Existen múltiples subfamilias de eicosanoides, entre las que se incluyen las más destacadas prostaglandinas, tromboxanos , leucotrienos , lipoxinas , resolvinas y eoxinas . [1] Para cada subfamilia, existe el potencial de tener al menos 4 series separadas de metabolitos, dos series derivadas de los PUFA ω-6 (ácidos araquidónico y dihomo-gamma-linolénico), una serie derivada de los PUFA ω-3 (ácido eicosapentaenoico) y una serie derivada de los PUFA ω-9 (ácido mead). Esta distinción de subfamilias es importante. Los mamíferos, incluidos los humanos, no pueden convertir ω-6 en PUFA ω-3. En consecuencia, los niveles tisulares de los PUFA ω-6 y ω-3 y sus metabolitos eicosanoides correspondientes se vinculan directamente con la cantidad de PUFA ω-6 versus ω-3 dietéticos consumidos. [3] Dado que algunas de las series de metabolitos de PUFA ω-6 y ω-3 tienen actividades fisiológicas y patológicas casi diametralmente opuestas, a menudo se ha sugerido que las consecuencias perjudiciales asociadas con el consumo de dietas ricas en PUFA ω-6 reflejan la producción y las actividades excesivas de los eicosanoides derivados de PUFA ω-6, mientras que los efectos beneficiosos asociados con el consumo de dietas ricas en PUFA ω-3 reflejan la producción y las actividades excesivas de los eicosanoides derivados de PUFA ω-3. [4] [5] [6] [7] En este punto de vista, los efectos opuestos de los eicosanoides derivados de PUFA ω-6 y PUFA ω-3 sobre las células diana clave subyacen a los efectos perjudiciales y beneficiosos de las dietas ricas en PUFA ω-6 y ω-3 sobre la inflamación y las reacciones alérgicas , la aterosclerosis , la hipertensión , el crecimiento del cáncer y una serie de otros procesos.
Nomenclatura
Fuentes de ácidos grasos
"Eicosanoide" (del griego eicosa- 'veinte') es el término colectivo [8] para los PUFA ( ácidos grasos poliinsaturados ) de cadena lineal de 20 unidades de carbono de longitud que han sido metabolizados o convertidos de otra manera en productos que contienen oxígeno. Los precursores de PUFA de los eicosanoides incluyen:
El ácido adrenico ( AdA ), es decir, ácido 7Z , 10Z , 13Z , 16Z - docosatetraenoico, es un ácido graso ω-6 con cuatro enlaces dobles cis , cada uno ubicado entre los carbonos 7-8, 10-11, 13-14 y 16-17.
El ácido eicosapentaenoico ( EPA ), es decir, 5Z , 8Z , 11Z , 14Z , 17Z , es un ácido graso ω-3 con cinco dobles enlaces cis , cada uno ubicado entre los carbonos 5-6, 8-9, 11-12, 14-15 y 17-18.
El ácido dihomo-gamma-linolénico ( DGLA ), es decir, ácido 8Z , 11Z , 14Z - eicosatrienoico, es un ácido graso ω-6 con tres dobles enlaces cis , cada uno ubicado entre los carbonos 8-9, 11-12 y 14-15.
El ácido mead , es decir, el ácido 5Z , 8Z , 11Z - eicosatrienoico, es un ácido graso ω-9 que contiene tres enlaces dobles cis , cada uno ubicado entre los carbonos 5-6, 8-9 y 11-12.
Abreviatura
Un eicosanoide particular se denota mediante una abreviatura de cuatro caracteres, compuesta por:
su abreviatura de dos letras ( LT , EX o PG , como se describe a continuación), [9]
una letra de secuencia ABC, [10]
Un subíndice o un número en escritura simple que sigue al nombre trivial del eicosanoide designado indica el número de sus dobles enlaces . Algunos ejemplos son:
Los prostanoides derivados del EPA tienen tres enlaces dobles (por ejemplo, PGG 3 o PGG3), mientras que los leucotrienos derivados del EPA tienen cinco enlaces dobles (por ejemplo, LTB 5 o LTB5).
Los prostanoides derivados de AA tienen dos enlaces dobles (por ejemplo, PGG 2 o PGG2) mientras que sus leucotrienos derivados de AA tienen cuatro enlaces dobles (por ejemplo, LTB 4 o LTB4).
