stringtranslate.com

Mdm2

Homólogo de doble minuto 2 de ratón ( MDM2 ) también conocido como ligasa de proteína ubiquitina E3 Mdm2 es una proteína que en humanos está codificada por el gen MDM2 . [5] [6] Mdm2 es un importante regulador negativo del supresor tumoral p53 . La proteína Mdm2 funciona tanto como una ligasa de ubiquitina E3 que reconoce el dominio de transactivación N-terminal (TAD) del supresor tumoral p53 y como un inhibidor de la activación transcripcional de p53.

Descubrimiento y expresión en células tumorales

El oncogén murino doble minuto ( mdm2 ) , que codifica la proteína Mdm2, fue clonado originalmente, junto con otros dos genes (mdm1 y mdm3) de la línea celular de ratón transformada 3T3-DM. La sobreexpresión de Mdm2, en cooperación con Ras oncogénico , promueve la transformación de fibroblastos primarios de roedores, y la expresión de mdm2 condujo a la formación de tumores en ratones desnudos . El homólogo humano de esta proteína se identificó más tarde y a veces se lo llama Hdm2. Para respaldar aún más el papel de mdm2 como oncogén , se ha demostrado que varios tipos de tumores humanos tienen niveles aumentados de Mdm2, incluidos los sarcomas de tejidos blandos y los osteosarcomas, así como los tumores de mama.

Se ha descubierto un miembro adicional de la familia Mdm2, Mdm4 (también llamado MdmX), que también es un importante regulador negativo de p53 .

Objetivo de ubiquitinación: p53

El objetivo principal de Mdm2 es el supresor tumoral p53 . Mdm2 ha sido identificado como una proteína que interactúa con p53 y que reprime la actividad transcripcional de p53. Mdm2 logra esta represión uniéndose al dominio de transactivación N-terminal de p53 y bloqueándolo. Mdm2 es un gen que responde a p53, es decir, su transcripción puede ser activada por p53. Por lo tanto, cuando p53 se estabiliza, también se induce la transcripción de Mdm2, lo que da como resultado niveles más altos de proteína Mdm2.

Actividad de la ligasa E3

La ligasa de ubiquitina E3 MDM2 es un regulador negativo de la proteína supresora de tumores p53. MDM2 se une y ubiquitina p53, facilitando su degradación. p53 puede inducir la transcripción de MDM2, generando un ciclo de retroalimentación negativa . [7] Mdm2 también actúa como una ligasa de ubiquitina E3 , dirigiéndose tanto a sí misma como a p53 para la degradación por el proteasoma (ver también ubiquitina ). Varios residuos de lisina en el extremo C-terminal de p53 han sido identificados como los sitios de ubiquitinación, y se ha demostrado que los niveles de proteína p53 son regulados a la baja por Mdm2 de una manera dependiente del proteasoma. Mdm2 es capaz de autopoliubiquitinación, y en complejo con p300, una ligasa de ubiquitina E3 cooperante, es capaz de poliubiquitinar p53. De esta manera, Mdm2 y p53 son miembros de un circuito de control de retroalimentación negativa que mantiene el nivel de p53 bajo en ausencia de señales estabilizadoras de p53. Este circuito puede verse interferido por quinasas y genes como p14arf cuando las señales de activación de p53, incluido el daño del ADN , son altas.

Estructura y función

La transcripción completa del gen mdm2 codifica una proteína de 491 aminoácidos con un peso molecular previsto de 56 kDa. Esta proteína contiene varios dominios estructurales conservados , incluido un dominio de interacción p53 N-terminal, cuya estructura se ha resuelto mediante cristalografía de rayos X. La proteína Mdm2 también contiene un dominio ácido central (residuos 230-300). La fosforilación de los residuos dentro de este dominio parece ser importante para la regulación de la función de Mdm2. Además, esta región contiene señales de exportación e importación nucleares que son esenciales para el tráfico nuclear-citoplasmático adecuado de Mdm2. Otro dominio conservado dentro de la proteína Mdm2 es un dominio de dedo de zinc , cuya función se entiende poco.

