Las resolvinas son mediadores pro-resolutivos especializados (SPM) derivados de los ácidos grasos omega-3 , principalmente el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA), así como de dos isómeros del ácido docosapentaenoico (DPA), un ácido graso omega-3 y otro omega-6 . Como autacoides similares a las hormonas que actúan sobre los tejidos locales, las resolvinas están bajo investigación preliminar por su participación en la promoción de la restauración de la función celular normal después de la inflamación que ocurre después de una lesión tisular. [1] [2] Las resolvinas pertenecen a una clase de metabolitos de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) denominados mediadores pro-resolutivos especializados (SPM). [3] [4]
Las resolvinas (Rvs) se dividen en varias subclases según el PUFA de cadena lineal del que se forman y derivan su estructura única. Las resolvinas Ds (RvDs) son metabolitos del PUFA de 22 carbonos, DHA (es decir, 4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z ,19 Z -ácido docosahexaenoico); las resolvinas Es (RvEs) son metabolitos del PUFA de 20 carbonos, EPA (es decir, 5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z ,17 Z -ácido eicosapentaenoico); las resolvinas D n-6DPA (RvDs n-6DPA ) son metabolitos del isómero DPA, ácido osbond (es decir, 4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z -ácido docosapentaenoico); las resolvinas D n-3DPA (RvD n-3DPA ) son metabolitos del isómero DPA, ácido clupanodónico (es decir, ácido 7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z ,19 Z -docosapentaenoico); y las resolvinas Ts (RvTs) son metabolitos del ácido clupanodónico, que poseen un residuo hidroxilo 17 R , mientras que todas las resolvinas n-3DPA RvDs tienen un residuo hidroxilo 17 S. Ciertos isómeros de RvDs se denominan resolvinas Ds desencadenadas por aspirina (AT-RvDs) porque su síntesis es iniciada por una enzima COX-2 modificada por fármaco para formar hidroxilo 17( R ) en lugar del residuo hidroxilo 17( S ) de los RvEs; Sin embargo, una o más enzimas del citocromo P450 no identificadas hasta 2023 también pueden formar este intermediario 17( R )-hidroxi y, por lo tanto, contribuir a la producción de AT-RvE. Todas las resolvinas citadas, excepto las RvD n-6DPA, son metabolitos de los ácidos grasos omega-3 . [3] [4]
Las siguientes enzimas oxigenasas pueden ser responsables de metabolizar PUFA a resolvinas: 15-lipoxigenasa-1 (es decir, ALOX15 ), posiblemente 15-lipoxigenasa-2 (es decir, ALOX15B ), 5-lipoxigenasa (es decir, ALOX5 ), ciclooxigenasa-2 (es decir, COX-2 ) y ciertas monooxigenasas del citocromo P450 . [3] [5]
Los RvD son metabolitos polihidroxilados del DHA. Hasta la fecha, se han descrito seis RvD, que varían en el número, la posición y la quiralidad de sus residuos hidroxilados, así como en la posición y la isomería cis-trans de sus 6 dobles enlaces . Estos son: RvD1 (7 S ,8 R ,17 S -trihidroxi-DHA), RvD2 (7 S ,16 R ,17 S -trihidroxi-DHA), RvD3 (4 S ,7 R ,17 S -trihidroxi-DHA), RvD4 (4 S ,5,17 S -trihidroxi-DHA; quiralidad en la posición 5 aún no determinada a partir de 2023), RvD5 (7 S ,17 S -dihidroxi-DHA) y RvD6 (4 S ,17 S -dihidroxi-DHA). (Las estructuras de estos RvD se definen con más detalle en Mediadores pro-resolución especializados § Resolvininas derivadas de DHA ). Estos metabolitos se forman en una amplia gama de células y tejidos mediante el metabolismo inicial de DHA a 7 S -hidroperoxi-DHA y 4 S -hidroperoxi-DHA por una 15-lipoxigenasa (ALOX15 o posiblemente ALOX15B) seguido por el metabolismo adicional de los dos intermediarios por ALOX5 a sus derivados 17-hidroperoxi; estos productos di-hidroperoxi son alterados aún más a los RvD citados por estas oxigenasas o por reacciones no enzimáticas y la conversión de sus residuos de peroxido en peroxidasas celulares ubicuas. [3] [5]