Los hidroperoxi-, hidroxi- y oxo-eicosanoides poseen un sustituyente hidroperoxi (-OOH), hidroxi (-OH) u átomo de oxígeno (=O) unido a un carbono de PUFA mediante un enlace simple (-) o doble (=). Sus nombres triviales indican el sustituyente como: Hp o HP para un residuo hidroperoxi (p. ej., ácido 5-hidroperooxi-eicosatraenoico o 5- Hp ETE o 5- HP ETE); H para un residuo hidroxi (p. ej., ácido 5-hidroxi-eicosatetraenoico o 5- H ETE); y oxo- para un residuo oxo (p. ej., ácido 5-oxo-eicosatetraenoico o 5- oxo -ETE o 5- oxo ETE). El número de sus enlaces dobles se indica por sus nombres completos y triviales: los metabolitos hidroxi derivados de AA tienen cuatro enlaces dobles (es decir, 'tetra' o 'T') (por ejemplo, ácido 5-hidroxi-eicosa tetraenoico o 5-HE T E; los metabolitos hidroxi derivados de EPA tienen cinco enlaces dobles ('penta' o 'P') (por ejemplo, ácido 5-hidroxi-eicosa pentaenoico o 5-HE P E); y los metabolitos hidroxi derivados de DGLA tienen tres enlaces dobles ('tri' o 'Tr') (por ejemplo, ácido 5-hidroxi-eicosa trienoico o 5-HE Tr E).
La estereoquímica de los productos eicosanoides formados puede diferir entre las vías. Para las prostaglandinas, esto a menudo se indica con letras griegas (p. ej., PGF 2α frente a PGF 2β ). Para los hidroperoxi e hidroxi eicosanoides, una S o R designa la quiralidad de sus sustituyentes (p. ej., el ácido 5 S -hidroxi-eicosatetraenoico [también denominado ácido 5( S )-, 5S-hidroxi- y 5(S)-hidroxi-eicosatetraenoico] recibe los nombres triviales de 5 S -HETE, 5( S )-HETE, 5S-HETE o 5(S)-HETE). Dado que las enzimas formadoras de eicosanoides comúnmente producen productos isómeros S ya sea con marcada preferencia o esencialmente de manera exclusiva, el uso de designaciones S / R a menudo se ha abandonado (p. ej., 5 S -HETE es 5-HETE). No obstante, ciertas vías de formación de eicosanoides forman isómeros R y sus productos isoméricos S versus R pueden exhibir actividades biológicas radicalmente diferentes. [11] No especificar los isómeros S / R puede ser engañoso. Aquí, todos los sustituyentes hidroperoxi e hidroxi tienen la configuración S a menos que se indique lo contrario.
Eicosanoides clásicos
El uso actual limita el término eicosanoide a:
Eicosanoides de la serie ω-6 derivados del ácido araquidónico:
PGA1, PGA2 (ver Prostanoid , PGJ2, Δ12-PGJ2 y 15-desoxi-Δ12,14-PGJ2). [12]
Eicosanoides de la serie ω-6 derivados del ácido dihomo-gamma-linolénico. Estos metabolitos son análogos de los eicosanoides derivados del ácido araquidónico, pero carecen de un doble enlace entre los carbonos 5 y 6 y, por lo tanto, tienen un doble enlace menos que sus análogos derivados del ácido araquidónico. Son los siguientes:
Otros eicosanoides derivados del ácido eicosapentaenoico de la serie ω-3 son análogos de los metabolitos derivados del ácido graso ω-6, pero contienen un doble enlace entre el carbono 17 y 18 y, por lo tanto, tienen un doble enlace más que sus análogos derivados del ácido araquidónico. Entre ellos se incluyen (HEPE es ácido hidroxieicosapentaenoico):
Los hidroxi se derivan del ácido mead y se metabolizan al análogo de 5-HETE que contiene 3 dobles enlaces, es decir, 5-HETrE (ver Araquidonato 5-lipoxigenasa § Ácido mead ).
Los ácidos hidroxieicosatetraenoicos, los leucotrienos, las eoxinas y los prostanoides a veces se denominan "eicosanoides clásicos" [20] [21] [22]
Eicosanoides no clásicos
A diferencia de los eicosanoides clásicos, varias otras clases de metabolitos de PUFA se han denominado "nuevos", "similares a los eicosanoides" o " eicosanoides no clásicos ". [23] [24] [25] [26] Estos incluyen las siguientes clases:
5,6-EEQ, 8,9-EEQ, 11,12-EEQ, 14,15-EEQ y 15,16-EEQ.