Mdm2 también contiene un dominio RING C-terminal (residuos de aminoácidos 430-480), que contiene un consenso Cis3-His2-Cis3 que coordina dos iones de zinc . Estos residuos son necesarios para la unión del zinc, que es esencial para el plegamiento adecuado del dominio RING. El dominio RING de Mdm2 confiere actividad de ubiquitina ligasa E3 y es suficiente para la actividad de ligasa E3 en la autoubiquitinación RING de Mdm2. El dominio RING de Mdm2 es único porque incorpora un motivo Walker A o P-loop conservado característico de las proteínas de unión a nucleótidos , así como una secuencia de localización nucleolar. El dominio RING también se une específicamente al ARN , aunque la función de esto es poco conocida.

Regulación

Existen varios mecanismos conocidos para la regulación de Mdm2. Uno de estos mecanismos es la fosforilación de la proteína Mdm2. Mdm2 se fosforila en múltiples sitios en las células. Después del daño del ADN , la fosforilación de Mdm2 conduce a cambios en la función de la proteína y la estabilización de p53 . Además, la fosforilación en ciertos residuos dentro del dominio ácido central de Mdm2 puede estimular su capacidad de dirigirse a p53 para su degradación. HIPK2 es una proteína que regula Mdm2 de esta manera. La inducción de la proteína p14arf , el producto del marco de lectura alternativo del locus p16INK4a , también es un mecanismo de regulación negativa de la interacción p53-Mdm2. p14arf interactúa directamente con Mdm2 y conduce a la regulación positiva de la respuesta transcripcional de p53. ARF secuestra Mdm2 en el nucléolo , lo que produce la inhibición de la exportación nuclear y la activación de p53, ya que la exportación nuclear es esencial para la degradación adecuada de p53.

Los inhibidores de la interacción MDM2-p53 incluyen el análogo cis-imidazolina nutlin . [8]

Los niveles y la estabilidad de Mdm2 también se modulan mediante la ubiquitinación. Mdm2 se autoubiquitina, lo que permite su degradación por el proteasoma . Mdm2 también interactúa con una proteasa específica de ubiquitina, USP7 , que puede revertir la ubiquitinación de Mdm2 y evitar que sea degradada por el proteasoma. USP7 también protege de la degradación a la proteína p53, que es un objetivo principal de Mdm2. Por lo tanto, Mdm2 y USP7 forman un circuito intrincado para regular finamente la estabilidad y la actividad de p53, cuyos niveles son críticos para su función.

Interacciones

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis

Se ha demostrado que Mdm2 interactúa con:

