El linfoma plasmablástico (PBL) es un tipo de linfoma de células B grandes reconocido por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 2017 como perteneciente a un subgrupo de linfomas denominados neoplasias linfoides con diferenciación plasmablástica . Las otras neoplasias linfoides dentro de este subgrupo son: linfoma de células plasmáticas plasmablástico (o la variante plasmocitoma de esta enfermedad); linfoma de derrame primario que es positivo para el virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi o negativo para el virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi ; linfoma de células B grandes positivo para la quinasa del linfoma anaplásico ; y linfoma difuso de células B grandes positivo para el virus del herpes humano 8, no especificado de otra manera . Todos estos linfomas son neoplasias malignas de plasmoblastos, es decir, células B que se han diferenciado en plasmoblastos pero debido a su naturaleza maligna : no logran diferenciarse más en células plasmáticas maduras ; proliferan excesivamente; y se acumulan y lesionan varios tejidos y órganos. [1]
Los linfomas del subgrupo de neoplasias linfoides con diferenciación plasmablástica que no son LBP se han considerado a veces incorrectamente como variantes de LBP. Cada uno de los linfomas de este subgrupo de neoplasias malignas tiene características clínicas, morfológicas y genéticas anormales distintivas. Sin embargo, las características clave de estos linfomas a veces se superponen con otros linfomas, incluidos los que están en este subgrupo. En consecuencia, el diagnóstico correcto de estos linfomas ha sido un desafío. [2] No obstante, es particularmente importante diagnosticarlos correctamente porque pueden tener pronósticos y tratamientos muy diferentes a los de los linfomas a los que se parecen. [1]
Los linfomas plasmablásticos son neoplasias malignas agresivas y raras que generalmente responden mal a la quimioterapia y tienen un pronóstico muy malo. Se presentan predominantemente en hombres que tienen VIH/SIDA , tuvieron un trasplante de órgano sólido o están inmunodeprimidos de otras maneras; ~5% de todos los individuos con PBL parecen ser inmunocompetentes , es decir, no tienen ningún defecto aparente en su sistema inmunológico . [2] Los plasmablastos malignos en más de la mitad de los casos de PBL están infectados con un virus potencialmente cancerígeno, el virus de Epstein-Barr (VEB), y los casos raros de PBL aparecen debido a la transformación plasmablástica de un linfoma de células B de bajo grado preexistente . [3] Una variante de PBL, a veces denominada linfoma plasmablástico de los ancianos, tiene un pronóstico significativamente mejor que la mayoría de los otros casos de PBL. [4] El desarrollo de esta variante parece deberse, al menos en parte, a la inmunosenescencia , es decir, la inmunodeficiencia que ocurre en la vejez. [3]
Las lesiones de linfoma plasmablástico son, con mayor frecuencia, masas de tejido blando de rápido crecimiento [5] que pueden ulcerarse, sangrar y/o ser dolorosas. [6] En una revisión reciente (2020) de casos publicados, las personas que presentaban PBD eran típicamente varones de mediana edad o ancianos (rango 1-88 años; edad media 58 años) (~73% de los casos). [7] Solo se han notificado unos pocos casos en casos pediátricos. [6] Las lesiones del PDL ocurrieron con mayor frecuencia en los ganglios linfáticos (~23% de los casos), el tracto gastrointestinal (~18%), la médula ósea (16%) y la cavidad oral (12%). [7] Los tejidos afectados con menor frecuencia incluyen la piel, el tracto genitourinario , [7] los senos paranasales , el pulmón y los huesos. [5] Si bien los casos de PBL pueden presentarse como una enfermedad oral primaria, [8] o, muy raramente, una enfermedad de la piel [3] o de los ganglios linfáticos [8] , la mayoría de las personas presentan una enfermedad generalizada en estadio III o IV que, en ~40 % de los casos, se acompaña de síntomas B sistémicos , como fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso reciente. [2] Alrededor del 48 % al 63 % de los casos de PBL se presentan en personas con VIH/SIDA; ~80 % de estas personas afectadas por VIH/SIDA tienen enfermedad EBV+, mientras que solo ~50 % de las personas con PBL que no tienen VIH/SIDA son EBV-positivas. [2] Las personas con PBL a menudo presentan antecedentes de inmunodepresión debido a un trasplante de órgano previo , tratamiento con medicamentos inmunosupresores u otras causas. [9] Este es particularmente el caso de las personas con enfermedad VIH/SIDA-negativa. [7] Las personas que desarrollan PBL después de un trasplante de órgano son EBV/SIDA-positivas en >85 % de los casos. [7] La mayoría de los pacientes que han recibido un trasplante y que son VIH/SIDA positivos tienen una enfermedad extremadamente agresiva. Sin embargo, los pacientes cuyo principal factor que contribuye al desarrollo de PBL es la positividad para el VEB a menudo presentan, y continúan teniendo, una enfermedad significativamente menos agresiva que otros pacientes con PBL. [5] Está igualmente claro que, en promedio, las personas mayores (>68 años) [4] o que tienen una enfermedad VIH/SIDA negativa [7] también presentan, y continúan teniendo, un cáncer significativamente menos agresivo.