Los isoprostanos ( isoP ) son derivados no enzimáticos de ácidos grasos poliinsaturados estudiados como marcadores de estrés oxidativo ; incluyen los siguientes isoprostanos derivados del ácido araquidónico que reciben su nombre en función de sus similitudes estructurales con las PG: [27] [28]
Los isofuranos son derivados de ácidos grasos poliinsaturados formados de forma no enzimática que poseen una estructura de anillo furánico ; se estudian como marcadores del estrés oxidativo. Existen 256 isómeros potencialmente diferentes que contienen anillos furánicos que pueden derivarse del ácido araquidónico. [29]
El metabolismo del ácido eicosapentaenoico a HEPE, leucotrienos, prostanoides y ácidos epoxieicosatetraenoicos, así como el metabolismo del ácido dihomo-gamma-linolénico a prostanoides y ácido mead a ácido 5(S)-hidroxi-6E,8Z,11Z-eicosatrienoico (5-HETrE), ácido 5-oxo-6,8,11-eicosatrienoico (5-oxo-ETrE), LTA3 y LTC3 involucran las mismas vías enzimáticas que producen sus análogos derivados del ácido araquidónico.
Biosíntesis
Los eicosanoides no suelen almacenarse en las células, sino que se sintetizan según sea necesario. Derivan de los ácidos grasos que forman la membrana celular y la membrana nuclear . Estos ácidos grasos deben liberarse de sus sitios de membrana y luego metabolizarse inicialmente en productos que, con mayor frecuencia, se metabolizan aún más a través de varias vías para formar la gran variedad de productos que reconocemos como eicosanoides bioactivos.
Movilización de ácidos grasos
La biosíntesis de eicosanoides comienza cuando una célula se activa por un traumatismo mecánico, isquemia , otras perturbaciones físicas, ataque de patógenos o estímulos producidos por células, tejidos o patógenos cercanos, como factores quimiotácticos , citocinas , factores de crecimiento e incluso ciertos eicosanoides. Las células activadas luego movilizan enzimas, denominadas fosfolipasas A 2 (PLA 2 ), capaces de liberar ácidos grasos ω-6 y ω-3 del almacenamiento de membrana. Estos ácidos grasos están unidos en enlace éster a la posición SN2 de los fosfolípidos de membrana ; las PLA 2 actúan como esterasas para liberar el ácido graso. Hay varias clases de PLA 2 s, y las PLA 2 citosólicas de tipo IV (cPLA 2 s) parecen ser responsables de liberar los ácidos grasos en muchas condiciones de activación celular. Las cPLA 2 s actúan específicamente sobre los fosfolípidos que contienen AA, EPA o GPLA en su posición SN2. La cPLA 2 también puede liberar el lisofosfolípido que se convierte en factor activador de plaquetas . [30]
Peroxidación y especies reactivas de oxígeno
A continuación, el ácido graso libre se oxigena a través de varias vías; consulte la tabla de vías . Las vías de los eicosanoides ( a través de la lipoxigenasa o la COX ) añaden oxígeno molecular (O 2 ). Aunque el ácido graso es simétrico , los eicosanoides resultantes son quirales ; las oxidaciones se producen con alta estereoselectividad (las oxidaciones enzimáticas se consideran prácticamente estereoespecíficas ).
Cuatro familias de enzimas inician o contribuyen al inicio de la catálisis de los ácidos grasos a eicosanoides:
Ciclooxigenasas (COX): COX-1 y COX-2 inician el metabolismo del ácido araquidónico a prostanoides que contienen dos enlaces dobles, es decir, las prostaglandinas (p. ej., PGE2), prostaciclinas (p. ej., PGI2) y tromboxanos (p. ej., TXA2). Las dos enzimas COX inician asimismo el metabolismo de: a) Ácido eicosapentaenoico , que tiene 5 enlaces dobles en comparación con los 4 enlaces dobles del ácido araquidónico, a productos prostanoides, prostaciclinas y tromboxanos que tienen tres enlaces dobles, p. ej., PGE3, PGI3 y TXA3 y b) Ácido dihomo-γ-linolénico , que tiene tres enlaces dobles, a productos prostanoides, prostaciclinas y tromboxanos que tienen solo un enlace doble, p. ej., PGE1, PGI1 y TXA1. [31]