Función independiente de p53 de Mdm2

Se ha demostrado que la sobreexpresión de Mdm2 inhibe la reparación de roturas de doble cadena del ADN mediada a través de una nueva interacción directa entre Mdm2 y Nbs1 e independiente de p53. Independientemente del estado de p53, los niveles elevados de Mdm2, pero no de Mdm2 sin su dominio de unión a Nbs1, causaron retrasos en la reparación de roturas del ADN, anomalías cromosómicas e inestabilidad del genoma. Estos datos demostraron que la inestabilidad del genoma inducida por Mdm2 puede estar mediada a través de interacciones Mdm2:Nbs1 e independiente de su asociación con p53. [56]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000135679 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000020184 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Oliner JD, Kinzler KW, Meltzer PS, George DL, Vogelstein B (julio de 1992). "Amplificación de un gen que codifica una proteína asociada a p53 en sarcomas humanos". Nature . 358 (6381): 80–3. Bibcode :1992Natur.358...80O. doi :10.1038/358080a0. hdl : 2027.42/62637 . PMID  1614537. S2CID  1056405.
  6. ^ Wade M, Wong ET, Tang M, Stommel JM, Wahl GM (noviembre de 2006). "Hdmx modula el resultado de la activación de p53 en células tumorales humanas". The Journal of Biological Chemistry . 281 (44): 33036–44. doi : 10.1074/jbc.M605405200 . PMID  16905769. S2CID  16619596.
  7. ^ Huun J, Gansmo LB, Mannsåker B, Iversen GT, Sommerfelt-Pettersen J, Øvrebø JI, Lønning PE, Knappskog S (octubre de 2017). "Las funciones funcionales de las variantes de empalme de MDM2 P2-MDM2-10 y MDM2-∆5 en células de cáncer de mama". Oncología traslacional . 10 (5): 806–817. doi :10.1016/j.tranon.2017.07.006. PMC 5576977 . PMID  28844019. 
  8. ^ Vassilev LT, Vu BT, Graves B, Carvajal D, Podlaski F, Filipovic Z, Kong N, Kammlott U, Lukacs C, Klein C, Fotouhi N, Liu EA (febrero de 2004). "Activación in vivo de la vía p53 por antagonistas de moléculas pequeñas de MDM2". Ciencia . 303 (5659): 844–8. Código Bib : 2004 Ciencia... 303.. 844V. doi : 10.1126/ciencia.1092472. PMID  14704432. S2CID  16132757.
  9. ^ Goldberg Z, Vogt Sionov R, Berger M, Zwang Y, Perets R, Van Etten RA, Oren M, Taya Y, Haupt Y (julio de 2002). "Fosforilación de tirosina de Mdm2 por c-Abl: implicaciones para la regulación de p53". The EMBO Journal . 21 (14): 3715–27. doi :10.1093/emboj/cdf384. PMC 125401 . PMID  12110584. 
  10. ^ ab Wang P, Wu Y, Ge X, Ma L, Pei G (marzo de 2003). "La localización subcelular de las beta-arrestinas está determinada por su dominio N intacto y la señal de exportación nuclear en el extremo C". The Journal of Biological Chemistry . 278 (13): 11648–53. doi : 10.1074/jbc.M208109200 . PMID  12538596. S2CID  8453277.
  11. ^ ab Shenoy SK, Xiao K, Venkataramanan V, Snyder PM, Freedman NJ, Weissman AM (agosto de 2008). "Nedd4 media la ubiquitinación dependiente de agonistas, la orientación lisosomal y la degradación del receptor beta2-adrenérgico". The Journal of Biological Chemistry . 283 (32): 22166–76. doi : 10.1074/jbc.M709668200 . PMC 2494938 . PMID  18544533. 
