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nutlin

Los Nutlins son análogos de cisimidazolina que inhiben la interacción entre mdm2 y el supresor de tumores p53 , y que fueron descubiertos mediante el análisis de una biblioteca química por Vassilev et al. Nutlin-1, nutlin-2 y nutlin-3 se identificaron en la misma pantalla; [1] sin embargo, Nutlin-3 es el compuesto más comúnmente utilizado en estudios contra el cáncer. [2] Las moléculas pequeñas de Nutlin ocupan el bolsillo de unión de p53 de MDM2 e interrumpen eficazmente la interacción p53-MDM2 que conduce a la activación de la vía de p53 en las células p53 de tipo salvaje. [3] La inhibición de la interacción entre mdm2 y p53 estabiliza p53 y se cree que induce selectivamente un estado de inhibición del crecimiento llamado senescencia en las células cancerosas. Por lo tanto, se cree que estos compuestos funcionan mejor en tumores que contienen p53 normal o "salvaje". [ cita necesaria ] Se ha demostrado que Nutlin-3 afecta la producción de p53 en cuestión de minutos. [4]

El más potente de los dos enantiómeros , nutlin-3a ((–)-nutlin-3), puede sintetizarse de una manera altamente enantioselectiva. [5] Varios derivados de nutlin, como RG7112 y RG7388 (Idasanutlin), se han desarrollado y progresado en estudios en humanos. [6] El núcleo de imidazolina basado en sustituyentes de metoxifenilo también estabiliza p53. [7] [8] [9]

Referencias

  1. ^ Vassilev LT, Vu BT, Graves B, Carvajal D, Podlaski F, Filipovic Z, Kong N, Kammlott U, Lukacs C, Klein C, Fotouhi N, Liu EA (febrero de 2004). "Activación in vivo de la vía p53 por antagonistas de moléculas pequeñas de MDM2". Ciencia . 303 (5659): 844–8. Código Bib : 2004 Ciencia... 303..844V. doi : 10.1126/ciencia.1092472. PMID  14704432. S2CID  16132757.
  2. ^ Shangary S, Wang S (2008). "Inhibidores de moléculas pequeñas de la interacción proteína-proteína MDM2-p53 para reactivar la función de p53: un enfoque novedoso para la terapia del cáncer". Revista Anual de Farmacología y Toxicología . 49 : 223–41. doi : 10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094723. PMC 2676449 . PMID  18834305. 
  3. ^ Tovar C, Rosinski J, Filipovic Z, Higgins B, Kolinsky K, Hilton H, Zhao X, Vu BT, Qing W, Packman K, Myklebost O, Heimbrook DC, Vassilev LT (febrero de 2006). "Los antagonistas de MDM2 de molécula pequeña revelan una señalización aberrante de p53 en el cáncer: implicaciones para la terapia". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 103 (6): 1888–93. doi : 10.1073/pnas.0507493103 . PMC 1413632 . PMID  16443686. 
  4. ^ van Leeuwen IM, Higgins M, Campbell J, Brown CJ, McCarthy AR, Pirrie L, Westwood NJ, Laín S (mayo de 2011). "Firmas específicas de mecanismos para activadores de p53 de molécula pequeña". Ciclo celular . 10 (10). Biociencia de las Landas: 1590–8. doi : 10.4161/cc.10.10.15519 . PMID  21490429.
  5. ^ Davis TA, Johnston JN (enero de 2011). "Síntesis catalítica y enantioselectiva de estilbeno cis-diaminas: una preparación concisa de (-) -Nutlin-3, un potente inhibidor de p53 / MDM2". Ciencia Química . 2 (6): 1076–1079. doi :10.1039/C1SC00061F. PMC 3375951 . PMID  22708054. 
  6. ^ Skalniak L, et al. (noviembre de 2018). "El tratamiento prolongado con Idasanutlin (RG7388) conduce a la generación de células mutadas en p53". Cánceres (Basilea) . 10 (11): 396. doi : 10.3390/cánceres10110396 . PMC 6266412 . PMID  30352966. 
  7. ^ Bazanov, Daniil R.; Pervushin, Nikolay V.; Savin, Egor V.; Tsymliakov, Michael D.; Maksutova, Anita I.; Sosonyuk, Sergey E.; Kopeina, Gelina S.; Lozinskaya, Natalia A. (diciembre de 2021). "Derivados de sulfonamida de cis-imidazolinas como potentes inhibidores de la interacción proteína-proteína p53-MDM2/MDMX". Investigación en Química Medicinal . 30 (12): 2216–2227. doi :10.1007/s00044-021-02802-w. ISSN  1054-2523. S2CID  241788123.
  8. ^ Bazanov, Daniil R.; Pervushin, Nikolay V.; Savitskaya, Victoria Yu.; Anikina, Lada V.; Proskurnina, Marina V.; Lozinskaya, Natalia A.; Kopeina, Gelina S. (agosto de 2019). "Derivados de 2,4,5-tris (alcoxiaril) imidazolina como potente andamio para nuevos inhibidores de la interacción p53-MDM2: diseño, síntesis y evaluación biológica". Cartas de química bioorgánica y medicinal . 29 (16): 2364–2368. doi :10.1016/j.bmcl.2019.06.007. PMID  31196710. S2CID  189815065.
  9. ^ Bazanov, Daniil R.; Pervushin, Nikolay V.; Savin, Egor V.; Tsymliakov, Michael D.; Maksutova, Anita I.; Savitskaya, Victoria Yu.; Sosonyuk, Sergey E.; Gracheva, Yulia A.; Seliverstov, Michael Yu.; Lozinskaya, Natalia A.; Kopeina, Gelina S. (2 de abril de 2022). "Diseño sintético y evaluación biológica de nuevos inhibidores de la interacción p53-MDM2 basados ​​en núcleo de imidazolina". Productos farmacéuticos . 15 (4): 444. doi : 10.3390/ph15040444 . ISSN  1424-8247. PMC 9027661 . PMID  35455441.