Lipooxigenasas (LOX): la 5-lipoxigenasa (5-LOX o ALOX5) inicia el metabolismo del ácido araquidónico a ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5-HpETE) que luego puede reducirse rápidamente a ácido 5-hidroxieicosatetraenoico (5-HETE) o metabolizarse aún más a leucotrienos (por ejemplo, LTB4 y LTC4 ); el 5-HETE puede oxidarse a ácido 5-oxo-eicosatetraenoico (5-oxo-ETE). De manera similar, la 15-lipoxigenasa (15-lipoxigenasa 1, 15-LOX, 15-LOX1 o ALOX15) inicia el metabolismo del ácido araquidónico a 15-HpETE, 15-HETE, eoxinas , ácido 8,15-dihidroxieicosatetraenoico (es decir, 8,15-DiHETE) y 15-oxo-ETE y la 12-lipoxigenasa (12-LOX o ALOX12) inicia el metabolismo del ácido araquidónico a 12-HpETE, 12-HETE, hepoxilinas y 12-oxo-ETE. Estas enzimas también inician el metabolismo de; a ) Ácido eicosapentaenoico a análogos de los metabolitos del ácido araquidónico que contienen 5 en lugar de cuatro enlaces dobles, por ejemplo, ácido 5-hidroxieicosapentaenoico (5-HEPE), LTB5, LTC5, 5-oxo-EPE, 15-HEPE y 12-HEPE; b) El ácido dihomo-γ-linolénico que contiene tres enlaces dobles a productos que contienen 3 enlaces dobles, por ejemplo, ácido 8-hidroxi-eicosatrienoico (8-HETrE), 12-HETrE y 15-HETrE (este ácido graso no se puede convertir en leucotrienos); y el ácido mead que contiene tres enlaces dobles (por ALOX5) a ácido 5-hidroperoxi-eicosatrienoico (5-HpETrE), 5-HETrE y 5-oxo-HETrE. En la vía más estudiada, ALOX5 metaboliza el ácido eicosapentaenoico a ácido 5-hidroperoxieicosapentaenoico (5-HpEPE), 5-HEPE, LTB5 y 5-oxo-EPE, todos ellos menos activos que sus análogos del ácido araquidónico. Dado que el ácido eicosapentaenoico compite con el ácido araquidónico por ALOX5, la producción de metabolitos de eicosapentaenoato conduce a una reducción de los metabolitos de eicosatetraenoato y, por lo tanto, a una reducción de la señalización de estos últimos metabolitos. [31] [32] Los productos mono-hidroperoxi y mono-hidroxi iniciales elaborados por las lipoxigenasas mencionadas anteriormente tienen sus residuos de hidroperoxi e hidroxilo posicionados en la configuración quiral S y se denominan más apropiadamente 5 S -HpETE, 5 S -HETE, 12 S -HpETE , 12 S -HETE, 15 S -HpETE y, 15 S -HETE. ALOX12B (es decir, araquidonato 12-lipoxigenasa, tipo 12R) forma productos de quiralidad R , es decir, 12 R -HpETE y 12 R -HETE. De manera similar, ALOXE3 (es decir, lipoxigenasa 3 de tipo epidermis o eLOX3) metaboliza el ácido araquidónico a 12R -HpETE y 12 R -HETE; sin embargo, estos son productos menores que esta enzima forma solo bajo un conjunto limitado de condiciones. ALOXE3 metaboliza preferentemente el ácido araquidónico a hepoxilinas.
Epoxigenasas : son enzimas del citocromo P450 que generan epóxidos eicosanoides no clásicos derivados de: a) Ácido araquidónico, a saber, ácido 5,6-epoxi-eicosatrienoico (5,6-EET), 8,9-EET, 11,12-EET y 14,15-EET (véase Ácido epoxieicosatrienoico ); b) Ácido eicosapentaenoico, a saber, ácido 5,6,-epoxi-eicosatetraenoico (5,6-EEQ), 8,9-EEQ, 11,12-EEQ, 14,15-EEQ y 17,18-EEQ (véase Ácido epoxieicosatetraenoico ); c) Ácido dihomo-γ-linolénico, a saber, ácido 8,9-epoxi-eicosadienoico (8,9-EpEDE), 11,12-EpEDE y 14,15-EpEDE; y d) Ácido adrenico, a saber, ácido 7,8-epox-eicosatrienoico (7,8-EpETrR), 10,11-EpTrE, 13,14-EpTrE y 16,17-EpETrE. Todos estos epóxidos son convertidos, a veces rápidamente, en sus metabolitos dihidroxilados por diversas células y tejidos. Por ejemplo, el 5,6-EET se convierte en ácido 5,6-dihidroxi-eicosatrienoico (5,6-DiHETrE), el 8,9-EEQ en ácido 8,9-dihidroxi-eicosatetraenoico (8,9-DiHETE), el 11,12-EpEDE en ácido 11,12-dihidroxi-eicosadienoico (11,12DiHEDE) y el 16,17-EpETrE en ácido 16,17-dihidroxi-eicosatrienoico (16,17-DiETrE [31]
Dos enzimas diferentes pueden actuar en serie sobre un PUFA para formar metabolitos más complejos. Por ejemplo, ALOX5 actúa con ALOX12 o COX-2 tratada con aspirina para metabolizar el ácido araquidónico a lipoxinas y con la(s) monooxigenasa(s) del citocromo P450 , el citocromo P450 bacteriano (en tejidos infectados) o la COX2 tratada con aspirina para metabolizar el ácido eicosapentaenoico a las resolvinas de la serie E (RvEs) (ver Mediadores especializados pro-resolución ). Cuando esto ocurre con enzimas ubicadas en diferentes tipos de células e implica la transferencia del producto de una enzima a una célula que utiliza la segunda enzima para producir el producto final, se denomina metabolismo transcelular o biosíntesis transcelular. [33]