  12. ^ Wang P, Gao H, Ni Y, Wang B, Wu Y, Ji L, Qin L, Ma L, Pei G (febrero de 2003). "La beta-arrestina 2 funciona como un regulador activado por el receptor acoplado a proteína G de la oncoproteína Mdm2". The Journal of Biological Chemistry . 278 (8): 6363–70. doi : 10.1074/jbc.M210350200 . PMID  12488444. S2CID  28251970.
  13. ^ Zhao L, Samuels T, Winckler S, Korgaonkar C, Tompkins V, Horne MC, Quelle DE (enero de 2003). "La ciclina G1 tiene una actividad inhibidora del crecimiento vinculada a las vías supresoras de tumores ARF-Mdm2-p53 y pRb". Molecular Cancer Research . 1 (3): 195–206. PMID  12556559.
  14. ^ ab Mirnezami AH, Campbell SJ, Darley M, Primrose JN, Johnson PW, Blaydes JP (julio de 2003). "Hdm2 recluta un correpresor sensible a la hipoxia para regular negativamente la transcripción dependiente de p53" (PDF) . Current Biology . 13 (14): 1234–9. Bibcode :2003CBio...13.1234M. doi :10.1016/S0960-9822(03)00454-8. PMID  12867035. S2CID  2451241.
  15. ^ abc Ivanchuk SM, Mondal S, Rutka JT (junio de 2008). "p14ARF interactúa con DAXX: efectos en HDM2 y p53". Ciclo celular . 7 (12): 1836–50. doi : 10.4161/cc.7.12.6025 . PMID  18583933. S2CID  13168647.
  16. ^ Maguire M, Nield PC, Devling T, Jenkins RE, Park BK, Polański R, Vlatković N, Boyd MT (mayo de 2008). "MDM2 regula la actividad de la dihidrofolato reductasa a través de la monoubiquitinación". Investigación sobre el cáncer . 68 (9): 3232–42. doi :10.1158/0008-5472.CAN-07-5271. PMC 3536468. PMID  18451149. 
  17. ^ Grossman SR, Perez M, Kung AL, Joseph M, Mansur C, Xiao ZX, Kumar S, Howley PM, Livingston DM (octubre de 1998). "Los complejos p300/MDM2 participan en la degradación de p53 mediada por MDM2". Molecular Cell . 2 (4): 405–15. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80140-9 . PMID  9809062.
  18. ^ Miyamoto-Sato E, Fujimori S, Ishizaka M, Hirai N, Masuoka K, Saito R, Ozawa Y, Hino K, Washio T, Tomita M, Yamashita T, Oshikubo T, Akasaka H, ​​Sugiyama J, Matsumoto Y, Yanagawa H (febrero de 2010). "Un recurso completo de regiones proteínicas interactuantes para refinar las redes de factores de transcripción humanos". PLOS ONE . ​​5 (2): e9289. Bibcode :2010PLoSO...5.9289M. doi : 10.1371/journal.pone.0009289 . PMC 2827538 . PMID  20195357. 
  19. ^ Ochocka AM, Kampanis P, Nicol S, Allende-Vega N, Cox M, Marcar L, Milne D, Fuller-Pace F, Meek D (febrero de 2009). "FKBP25, un nuevo regulador de la vía p53, induce la degradación de MDM2 y la activación de p53". FEBS Letters . 583 (4): 621–6. Bibcode :2009FEBSL.583..621O. doi : 10.1016/j.febslet.2009.01.009 . PMID  19166840. S2CID  6110.
  20. ^ Brenkman AB, de Keizer PL, van den Broek NJ, Jochemsen AG, Burgering BM (2008). "Mdm2 induce la monoubiquitinación de FOXO4". MÁS UNO . 3 (7): e2819. Código Bib : 2008PLoSO...3.2819B. doi : 10.1371/journal.pone.0002819 . PMC 2475507 . PMID  18665269. 
  21. ^ abc Dai MS, Sun XX, Lu H (julio de 2008). "La expresión aberrante de nucleostemina activa p53 e induce la detención del ciclo celular a través de la inhibición de MDM2". Biología molecular y celular . 28 (13): 4365–76. doi :10.1128/MCB.01662-07. PMC 2447154 . PMID  18426907. 
  22. ^ Ito A, Kawaguchi Y, Lai CH, Kovacs JJ, Higashimoto Y, Appella E, Yao TP (noviembre de 2002). "Para su degradación se requiere la desacetilación de p53 mediada por MDM2-HDAC1". La Revista EMBO . 21 (22): 6236–45. doi :10.1093/emboj/cdf616. PMC 137207 . PMID  12426395. 
