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Enfermedad de injerto contra huésped

La enfermedad de injerto contra huésped ( EICH ) es un síndrome caracterizado por inflamación en diferentes órganos. La GvHD se asocia comúnmente con trasplantes de médula ósea y de células madre .

Los glóbulos blancos del sistema inmunológico del donante que permanecen dentro del tejido donado (el injerto) reconocen al receptor (el huésped) como extraño (no propio). Los glóbulos blancos presentes dentro del tejido trasplantado atacan las células del cuerpo del receptor, lo que conduce a la GvHD. Esto no debe confundirse con el rechazo de un trasplante , que se produce cuando el sistema inmunológico del receptor del trasplante rechaza el tejido trasplantado; La GvHD ocurre cuando los glóbulos blancos del sistema inmunológico del donante rechazan al receptor. El principio subyacente ( aloinmunidad ) es el mismo, pero los detalles y el curso pueden diferir.

La GvHD también puede ocurrir después de una transfusión de sangre , conocida como enfermedad de injerto contra huésped asociada a transfusiones o TA-GvHD, si los productos sanguíneos utilizados no han sido irradiados con rayos gamma ni tratados con un sistema de reducción de leucocitos aprobado . A diferencia de la GvHD asociada a trasplante de órganos/tejidos, la incidencia de TA-GvHD aumenta con la compatibilidad HLA (parientes de primer grado o cercanos). [1]

Tipos

Micrografías de grados de enfermedad de injerto contra huésped de piel: desde GvHR de grado I (con vacuolización mínima en la epidermis) hasta GvHR de grado II (con vacuolización y cuerpos disqueratósicos), GvHR de grado III (con formación de hendiduras subepidérmicas) y finalmente hasta GvHR de grado IV (con separación de la dermis de la epidermis) [2]

En el ámbito clínico, la enfermedad de injerto contra huésped se divide en formas aguda y crónica , y se califica o clasifica según el tejido afectado y la gravedad de la reacción. [3] [4]

En el sentido clásico, la enfermedad de injerto contra huésped aguda se caracteriza por daño selectivo al hígado , la piel (erupción cutánea), las mucosas y el tracto gastrointestinal . Investigaciones más recientes indican que otros órganos diana de la enfermedad de injerto contra huésped incluyen el sistema inmunológico (el sistema hematopoyético , por ejemplo, la médula ósea y el timo ) en sí, y los pulmones en forma de neumonitis inmunomediada . [5] Los biomarcadores se pueden utilizar para identificar causas específicas de GvHD, como la elafina en la piel. [6] La enfermedad de injerto contra huésped crónica también ataca los órganos mencionados anteriormente, pero en su curso a largo plazo también puede causar daño al tejido conectivo y a las glándulas exocrinas . [7]

El daño de la mucosa vaginal puede provocar dolor intenso y cicatrices , y aparece tanto en la EICH aguda como en la crónica. Esto puede resultar en una incapacidad para tener relaciones sexuales . [8]

Agudo

La forma aguda o fulminante de la enfermedad (aGvHD) normalmente se observa dentro de los primeros 10 a 100 días después del trasplante, [9] [10] y es un desafío importante para los trasplantes debido a la morbilidad y mortalidad asociadas. [11] Aproximadamente entre un tercio y la mitad de los receptores de trasplantes alogénicos desarrollarán EICH aguda. [10] Es menos común en pacientes más jóvenes y en aquellos con coincidencias más cercanas de antígenos leucocitarios humanos (HLA) entre el donante y el paciente. [10]

Los primeros signos suelen ser sarpullido, ardor y enrojecimiento de la piel de las palmas y las plantas. Esto puede extenderse por todo el cuerpo. Otros síntomas pueden incluir náuseas, vómitos, calambres estomacales, diarrea (acuosa y a veces con sangre), pérdida de apetito, ictericia, dolor abdominal y pérdida de peso. [10]

La GvHD aguda del tracto gastrointestinal puede provocar inflamación intestinal grave, desprendimiento de la membrana mucosa, diarrea intensa, dolor abdominal, náuseas y vómitos. [12] Esto generalmente se diagnostica mediante una biopsia intestinal. La GvHD hepática se mide por el nivel de bilirrubina en pacientes agudos. [13] La EICH cutánea produce una erupción maculopapular roja difusa , [14] a veces con un patrón de encaje.