La oxidación de los lípidos es peligrosa para las células, en particular cuando se encuentran cerca del núcleo. Existen mecanismos complejos para prevenir la oxidación no deseada. La COX, las lipoxigenasas y las fosfolipasas están estrechamente controladas: hay al menos ocho proteínas activadas para coordinar la generación de leucotrienos. Varias de ellas existen en múltiples isoformas . [7]
La oxidación por COX o lipoxigenasa libera especies reactivas de oxígeno (ROS) y los productos iniciales en la generación de eicosanoides son en sí mismos peróxidos altamente reactivos . LTA 4 puede formar aductos con ADN tisular . Otras reacciones de lipoxigenasas generan daño celular; modelos murinos implican a 15-lipoxigenasa en la patogénesis de la aterosclerosis . [34] [35]
La oxidación en la generación de eicosanoides está compartimentada; esto limita el daño de los peróxidos. Las enzimas que son biosintéticas para eicosanoides (p. ej., glutatión-S-transferasas , epóxido hidrolasas y proteínas transportadoras ) pertenecen a familias cuyas funciones están involucradas en gran medida con la desintoxicación celular. Esto sugiere que la señalización de eicosanoides podría haber evolucionado a partir de la desintoxicación de ROS.
La célula debe obtener algún beneficio de la generación de hidroperóxidos lipídicos cerca de su núcleo. Las PG y los LT pueden señalar o regular la transcripción del ADN allí; LTB 4 es un ligando para PPARα . [5] (Ver diagrama en PPAR ).
Vías de los prostanoides
Tanto la COX1 como la COX2 (también denominadas prostaglandina-endoperóxido sintasa-1 ( PTGS1 ) y PTGS2 , respectivamente) metabolizan el ácido araquidónico añadiendo O2 molecular entre los carbonos 9 y 11 para formar un puente de endoperóxido entre estos dos carbonos, añadiendo O2 molecular al carbono 15 para producir un producto 15-hidroperoxi, creando un enlace carbono-carbono entre los carbonos 8 y 12 para crear un anillo de ciclopentano en el medio del ácido graso, y en el proceso produciendo PGG2, un producto que tiene dos enlaces dobles menos que el ácido araquidónico. El residuo 15-hidroperoxi de PGG2 se reduce entonces a un residuo 15- hidroxilo formando así PGH2. PGH2 es el prostanoide padre de todos los demás prostanoides. Es metabolizada por (ver diagrama en Prostanoid ): a) La vía de la sintetasa de la prostaglandina E en la que cualquiera de las tres isoenzimas , PTGES , PTGES2 o PTGES3 , convierte PGH2 en PGE2 (los productos posteriores de esta vía incluyen PGA2 y PGB2 (ver Prostanoid § Biosíntesis de prostaglandinas ); b) La sintetasa de PGF que convierte PGH2 en PGF2α; c) La sintetasa de la prostaglandina D2 que convierte PGH2 en PGD2 (los productos posteriores en esta vía incluyen 15-dPGJ2 (ver Prostaglandina ciclopentenona ); d) La sintetasa del tromboxano que convierte PGH2 en TXA2 (los productos posteriores en esta vía incluyen TXB2); y e) La sintetasa de prostaciclina , que convierte la PGH2 en PGI2 (los productos posteriores de esta vía incluyen 6-ceto-PGFα). [36] [37] Se ha demostrado o, en algunos casos, se ha supuesto que estas vías metabolizan el ácido eicosapentaenoico en análogos eicosanoides de los productos mencionados que tienen tres en lugar de dos enlaces dobles y, por lo tanto, contienen el número 3 en lugar de 2 adjunto a sus nombres (por ejemplo, PGE3 en lugar de PGE2). [38]
Los productos PGE2, PGE1 y PGD2 formados en las vías recién citadas pueden sufrir una reacción de deshidratación espontánea para formar PGA2, PGA1 y PGJ2, respectivamente; PGJ2 puede luego sufrir una isomerización espontánea seguida de una reacción de deshidratación para formar en serie Δ12-PGJ2 y 15-desoxi-Δ12,14-PGJ2. [39]
La PGH2 tiene un anillo de 5 carbonos unido por oxígeno molecular. Sus PGS derivados han perdido este puente de oxígeno y contienen un solo anillo insaturado de 5 carbonos, con la excepción del tromboxano A2, que posee un anillo de 6 miembros que consta de un átomo de oxígeno y 5 de carbono. El anillo de 5 carbonos de la prostaciclina está unido a un segundo anillo que consta de 4 átomos de carbono y un átomo de oxígeno. Y el anillo de 5 miembros de las prostaglandinas de ciclopentenona posee un enlace insaturado en un sistema conjugado con un grupo carbonilo que hace que estas PG formen enlaces con una amplia gama de proteínas bioactivas (para obtener más información, consulte los diagramas en Prostanoid ).