  23. ^ Chen D, Li M, Luo J, Gu W (abril de 2003). "Interacciones directas entre HIF-1 alfa y Mdm2 modulan la función de p53". The Journal of Biological Chemistry . 278 (16): 13595–8. doi : 10.1074/jbc.C200694200 . PMID  12606552. S2CID  85351036.
  24. ^ Ravi R, Mookerjee B, Bhujwalla ZM, Sutter CH, Artemov D, Zeng Q, Dillehay LE, Madan A, Semenza GL, Bedi A (enero de 2000). "Regulación de la angiogénesis tumoral mediante la degradación inducida por p53 del factor 1 alfa inducible por hipoxia". Genes y desarrollo . 14 (1): 34–44. doi :10.1101/gad.14.1.34. PMC 316350 . PMID  10640274. 
  25. ^ Legube G, Linares LK, Lemercier C, Scheffner M, Khochbin S, Trouche D (abril de 2002). "Tip60 se dirige a la degradación mediada por proteasoma por Mdm2 y se acumula después de la irradiación UV". The EMBO Journal . 21 (7): 1704–12. doi :10.1093/emboj/21.7.1704. PMC 125958 . PMID  11927554. 
  26. ^ Sehat B, Andersson S, Girnita L, Larsson O (julio de 2008). "Identificación de c-Cbl como una nueva ligasa para el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina-I con funciones distintas de Mdm2 en la ubiquitinación y endocitosis del receptor". Cancer Research . 68 (14): 5669–77. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-6364 . PMID  18632619.
  27. ^ Kadakia M, Brown TL, McGorry MM, Berberich SJ (diciembre de 2002). "MdmX inhibe la transactivación de Smad". Oncogén . 21 (57): 8776–85. doi : 10.1038/sj.onc.1205993 . PMID  12483531. S2CID  38919290.
  28. ^ Tanimura S, Ohtsuka S, Mitsui K, Shirouzu K, Yoshimura A, Ohtsubo M (marzo de 1999). "MDM2 interactúa con MDMX a través de sus dominios de dedo RING". FEBS Letters . 447 (1): 5–9. Bibcode :1999FEBSL.447....5T. doi :10.1016/S0014-5793(99)00254-9. PMID  10218570. S2CID  20021952.
  29. ^ Badciong JC, Haas AL (diciembre de 2002). "MdmX es una ligasa de ubiquitina con dedo RING capaz de mejorar sinérgicamente la ubiquitinación de Mdm2". The Journal of Biological Chemistry . 277 (51): 49668–75. doi : 10.1074/jbc.M208593200 . PMID  12393902. S2CID  21036861.
  30. ^ Linke K, Mace PD, Smith CA, Vaux DL, Silke J, Day CL (mayo de 2008). "La estructura del heterodímero del dominio RING de MDM2/MDMX revela que la dimerización es necesaria para su ubiquitinación en trans". Muerte celular y diferenciación . 15 (5): 841–8. doi : 10.1038/sj.cdd.4402309 . PMID  18219319. S2CID  24048476.
  31. ^ Yogosawa S, Miyauchi Y, Honda R, Tanaka H, ​​Yasuda H (marzo de 2003). "Numb de mamíferos es una proteína diana de Mdm2, la ligasa de ubiquitina". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 302 (4): 869–72. doi :10.1016/S0006-291X(03)00282-1. PMID  12646252.
  32. ^ Colaluca IN, Tosoni D, Nuciforo P, Senic-Matuglia F, Galimberti V, Viale G, Pece S, Di Fiore PP (enero de 2008). "NUMB controla la actividad supresora de tumores p53". Nature . 451 (7174): 76–80. Bibcode :2008Natur.451...76C. doi :10.1038/nature06412. PMID  18172499. S2CID  4431258.
  33. ^ abc Zhang Y, Wolf GW, Bhat K, Jin A, Allio T, Burkhart WA, Xiong Y (diciembre de 2003). "La proteína ribosomal L11 regula negativamente la oncoproteína MDM2 y media una vía de control de estrés ribosomal dependiente de p53". Biología molecular y celular . 23 (23): 8902–12. doi :10.1128/MCB.23.23.8902-8912.2003. PMC 262682 . PMID  14612427. 