La GvHD aguda se clasifica de la siguiente manera: grado general (piel-hígado-intestino) con cada órgano clasificado individualmente desde un mínimo de 1 hasta un máximo de 4. Los pacientes con GvHD de grado IV generalmente tienen un mal pronóstico. Si la GvHD es grave y requiere una inmunosupresión intensa que implica esteroides y agentes adicionales para controlarla, el paciente puede desarrollar infecciones graves [12] como resultado de la inmunosupresión y puede morir a causa de la infección. Sin embargo, un estudio de 2016 encontró que el pronóstico para los pacientes con GvHD de grado IV ha mejorado en los últimos años. [15]

Crónico

La forma crónica de la enfermedad de injerto contra huésped (cGvHD) normalmente comienza entre 90 y 600 días después del trasplante. [10] La aparición de casos moderados a graves de cGVHD influye negativamente en la supervivencia a largo plazo. [dieciséis]

El primer síntoma de cGvHD suele ser una erupción en las palmas de las manos o las plantas de los pies, y la erupción puede extenderse y suele causar picazón y sequedad. En casos graves, la piel puede ampollarse y pelarse, como una quemadura solar grave. También puede aparecer fiebre. Otros síntomas de la EICH crónica pueden incluir: [10]

En la cavidad bucal , la enfermedad de injerto contra huésped crónica se manifiesta como liquen plano con un mayor riesgo de transformación maligna a carcinoma oral de células escamosas [17] en comparación con el liquen plano oral clásico. El cáncer oral asociado con la enfermedad de injerto contra huésped puede tener un comportamiento más agresivo con peor pronóstico, en comparación con el cáncer oral en pacientes con trasplante de células madre no hematopoyéticas. [15]

Causas

patología GvHD

Se deben cumplir tres criterios, conocidos como criterios de Billingham, para que se produzca GvHD. [18]

Después del trasplante de médula ósea, las células T presentes en el injerto , ya sea como contaminantes o introducidas intencionalmente en el huésped, atacan los tejidos del receptor del trasplante después de percibir los tejidos del huésped como antigénicamente extraños. Las células T producen un exceso de citoquinas , incluido el TNF-α y el interferón-gamma (IFNγ). Una amplia gama de antígenos del huésped pueden iniciar la enfermedad de injerto contra huésped, entre ellos los antígenos leucocitarios humanos (HLA). [20] Sin embargo, la enfermedad de injerto contra huésped puede ocurrir incluso cuando los donantes son hermanos con HLA idéntico. [21] Los hermanos con HLA idéntico o los donantes no emparentados con HLA idéntico a menudo tienen proteínas genéticamente diferentes (llamadas antígenos menores de histocompatibilidad ) que pueden ser presentadas por moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) a las células T del donante, que ven estos antígenos como extraños y así que monte una respuesta inmune. [22]

Los antígenos más responsables de la pérdida del injerto son HLA-DR (primeros seis meses), HLA-B (primeros dos años) y HLA-A (supervivencia a largo plazo). [23]

Si bien las células T del donante no son deseables como células efectoras de la enfermedad de injerto contra huésped, son valiosas para el injerto al evitar que el sistema inmunológico residual del receptor rechace el injerto de médula ósea ( huésped contra injerto ). Además, como el trasplante de médula ósea se utiliza con frecuencia para tratar el cáncer , principalmente leucemias , las células T del donante han demostrado tener un valioso efecto injerto contra tumor . [24] Gran parte de la investigación actual sobre el trasplante alogénico de médula ósea implica intentos de separar los aspectos indeseables de la enfermedad de injerto contra huésped de la fisiología de las células T del efecto deseable de injerto contra tumor . [25]

GvHD asociada a transfusión

Este tipo de GvHD se asocia con la transfusión de sangre no irradiada a receptores inmunocomprometidos. También puede ocurrir en situaciones en las que el donante de sangre es homocigoto y el receptor es heterocigoto para un haplotipo HLA . Se asocia con una mayor mortalidad (80-90%) debido a la afectación del tejido linfoide de la médula ósea; sin embargo, las manifestaciones clínicas son similares a las de la EICH resultante del trasplante de médula ósea. La GvHD asociada a transfusiones es poco común en la medicina moderna. Se puede prevenir casi por completo mediante la irradiación controlada de productos sanguíneos para inactivar los glóbulos blancos (incluidos los linfocitos) que contienen. [26]

Trasplante de timo

Se puede decir que el trasplante de timo puede causar un tipo especial de GvHD porque los timocitos del receptor utilizarían las células del timo del donante como modelos al pasar por la selección negativa para reconocer los autoantígenos y, por lo tanto, aún podrían confundir sus propias estructuras en el resto de el cuerpo por ser no-yo. Esta es una GvHD bastante indirecta porque no son directamente las células del injerto las que la causan, sino las células del injerto las que hacen que las células T del receptor actúen como células T del donante. Puede verse como una autoinmunidad de múltiples órganos en experimentos de xenotrasplante de timo entre diferentes especies. [27] La ​​enfermedad autoinmune es una complicación frecuente después del trasplante alogénico de timo humano y se encuentra en el 42% de los sujetos más de un año después del trasplante. [28] Sin embargo, esto se explica en parte por el hecho de que la indicación en sí, es decir, el síndrome de DiGeorge completo , aumenta el riesgo de enfermedad autoinmune. [29]

Autoinmunidad multiorgánica asociada al timoma (TAMA)

En pacientes con timoma puede ocurrir una enfermedad similar a la GvHD llamada autoinmunidad multiorgánica asociada al timoma (TAMA). En estos pacientes, en lugar de que un donante sea una fuente de células T patógenas, el propio timo maligno del paciente produce células T autodirigidas. Esto se debe a que el timo maligno es incapaz de educar adecuadamente a los timocitos en desarrollo para que eliminen las células T autorreactivas. El resultado es una enfermedad prácticamente indistinguible de la GvHD. [30]

Mecanismo

La fisiopatología de la GvHD incluye tres fases: [31]

  1. La fase aferente: activación de APC ( células presentadoras de antígenos )
  2. La fase eferente: activación, proliferación, diferenciación y migración de células efectoras.
  3. La fase efectora: destrucción del tejido diana.