Vías de los hidroxieicosatetraenoatos (HETE) y los leucotrienos (LT)
La enzima araquidonato 12-lipoxigenasa (12-LO o ALOX12) metaboliza el ácido araquidónico al estereoisómero S del ácido 12-hidroperoxieicosatetraenoico (12-HPETE), que es rápidamente reducido por las peroxidasas celulares al estereoisómero S del ácido 12-hidroxieicosatetraenoico (12-HETE) o metabolizado aún más a hepoxilinas (Hx) como HxA3 y HxB. [43] [44]
Las enzimas 15-lipoxigenasa -1 (15-LO-1 o ALOX15 ) y 15-lipoxigenasa-2 (15-LO-2, ALOX15B ) metabolizan el ácido araquidónico al estereoisómero S del ácido 15-hidroperoxieicosatetraenoico (15(S)-HPETE), que es rápidamente reducido por las peroxidasas celulares al estereoisómero S del ácido 15-hidroxieicosatetraenoico (15(S)-HETE). [45] [46] Las 15-lipoxigenasas (particularmente ALOX15) también pueden actuar en serie con la 5-lipoxigenasa, la 12-lipoxigenasa o la COX2 tratada con aspirina para formar las lipoxinas y epilipoxinas o con las oxigenasas P450 o la COX2 tratada con aspirina para formar resolvina E3 (ver Mediadores pro-resolución especializados § Resolvinas derivadas de EPA ).
Las epoxigenasas del citocromo P450 (CYP) humano, CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2E1, CYP2J2 y CYP2S1 metabolizan el ácido araquidónico en ácidos epoxieicosatrienoicos (EET) no clásicos al convertir uno de los dobles enlaces del ácido graso en su epóxido para formar uno o más de los siguientes EET: 14,15-ETE, 11,12-EET, 8,9-ETE y 4,5-ETE. [48] [49] 14,15-EET y 11,12-EET son los principales EET producidos por los tejidos de mamíferos, incluidos los humanos. [49] [50] [51] [52] [53] Los mismos CYP, pero también CYP4A1, CYP4F8 y CYP4F12 metabolizan el ácido eicosapentaenoico a cinco ácidos epóxido epoxieicosatetraenoicos (EEQ), a saber, 17,18-EEQ, 14,15-EEQ, 11,12-EEQ, 8,9-EEQ y 5,6-EEQ. [54]
Función, farmacología y significado clínico
La siguiente tabla enumera una muestra de los principales eicosanoides que poseen una actividad biológica clínicamente relevante, los receptores celulares (ver Receptor de superficie celular ) que estimulan o, cuando se indica, antagonizan para lograr esta actividad, algunas de las principales funciones que regulan (ya sea que promuevan o inhiban) en modelos humanos y de ratón, y algunas de sus relevancias para las enfermedades humanas.
Prostanoides
Se sabe que muchos de los prostanoides median los síntomas locales de la inflamación : vasoconstricción o vasodilatación , coagulación , dolor y fiebre . La inhibición de la COX-1 y/o las isoformas inducibles de la COX-2 es el sello distintivo de los AINE (medicamentos antiinflamatorios no esteroides), como la aspirina . Los prostanoides también activan los miembros PPAR γ de la familia esteroide/tiroidea de receptores de hormonas nucleares , e influyen directamente en la transcripción genética . [80]
Los prostanoides tienen muchas otras relevancias para la medicina clínica como lo demuestra su uso, el uso de sus análogos farmacológicos más estables, del uso de sus antagonistas de receptores como se indica en el siguiente cuadro.
Prostaglandinas de ciclopentenona
PGA1, PGA2, PGJ2, Δ12-PGJ2 y 15-deox-Δ12,14-PGJ2 exhiben una amplia gama de acciones antiinflamatorias y de resolución de la inflamación en diversos modelos animales. [39] Por lo tanto, parecen funcionar de manera similar a los mediadores especializados en pro-resolución , aunque uno de sus mecanismos de acción, la formación de enlaces covalentes con proteínas de señalización clave, difiere de los de los mediadores especializados en pro-resolución.