Los RvEs son metabolitos di- o tri-hidroxilados del EPA. Hasta la fecha, se han descrito cuatro RvEs: RvE1 (5 S ,12 R ,18 R -trihidroxi-EPA), 18 S -Rv1 (5 S ,12 R ,18 S -trihidroxi-EPA), RvE2 (5 S ,18 R -dihidroxi-EPA) y RvE3 (17 R ,18 R/S -dihidroxi-EPA). (Las estructuras de los RvEs se definen con más detalle en Mediadores pro-resolución especializados § Resolvininas derivadas de EPA ). Las resolvinas Es se forman de manera similar a las resolvinas AT Ts. La COX-2 modificada en actividad por aspirina o atorvastatina o, alternativamente, una monooxigenasa del citocromo P450 microbiana o posiblemente de mamífero metaboliza el EPA a su derivado 18 R -hidroperoxi; Este intermedio es luego metabolizado por ALOX5 a un epóxido 5,6 que se hidroliza enzimáticamente o no enzimáticamente a RvE1 y 18 S -RvE1 o se reduce a RvE2; alternativamente, el 18 R -hidroperóxido se convierte en el producto diol vecinal 17 R ,18 S , RvE3. [3] [5]
Las plaquetas humanas pretratadas con aspirina o atorvastatina metabolizan el omega-3 DPA, ácido clupanodónico (DPA n-3 ) por la COX-2 tratada con aspirina o atorvastatina a un intermediario 13 S -hidroperoxi (la aspirina y la atorvastatina cambian la actividad de la COX-2 de una ciclooxigenasa a una enzima formadora de hidroxiperoxidasa. El intermediario luego pasa a los neutrófilos humanos cercanos que lo metabolizan, probablemente por la actividad de la enzima ALOX5, a cuatro metabolitos polihidroxilados : RvT1 (7 S ,13 R ,20 S -trihidroxi-8 E ,10 Z ,14 E ,16 Z ,18 E -DPA), RvT2 (7 S ,12 R ,13 S -trihidroxi-8 Z ,10 E ,14 E ,16 Z ,19 Z -DPA), RvT3 (7 S ,8 R ,13 S -trihidroxi-9 E ,11 E ,14 E ,16 Z ,19 Z -DPA) y RvT4 (7 S ,13 R -dihidroxi-8 E ,10 Z ,14 E ,16 Z ,19 Z -DPA). [6] Estudios posteriores encontraron que estos cuatro RvT también están formados por mezclas de neutrófilos humanos y células del endotelio vascular y, además, se detectan en los tejidos infectados de roedores y humanos. [7] [8]
Después de una lesión tisular, la respuesta inflamatoria es un proceso protector para promover la restauración del tejido a la homeostasis . [2] La resolución de la inflamación involucra varios mediadores lipídicos especializados, incluidas las resolvinas. [1] [2] Las resolvinas están bajo investigación de laboratorio por su potencial para actuar a través de receptores acoplados a proteína G (GPR): 1) RvD1 y AT-RvD1 actúan a través del receptor de péptido formilo 2 , que también es activado por ciertas lipoxinas y, por lo tanto, a menudo se denomina receptor ALX / FPR2; 2) RvD1, AT-RVD1, RvD3, AT-RvD3 y RvD5 actúan a través del receptor GPR32 que ahora también se denomina receptor RVD1; 3) RvD2 actúa a través del receptor GPR18 también ahora denominado receptor RvD2; y 4) RvE1 y el análogo 18( S ) de RvE1 son activadores completos mientras que RvE2 es un activador parcial del receptor CMKLR1 . Todos estos receptores activan sus células madre a través de vías estándar movilizadas por GPR. [4] [9] RvE1, 18( S )-RvE1 y RvE2 inhiben el receptor 1 de leucotrieno B4 , que es el receptor de metabolitos de PUFA promotores de inflamación como LTB4 y el estereoisómero R de 12-HETE ; al inhibir la acción de estos mediadores proinflamatorios. [5] [9]