  34. ^ Zhang Y, Xiong Y, Yarbrough WG (marzo de 1998). "ARF promueve la degradación de MDM2 y estabiliza p53: la eliminación del locus ARF-INK4a afecta las vías de supresión tumoral Rb y p53". Cell . 92 (6): 725–34. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81401-4 . PMID  9529249. S2CID  334187.
  35. ^ Clark PA, Llanos S, Peters G (julio de 2002). "Múltiples dominios interactuantes contribuyen a la inhibición de MDM2 mediada por p14ARF". Oncogene . 21 (29): 4498–507. doi : 10.1038/sj.onc.1205558 . PMID  12085228. S2CID  5636220.
  36. ^ Pomerantz J, Schreiber-Agus N, Liégeois NJ, Silverman A, Alland L, Chin L, Potes J, Chen K, Orlow I, Lee HW, Cordon-Cardo C, DePinho RA (marzo de 1998). "El producto del gen supresor de tumores Ink4a, p19Arf, interactúa con MDM2 y neutraliza la inhibición de p53 por parte de MDM2". Cell . 92 (6): 713–23. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81400-2 . PMID  9529248. S2CID  17190271.
  37. ^ Haupt Y, Maya R, Kazaz A, Oren M (mayo de 1997). "Mdm2 promueve la degradación rápida de p53". Nature . 387 (6630): 296–9. Código Bibliográfico :1997Natur.387..296H. doi :10.1038/387296a0. PMID  9153395. S2CID  4336620.
  38. ^ Honda R, Tanaka H, ​​Yasuda H (diciembre de 1997). "La oncoproteína MDM2 es una ubiquitina ligasa E3 para el supresor tumoral p53". FEBS Letters . 420 (1): 25–7. Bibcode :1997FEBSL.420...25H. doi : 10.1016/S0014-5793(97)01480-4 . PMID  9450543. S2CID  29014813.
  39. ^ Bálint E, Bates S, Vousden KH (julio de 1999). "Mdm2 se une a p73 alfa sin dirigirse a la degradación". Oncogene . 18 (27): 3923–9. doi : 10.1038/sj.onc.1202781 . PMID  10435614. S2CID  36277590.
  40. ^ Zeng X, Chen L, Jost CA, Maya R, Keller D, Wang X, Kaelin WG, Oren M, Chen J, Lu H (mayo de 1999). "MDM2 suprime la función de p73 sin promover su degradación". Biología molecular y celular . 19 (5): 3257–66. doi :10.1128/mcb.19.5.3257. PMC 84120 . PMID  10207051. 
  41. ^ Jin Y, Zeng SX, Dai MS, Yang XJ, Lu H (agosto de 2002). "MDM2 inhibe la acetilación de p53 mediada por PCAF (factor asociado a proteína de unión a p300/CREB)". The Journal of Biological Chemistry . 277 (34): 30838–43. doi : 10.1074/jbc.M204078200 . PMID  12068014. S2CID  45597631.
  42. ^ Qiu W, Wu J, Walsh EM, Zhang Y, Chen CY, Fujita J, Xiao ZX (julio de 2008). "La proteína del retinoblastoma modula la gankyrin-MDM2 en la regulación de la estabilidad de p53 y la quimiosensibilidad en células cancerosas". Oncogene . 27 (29): 4034–43. doi : 10.1038/onc.2008.43 . PMID  18332869. S2CID  7815368.
  43. ^ Zhang Z, Zhang R (marzo de 2008). "El activador del proteasoma PA28 gamma regula p53 mejorando su degradación mediada por MDM2". The EMBO Journal . 27 (6): 852–64. doi :10.1038/emboj.2008.25. PMC 2265109 . PMID  18309296. 
  44. ^ Marechal V, Elenbaas B, Piette J, Nicolas JC, Levine AJ (noviembre de 1994). "La proteína ribosomal L5 está asociada con los complejos mdm-2 y mdm-2-p53". Biología molecular y celular . 14 (11): 7414–20. doi :10.1128/mcb.14.11.7414. PMC 359276 . PMID  7935455. 