HETE y oxo-ETEs
Como se indica en sus páginas individuales de Wikipedia, el ácido 5-hidroxieicosatetraenoico (que, al igual que el ácido 5-oxo-eicosatetraenoico, actúa a través del receptor OXER1), el ácido 5-oxo-eicosatetraenoico , el ácido 12-hidroxieicosatetraenoico , el ácido 15-hidroxieicosatetraenoico y el ácido 20-hidroxieicosatetraenoico muestran numerosas actividades en células animales y humanas, así como en modelos animales, que están relacionadas, por ejemplo, con la inflamación, las reacciones alérgicas, el crecimiento de células cancerosas, el flujo sanguíneo a los tejidos y/o la presión arterial. Sin embargo, su función y relevancia para la fisiología y patología humanas aún no se han demostrado.
LxA4, LxB4, 15-epi-LxA4 y 15-epi-LXB4, al igual que otros miembros de la clase de mediadores pro-resolución especializados de eicosanoides, poseen actividad antiinflamatoria y de resolución de la inflamación. En un ensayo controlado aleatorizado , AT-LXA4 y un análogo comparativamente estable de LXB4, 15 R/S -metil-LXB4, redujeron la gravedad del eccema en un estudio de 60 bebés [87] y, en otro estudio, LXA4 inhalado disminuyó la broncoprovocación iniciada por LTC4 en pacientes con asma. [88]
Eoxinas
Las eoxinas (EXC4, EXD4, EXE5) se han descrito recientemente. Estimulan la permeabilidad vascular en un sistema modelo endotelial vascular humano ex vivo, [89] y en un pequeño estudio de 32 voluntarios la producción de EXC4 por eosinófilos aislados de asmáticos graves e intolerantes a la aspirina fue mayor que la de voluntarios sanos y pacientes asmáticos leves; se ha sugerido que estos hallazgos indican que las eoxinas tienen acciones proinflamatorias y, por lo tanto, están potencialmente involucradas en varias reacciones alérgicas. [90] La producción de eoxinas por células de Reed-Sternburg también ha llevado a sugerir que están involucradas en la enfermedad de Hodgkin . [91] Sin embargo, aún no se ha demostrado la importancia clínica de las eoxinas.
Metabolitos resolvínicos del ácido eicosapentaenoico
RvE1, 18S-RvE1, RvE2 y RvE3, al igual que otros miembros de la clase de mediadores pro-resolución especializados de eicosanoides, poseen actividad antiinflamatoria y de resolución de la inflamación. Un análogo sintético de RvE1 se encuentra en pruebas clínicas de fase III (ver Fases de la investigación clínica ) para el tratamiento del síndrome del ojo seco basado en la inflamación ; junto con este estudio, se están realizando otros ensayos clínicos (NCT01639846, NCT01675570, NCT00799552 y NCT02329743) que utilizan un análogo de RvE1 para tratar varias afecciones oculares. [88] RvE1 también se encuentra en estudios de desarrollo clínico para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y pérdida auditiva. [92]
Otros metabolitos del ácido eicosapentaenoico
Los metabolitos del ácido eicosapentaenoico que son análogos de sus contrapartes prostanoides, HETE y LT derivados del ácido araquidónico incluyen: los prostanoides de la serie 3 (p. ej., PGE3, PGD3, PGF3α, PGI3 y TXA3), los ácidos hidroxieicosapentaenoicos (p. ej., 5-HEPE, 12-HEPE, 15-HEPE y 20-HEPE) y los LT de la serie 5 (p. ej., LTB5, LTC5, LTD5 y LTE5). Se ha demostrado o se piensa que muchos de los prostanoides de la serie 3, los ácidos hidroxieicosapentaenoicos y los LT de la serie 5 son estimuladores más débiles de sus células y tejidos diana que sus análogos derivados del ácido araquidónico. Se propone que reduzcan las acciones de sus análogos derivados del araquidonato reemplazando su producción con análogos más débiles. [93] [94] No se han descrito contrapartes de las eoxinas derivadas del ácido eicosapentaenoico.
La reducción de los eicosanoides derivados de AA y la menor actividad de los productos alternativos generados a partir de los ácidos grasos ω-3 sirven como base para explicar algunos de los efectos beneficiosos de una mayor ingesta de ω-3.
— Kevin Fritsche, Los ácidos grasos como moduladores de la respuesta inmunitaria [95]
El ácido araquidónico (AA; 20:4 ω-6) se encuentra a la cabeza de la "cascada del ácido araquidónico": más de veinte vías de señalización mediadas por eicosanoides que controlan una amplia gama de funciones celulares, especialmente aquellas que regulan la inflamación , la inmunidad y el sistema nervioso central . [6]
En la respuesta inflamatoria, otros dos grupos de ácidos grasos de la dieta forman cascadas que compiten con la cascada del ácido araquidónico y son paralelos a ella. El EPA (20:5 ω-3) constituye la cascada competidora más importante. El DGLA (20:3 ω-6) constituye una tercera cascada menos prominente. Estas dos cascadas paralelas suavizan los efectos inflamatorios del AA y sus productos. La ingesta dietética baja de estos ácidos grasos menos inflamatorios, especialmente los ω-3, se ha relacionado con varias enfermedades relacionadas con la inflamación y, tal vez, con algunas enfermedades mentales .
