontró que la incidencia de esta variante era de 22/100.000 personas-año. [16] [30] También existe un mayor riesgo de desarrollar esta variante del linfoma de Burkitt en personas que han recibido un trasplante de órgano después de 4 a 5 años. [30]
La infección por VEB se asocia con el linfoma de Burkitt. [31] El VEB se encuentra en prácticamente todos los casos de linfoma de Burkitt endémico. [30] La variante esporádica del linfoma de Burkitt se asocia con el VEB en solo el 10-20% de los casos. [30] Aproximadamente el 30% de los casos de linfoma de Burkitt asociado a inmunodeficiencia se asociaron con el VEB. [32]
Las alteraciones genéticas únicas promueven la supervivencia celular en el linfoma de Burkitt, a diferencia de otros tipos de linfoma. [33] Estas mutaciones de los genes TCF3 e ID3 en Burkitt corresponden a una vía de supervivencia celular que puede ser susceptible a una terapia dirigida . [34]
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