Además de la enfermedad viral que causa inmunodeficiencia, VIH/SIDA (que es una condición clínica definitoria de SIDA [5] ), estudios recientes han diagnosticado PBL en individuos que tienen una o más causas adicionales de inmunodeficiencia. [7] Estas causas incluyen trasplante de órgano previo; medicamentos inmunosupresores ; enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunes (p. ej., hepatitis C , [3] artritis reumatoide , enfermedad de Graves , arteritis de células gigantes , sarcoidosis y psoriasis grave [10] ); e inmunosenescencia debido a la edad (p. ej., >60 años). También se han producido casos raros de PDL como una transformación de una neoplasia maligna de células B de bajo grado, como leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño y linfoma folicular . [11] Los estudios también encuentran que entre el 60 y el 75 % de los individuos diagnosticados con PBL tienen plasmablastos infectados por el virus de Epstein-Barr . [1] El VEB infecta a aproximadamente el 95 % de la población mundial sin causar síntomas , síntomas menores no específicos o mononucleosis infecciosa . Luego, el virus entra en una fase de latencia en la que los individuos infectados se convierten en portadores asintomáticos de por vida del virus en un conjunto de sus células B. Algunas semanas, meses, años o décadas después, una fracción muy pequeña de estos portadores, en particular aquellos con una inmunodeficiencia , desarrollan cualquiera de las diversas enfermedades benignas o malignas asociadas con el VEB , incluido, en casos extremadamente raros, el linfoma plasmablástico positivo al virus de Epstein-Barr . [12] El virus en las células plasmablásticas infectadas parece estar en su fase de latencia I ; en consecuencia, estas células infectadas expresan productos del VEB, como los ARN nucleares EBER y los microARN BART . Estos ARN promueven la proliferación de las células infectadas, evitan el ataque de las células T citotóxicas del sistema inmunológico del huésped y, posiblemente, bloquean la respuesta de apoptosis (es decir, muerte celular programada ) de las células infectadas a la lesión. [12]
Las condiciones predisponentes descritas en el párrafo anterior pueden servir para potenciar la capacidad de los plasmoblastos en PBL para: evadir la vigilancia inmunitaria del huésped ; sobrevivir durante periodos prolongados, crecer excesivamente y adquirir anomalías genéticas promalignas. Algunas de las anomalías genéticas encontradas en PBL incluyen: 1) aumento de la expresión del protooncogén MYC debido a su reordenamiento con un gen de anticuerpo por recombinación genética o, menos comúnmente, otras causas (la proteína Myc, producto de este gen, potencia la proliferación celular, inhibe la apoptosis y promueve la malignidad); 2) pérdida de la expresión del gen PRDM1 cuyo producto, la proteína PRDM1/BLMP1, reprime la expresión de la proteína Myc; [13] ) 3) duplicaciones frecuentes en ciertas áreas de los cromosomas 1, 7, 11 y 22 (estas duplicaciones son similares a las que se observan a menudo en el linfoma difuso de células grandes); [8] 4) expresión reducida de al menos 13 genes que están involucrados en las respuestas de las células B a los agentes de señalización. [1] 5) expresión aumentada de genes que promueven la maduración de las células B hacia las células plasmáticas (por ejemplo , CD38 , CD138 , IR4/MUM1 , XBP1 , IL21R y, como se acaba de indicar, PRDM1 ); y 6) expresión reducida de genes característicos de las células B (por ejemplo, CD20 y PAX5 ). [2]
El examen microscópico de las masas e infiltrados de PBD afectados generalmente revela proliferaciones difusas de células similares a inmunoblastos con características prominentes de células plasmáticas, es decir, células plasmablásticas. [2] La inmunotinción de estas células indica que carecen de proteínas marcadoras de células B (p. ej., CD20 y PAX5 [en ~10% de los casos, CD20 puede expresarse en niveles muy bajos [2] ]) pero en cambio expresan proteínas marcadoras de células plasmáticas (p. ej. , CD38, CD138, IR4/MUM1, XBP1, IL21R y/o PRDM1 ). Las anomalías en las estructuras y expresiones genéticas informadas en la sección de Fisiopatología, en particular el reordenamiento y/o la sobreexpresión del protooncogén MYC , también pueden ser evidentes en estas células. La presencia de VIH/SIDA u otras causas de inmunoincompetencia (ver sección anterior), antecedentes de linfoma de bajo grado y/o la presencia de plasmablastos EVB+ en las lesiones de la enfermedad apoyarían el diagnóstico de PBL. [1]