La activación de APC ocurre en la primera etapa de GvHD. Antes del trasplante de células madre hematopoyéticas, la radiación o la quimioterapia provocan daño y activación de los tejidos del huésped, especialmente de la mucosa intestinal. Esto permite que los productos microbianos entren y estimulen citoquinas proinflamatorias como IL-1 y TNF-α . Estas citocinas proinflamatorias aumentan la expresión de MHC y moléculas de adhesión en las APC, aumentando así la capacidad de las APC para presentar antígenos. [32] La segunda fase se caracteriza por la activación de células efectoras. La activación de las células T del donante mejora aún más la expresión del MHC y las moléculas de adhesión, las quimiocinas y la expansión de las células T CD8+ y CD4+ y de las células B invitadas. En la fase final, estas células efectoras migran a órganos diana y median en el daño tisular, lo que resulta en falla multiorgánica. [33]

Prevención

Tratamiento

Glucocorticoides

Los glucocorticoides administrados por vía intravenosa , como la prednisona , son el estándar de atención en la EICH aguda [11] y la EICH crónica. [41] El uso de estos glucocorticoides está diseñado para suprimir el ataque inmunológico mediado por células T en los tejidos del huésped; sin embargo, en dosis altas, esta inmunosupresión aumenta el riesgo de infecciones y recaída del cáncer. Por lo tanto, es deseable reducir las dosis de esteroides de alto nivel postrasplante a niveles más bajos, momento en el cual la aparición de EICH leve puede ser bienvenida, especialmente en pacientes con HLA no compatible, ya que generalmente se asocia con un injerto. efecto versus tumor. [ cita necesaria ] Si bien los glucocorticoides siguen siendo la primera línea de tratamiento para la EICH aguda, solo alrededor del 50% de los pacientes responden al tratamiento; de lo contrario, tienen EICH refractaria a los esteroides (SR-GVHD). [42] Se ha investigado un número cada vez mayor de opciones de tratamiento recientes para SR-GVHD, como la fotoféresis extracorpórea (ECP), células madre mesenquimales (MSC), trasplante microbiano fecal (FMT) y el medicamento Ruxolitinib. [42]

Inmunosupresión/inmunomodulación ahorradores de esteroides

La ciclosporina y el tacrolimus son inhibidores de la calcineurina . Las sustancias son estructuralmente diferentes pero tienen el mismo mecanismo de acción. La ciclosporina se une a la proteína citosólica peptidil-prolil cis-trans isomerasa A (conocida como ciclofilina), mientras que el tacrolimus se une a la proteína citosólica peptidil-prolil cis-trans isomerasa FKBP12. Estos complejos inhiben la calcineurina, bloquean la desfosforilación del factor de transcripción NFAT de las células T activadas y su translocación al núcleo. [43] La profilaxis estándar implica el uso de ciclosporina durante seis meses con metotrexato. Los niveles de ciclosporina deben mantenerse por encima de 200 ng/ml. [44]

Otras sustancias que se han estudiado para el tratamiento de la GvHD incluyen, por ejemplo: sirolimus , pentostatina , etanercept y alemtuzumab . [44]

En agosto de 2017, la FDA de EE. UU. aprobó ibrutinib para tratar la EICH crónica después del fracaso de uno o más tratamientos sistémicos. [45]

Investigación clínica

Hay una gran cantidad de ensayos clínicos en curso o recientemente completados en la investigación del tratamiento y la prevención de la enfermedad de injerto contra huésped. [46]

El 17 de mayo de 2012, Osiris Therapeutics anunció que los reguladores sanitarios canadienses aprobaron Prochymal , su fármaco para la enfermedad de injerto contra huésped aguda en niños que no han respondido al tratamiento con esteroides. Prochymal es el primer fármaco de células madre aprobado para una enfermedad sistémica. [47]

En enero de 2016, Mesoblast publicó los resultados de un ensayo clínico de fase 2 en 241 niños con enfermedad de injerto contra huésped aguda, que no respondía a los esteroides. [48] ​​El ensayo consistió en una terapia con células madre mesenquimales conocida como remestemcel-L o MSC-100-IV. La tasa de supervivencia fue del 82 % (frente al 39 % de los controles) para aquellos que mostraron alguna mejoría después de un mes y, a largo plazo, del 72 % (frente al 18 % de los controles) para aquellos que mostraron poco efecto después de un mes. [48]

eliminación del VIH

La enfermedad de injerto contra huésped ha sido implicada en la eliminación de varios casos de VIH, incluido The Berlin Patient y otros seis en España. [49]

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

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