  45. ^ Bernardi R, Scaglioni PP, Bergmann S, Horn HF, Vousden KH, Pandolfi PP (julio de 2004). "PML regula la estabilidad de p53 secuestrando Mdm2 en el nucléolo". Nature Cell Biology . 6 (7): 665–72. doi :10.1038/ncb1147. PMID  15195100. S2CID  26281860.
  46. ^ Zhu H, Wu L, Maki CG (diciembre de 2003). "MDM2 y la leucemia promielocítica se antagonizan entre sí a través de su interacción directa con p53". The Journal of Biological Chemistry . 278 (49): 49286–92. doi : 10.1074/jbc.M308302200 . PMID  14507915. S2CID  21775225.
  47. ^ Kurki S, Latonen L, Laiho M (octubre de 2003). "El estrés celular y el daño del ADN provocan complejos Mdm2, p53 y PML temporalmente distintos y una relocalización nuclear específica del daño". Journal of Cell Science . 116 (Pt 19): 3917–25. doi : 10.1242/jcs.00714 . PMID  12915590. S2CID  10448090.
  48. ^ Wei X, Yu ZK, Ramalingam A, Grossman SR, Yu JH, Bloch DB, Maki CG (agosto de 2003). "Interacciones físicas y funcionales entre PML y MDM2". The Journal of Biological Chemistry . 278 (31): 29288–97. doi : 10.1074/jbc.M212215200 . PMID  12759344. S2CID  27707203.
  49. ^ Ofir-Rosenfeld Y, Boggs K, Michael D, Kastan MB, Oren M (octubre de 2008). "Mdm2 regula la traducción del ARNm de p53 a través de interacciones inhibidoras con la proteína ribosomal L26". Molecular Cell . 32 (2): 180–9. doi :10.1016/j.molcel.2008.08.031. PMC 2587494 . PMID  18951086. 
  50. ^ Chang L, Zhou B, Hu S, Guo R, Liu X, Jones SN, Yen Y (noviembre de 2008). "La fosforilación de serina 72 mediada por ATM estabiliza la proteína p53R2 de la subunidad pequeña de la ribonucleótido reductasa contra MDM2 al daño del ADN". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (47): 18519–24. Bibcode :2008PNAS..10518519C. doi : 10.1073/pnas.0803313105 . PMC 2587585 . PMID  19015526. 
  51. ^ Chen D, Zhang J, Li M, Rayburn ER, Wang H, Zhang R (febrero de 2009). "RYBP estabiliza p53 modulando MDM2". EMBO Reports . 10 (2): 166–72. doi :10.1038/embor.2008.231. PMC 2637313 . PMID  19098711. 
  52. ^ Léveillard T, Wasylyk B (diciembre de 1997). "La región C-terminal de MDM2 se une a TAFII250 y es necesaria para la regulación del promotor de ciclina A por parte de MDM2". The Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(49): 30651–61. doi : 10.1074/jbc.272.49.30651 . PMID  9388200. S2CID  8983914.
  53. ^ Thut CJ, Goodrich JA, Tjian R (agosto de 1997). "Represión de la transcripción mediada por p53 por MDM2: un mecanismo dual". Genes & Development . 11 (15): 1974–86. doi :10.1101/gad.11.15.1974. PMC 316412 . PMID  9271120. 
  54. ^ Song MS, Song SJ, Kim SY, Oh HJ, Lim DS (julio de 2008). "El supresor tumoral RASSF1A promueve la autoubiquitinación de MDM2 al interrumpir el complejo MDM2-DAXX-HAUSP". The EMBO Journal . 27 (13): 1863–74. doi :10.1038/emboj.2008.115. PMC 2486425 . PMID  18566590. 
  55. ^ Yang W, Dicker DT, Chen J, El-Deiry WS (marzo de 2008). "Las CARP mejoran el recambio de p53 degradando 14-3-3sigma y estabilizando MDM2". Ciclo celular . 7 (5): 670–82. doi : 10.4161/cc.7.5.5701 . PMID  18382127. S2CID  83606690.
  56. ^ Christine M Eischen JR (2005). "Mdm2 se une a Nbs1 en sitios de daño del ADN y regula la reparación de roturas de doble cadena". Journal of Biological Chemistry . 280 (19): 18771–18781. doi : 10.1074/jbc.M413387200 . PMID  15734743.

Lectura adicional

Enlaces externos