Diversos linfomas pueden presentar la apariencia microscópica, incluidas las células plasmablásticas, y la presentación de LBP. Estos linfomas generalmente se pueden diferenciar de los LBP mediante exámenes adicionales de los plasmablastos para detectar diversas proteínas marcadoras y determinar otros factores que favorecen el diagnóstico de estos linfomas en lugar de los LBP, [14] como se indica en las siguientes descripciones.
A diferencia del PBL, las células plasmablásticas en el linfoma de células B grandes positivo para la quinasa del linfoma anaplásico expresan fuertemente el producto del gen ACVRL1 , es decir, la quinasa similar al receptor de activina 1 (ALK1) y no están infectadas con EBV y por lo tanto no expresan los ARN EBER o BART de este virus. [8]
A diferencia de los PBL, las células plasmablásticas del linfoma difuso de células B grandes positivo para el virus del herpes humano 8, no especificado de otra manera, expresan productos del virus del herpes 8 (también llamado virus del sarcoma de Kaposi), como la proteína LANA -1. También a diferencia de los PBL, estas células plasmablásticas no expresan CD30, CD138, CD79a, [1] o un anticuerpo IgM clonal y, por lo general, no están infectadas por el VEB y, por lo tanto, no suelen expresar los ARN EBER o BART de este virus. [8]
A diferencia de los LBP, las células plasmoblásticas de los linfomas de efusión primaria, ya sean HHV8-positivos o HHV8-negativos, suelen expresar CD45 de forma intensa [8] y, en los casos HHV8, expresan proteínas HHV8, como la proteína LANA-1. El linfoma de efusión primaria HH8-negativo también se diferencia de los LBP en que sus células plasmoblásticas expresan con frecuencia determinadas proteínas marcadoras de células B, como CD20 y CD79a. [1]
Varios factores distinguen el linfoma de células plasmáticas plasmoblástico del LBP. El diagnóstico previo de linfoma de células plasmáticas (es decir, mieloma múltiple o plasmocitoma ), la presencia de lesiones óseas líticas [8] , los niveles elevados de calcio sérico, la insuficiencia renal y la anemia, y la presencia de una proteína de mieloma en el suero o la orina favorecen el diagnóstico de linfoma de células plasmáticas plasmoblástico en lugar de linfoma plasmoblástico. En última instancia, sin embargo, las proteínas marcadoras expresadas por las células plasmoblásticas en las dos enfermedades son casi idénticas y un diagnóstico de "neoplasia plasmoblástica, compatible con LBP o mieloma múltiple" puede ser aceptable en algunos casos según la clasificación actual de la Organización Mundial de la Salud. [1]
Las células plasmoblásticas de los linfomas de células B, incluidos los linfomas difusos de células B, la leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas y el linfoma folicular, generalmente expresan CD20 y, a menudo, expresan las proteínas marcadoras CD45 . Si bien las células plasmoblásticas de los linfomas de células B expresan débilmente CD20 en el 10 % de los casos, la fuerte expresión de CD20 y la expresión de CD45 prácticamente descartan los linfomas de células B. [8]
Los tratamientos para PBL han variado desde radioterapia para enfermedad localizada hasta varios regímenes de quimioterapia para enfermedad extensa. Los regímenes de quimioterapia han incluido CHOP (es decir , ciclofosfamida , hidroxidoxorrubicina (o doxorrubicina ), vincristina y prednisona o prednisolona ); regímenes similares a CHOP (p. ej., CHOP más etopósido ); hiper-CVAD-MA (es decir, ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, dexametasona y metotrexato y citarabina en dosis altas ); CODOX-M/IVAC (es decir, ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, metotrexato en dosis altas e ifosfamida , etopósido y citarabina en dosis altas); COMB (es decir, ciclofosfamida, oncovin , metil-CCNU y bleomicina ); y EPOCH infusional (es decir, etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina). Si bien la experiencia en el tratamiento de PBL con radiación sola ha sido limitada, los pacientes con enfermedad localizada han sido tratados con regímenes de quimioterapia basados en doxorrubicina más radioterapia. [2]