Además de la influencia sobre los eicosanoides, las grasas poliinsaturadas de la dieta modulan la respuesta inmunitaria a través de otros tres mecanismos moleculares. (a) alteran la composición y la función de la membrana , incluida la composición de las balsas lipídicas ; (b) cambian la biosíntesis de citocinas ; y (c) activan directamente la transcripción genética. [95] De estos, la acción sobre los eicosanoides es la mejor explorada.
Datos recientes de 2024 han demostrado que el tratamiento con ω-3 redujo la degradación de la integridad neuronal en los portadores de APOE*E4 , lo que sugiere que este tratamiento puede ser beneficioso para este grupo específico; los suplementos de aceite de pescado podrían ayudar a los adultos mayores a combatir la enfermedad de Alzheimer . [97] [98]
Mecanismos de acción de ω-3
Fuentes de AGE: producción y metabolismo de ácidos grasos esenciales para formar eicosanoides. En cada paso, las cascadas ω-3 y ω-6 compiten por las enzimas.
En general, los eicosanoides derivados del AA promueven la inflamación, y los del EPA y del GLA ( a través de DGLA) son menos inflamatorios, o inactivos, o incluso antiinflamatorios y pro-resolutivos .
La figura muestra las cadenas de síntesis ω-3 y -6, junto con los principales eicosanoides de AA, EPA y DGLA.
El ω-3 y el GLA de la dieta contrarrestan los efectos inflamatorios de los eicosanoides del AA de tres maneras, a lo largo de las vías de los eicosanoides:
Desplazamiento : el ω-3 de la dieta disminuye las concentraciones de AA en los tejidos, por lo que hay menos cantidad para formar eicosanoides ω-6.
Inhibición competitiva : el DGLA y el EPA compiten con el AA por el acceso a las enzimas ciclooxigenasa y lipoxigenasa. Por lo tanto, la presencia de DGLA y EPA en los tejidos reduce la producción de eicosanoides del AA.
Contrarrestación : algunos eicosanoides derivados de DGLA y EPA contrarrestan sus contrapartes derivadas de AA.
Papel en la inflamación
Desde la antigüedad , los signos cardinales de la inflamación se conocen como: calor, dolor, hinchazón y rubor. Los eicosanoides están implicados en cada uno de estos signos.
Enrojecimiento : la picadura de un insecto desencadena la respuesta inflamatoria clásica. Los vasoconstrictores de acción corta (TXA 2 ) se liberan rápidamente después de la lesión. El sitio puede palidecer momentáneamente. Luego, el TXA 2 media la liberación de los vasodilatadores PGE 2 y LTB 4 . Los vasos sanguíneos se congestionan y la lesión se enrojece. Hinchazón : el LTB 4 hace que los vasos sanguíneos sean más permeables. El plasma se filtra hacia los tejidos conectivos y estos se hinchan. El proceso también pierde citocinas proinflamatorias. Dolor : las citocinas aumentan la actividad de la COX-2. Esto eleva los niveles de PGE 2 , sensibilizando a las neuronas del dolor. Calor : la PGE 2 también es un potente agente pirético. La aspirina y los AINE (fármacos que bloquean las vías de la COX y detienen la síntesis de prostanoides) limitan la fiebre o el calor de la inflamación localizada.
Historia
En 1930, el ginecólogo Raphael Kurzrok y el farmacólogo Charles Leib caracterizaron la prostaglandina como un componente del semen. Entre 1929 y 1932, Burr y Burr demostraron que restringir la grasa de las dietas de los animales conducía a una enfermedad carencial, y describieron por primera vez los ácidos grasos esenciales . [99]
En 1935, von Euler identificó la prostaglandina. En 1964, Bergström y Samuelsson vincularon estas observaciones cuando demostraron que los eicosanoides "clásicos" se derivaban del ácido araquidónico, que anteriormente se había considerado uno de los ácidos grasos esenciales. [100]
En 1971, Vane demostró que la aspirina y fármacos similares inhiben la síntesis de prostaglandinas. [101] Von Euler recibió el Premio Nobel de Medicina en 1970, que Samuelsson, Vane y Bergström también recibieron en 1982. EJ Corey lo recibió en Química en 1990, principalmente por su síntesis de prostaglandinas.
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