Dados los resultados insatisfactorios de los regímenes de quimioterapia estándar, se están explorando nuevos tratamientos para su uso en PBL. Bortezomib , un fármaco que inhibe los proteasomas , se ha utilizado solo o en combinación con radiación y/o regímenes de quimioterapia CHOP, EPOCH o THP-COP ( pirarubicina , ciclofosfamida, vincristina y prednisona) para tratar a algunos puntajes de pacientes con PBL de nuevo diagnóstico o recidivante. Los resultados de estos estudios exploratorios han sido al menos modestamente alentadores y brindan un fuerte apoyo para estudios adicionales que utilicen condiciones más controladas. [2] Un estudio patrocinado por el AIDS Malignancy Consortium en colaboración con el National Cancer Institute está en su fase de reclutamiento para estudiar las dosis, la seguridad y la eficacia de agregar daratumumab al régimen EPOCH en el tratamiento de pacientes con PBL. [15] Daratumumab es un anticuerpo monoclonal preparado que se une al CD38 y, por lo tanto, mata directa o indirectamente las células, incluidos los plasmablastos en PBL, que expresan esta proteína marcadora en sus superficies. [2] Un estudio en curso patrocinado por el City of Hope Medical Center está examinando la viabilidad y seguridad de la terapia génica que utiliza ARN recombinante para dirigirse a un elemento clave en el genoma del VIH en pacientes que tienen VIH/SIDA y un linfoma no Hodgkin, incluidos los pacientes con linfoma plasmablástico. [16]
En general, los pacientes que recibieron uno de los regímenes de quimioterapia citados han logrado tasas de supervivencia libre de enfermedad y de supervivencia general de 22 y 32 meses, respectivamente. La National Comprehensive Cancer Network recomienda los regímenes más intensivos (por ejemplo, hiper-CVAD-MA o EPOCH infusional) para tratar la enfermedad. Estos regímenes han logrado supervivencias generales y libres de enfermedad a los 5 años del 38% y el 40%, respectivamente. Muy pocos pacientes han sido tratados con trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas además de quimioterapia para poder sacar conclusiones. Unos pocos pacientes con enfermedad PBL relacionada con el VIH/SIDA que fueron tratados con terapia antirretroviral de gran actividad (HAART) dirigida contra el virus de la inmunodeficiencia humana (es decir, el VIH) han tenido remisiones en sus lesiones PDL. [2]
En un estudio de Green y Eversole publicado en 1989 [17] se informó sobre 9 personas afectadas por VIH/SIDA que presentaban masas linfomatosas en la cavidad oral; estos linfomas estaban poblados por plasmoblastos aparentemente malignos infectados por el virus de Epstein-Barr que no expresaban proteínas marcadoras de linfocitos T. Ocho años después, Delecluse y colegas [18] describieron un linfoma, al que denominaron linfoma plasmoblástico, que tenía algunas características de un linfoma difuso de células B grandes , pero a diferencia de este linfoma desarrollado exclusivamente en la cavidad oral, consistía en plasmoblastos que carecían de proteínas marcadoras de células B y T y, en 15 de 16 casos, estaban infectados con EBV. En 2008, la Organización Mundial de la Salud reconoció este linfoma como una variante de los linfomas difusos de células grandes. [6] Posteriormente a este reconocimiento, numerosos estudios encontraron que este linfoma se presentaba en una amplia gama de tejidos además de la cavidad oral y en personas con varias otras condiciones de inmunodeficiencia predisponentes. [7] En 2017, esta Organización clasificó al PBL como el miembro más común de un subgrupo raro de linfomas denominados neoplasias linfoides con diferenciación plasmablástica. [1]
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