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Ácido 15-hidroxieicosatetraenoico

El ácido 15-hidroxieicosatetraenoico (también denominado 15-HETE , 15( S )-HETE y 15S - HETE ) es un eicosanoide , es decir, un metabolito del ácido araquidónico . Varios tipos de células metabolizan el ácido araquidónico en ácido 15 ( S ) -hidroperoxieicosatetraenoico (15 ( S ) -HpETE). Este producto hidroperóxido inicial tiene una vida extremadamente corta en las células: si no se metaboliza de otro modo, se reduce rápidamente a 15( S )-HETE. Ambos metabolitos, dependiendo del tipo de célula que los forma, pueden metabolizarse aún más en ácido 15-oxo-eicosatetraenoico (15-oxo-ETE), ácido 5( S ),15( S )-dihidroxi-eicosatetraenoico (5( S ),15( S )-diHETE), ácido 5-oxo-15( S )-hidroxieicosatetraenoico (5-oxo-15( S )-HETE), un subconjunto de mediadores pro-resolución especializados, a saber, las lipoxinas , un clase de mediadores proinflamatorios, las eoxinas y otros productos que tienen actividades y funciones menos definidas. Así, el 15( S )-HETE y el 15( S )-HpETE, además de tener actividades biológicas intrínsecas, son precursores clave de numerosos derivados biológicamente activos. [1] [2]

Algunos tipos de células (p. ej., plaquetas ) metabolizan el ácido araquidónico al estereoisómero de 15( S )-HpETE, 15( R )-HpETE. Ambos estereoisómeros también pueden formarse como resultado del metabolismo del ácido araquidónico por microsomas celulares o como resultado de la autooxidación del ácido araquidónico . De manera similar a los 15( S )-HpETE, el 15( R )-HpETE se puede reducir rápidamente a 15( R )-HETE. Estos estereoisómeros R,S se diferencian sólo en que su residuo hidroxi está en orientaciones opuestas. Si bien los dos estereoisómeros R a veces se denominan 15-HpETE y 15-HETE, el uso adecuado debería identificarlos como estereoisómeros R. 15( R )-HpETE y 15( R )-HETE carecen de parte de la actividad atribuida a sus estereoisómeros S , pero pueden metabolizarse aún más en productos bioactivos, a saber, la clase 15( R ) de lipoxinas (también denominadas epilipoxinas ). [3]

Se cree que el 15( S )-HETE, el 15( S )-HpETE y muchos de sus metabolitos derivados tienen funciones fisiológicamente importantes. Parecen actuar como agentes de señalización autocrinos y paracrinos similares a hormonas que participan en la regulación de las respuestas inflamatorias y quizás de otro tipo. [1] [2] [4] Clínicamente, los fármacos que son análogos estables y, por lo tanto, imitan las acciones antiinflamatorias de las lipoxinas y los fármacos que bloquean la producción o las acciones de las eoxinas proinflamatorias pueden resultar útiles para el tratamiento agudo y crónico. trastornos inflamatorios . [5]

Nomenclatura y estereoisómeros.

El 15( S )-HETE se designa inequívocamente mediante una versión abreviada de su nombre IUPAC , a saber, ácido 15( S )-hidroxi-5Z , 8Z , 11Z , 13E - eicosatetraenoico. En esta terminología, S se refiere a la configuración absoluta de la quiralidad del grupo funcional hidroxi en la posición de carbono 15. Su enantiómero 15( R ) se denomina 15( R )-hidroxi- 5Z ,8Z , 11Z , 13E - eicosatetraenoico. ácido. Z y E dan la isomería cis-trans alrededor de cada doble enlace en las posiciones de carbono 5, 8, 11 y 13, donde Z indica cis y E indica isomería trans. Ambos estereoisómeros se producen a partir de sus correspondientes estereoisómeros S y R 15-HpETE, es decir, ácido 15( S )-hidroperoxi-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E -eicosatetraenoico (15( S )-HpETE) y 15( R ) -ácido hidroperoxi-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E -eicosatetraenoico (15( R )-HpETE).

Producción

Las células humanas liberan ácido araquidónico (es decir, ácido 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z -eicosatetraenoico) de su sitio de almacenamiento en los fosfolípidos mediante reacciones que involucran enzimas fosfolipasa C y/o lipasa . Esta liberación es estimulada o potenciada por la estimulación celular. Luego, el ácido araquidónico liberado se convierte en productos 15-hidroperoxi/hidroxi mediante una o más de las siguientes cinco vías.

15-lipoxigenasa-1 : las células metabolizan el ácido araquidónico con 15-lipoxigenasa-1 (es decir, 15-LO-1, ALOX15 ) para formar 15( S )-HpETE como producto principal y 12( S )-hidroperoxi- 5Z . Ácido 8 Z ,10 E ,15 Z -eicosatetraenoico (12( S )-HpETE) y 14( S ),15( S ) -trans -oxido-5 Z ,8 Z ,11 Z -14,15-leucotrieno A4 como productos menores; 15( S )-HpETE y 12( S )-HpETE se convierten rápidamente en 15( S )-HETE y ácido 12( S )-hidroxi-5 Z ,8 Z ,10 E ,15 Z -eicosatetraenoico ( 12( S ) -ácido hidroxieicosatetraenoico ), (es decir, 12( S )-HETE), respectivamente, o metabolizados adicionalmente a través de otras vías enzimáticas; 14( S ),15( S )- trans -oxido-5 Z ,8 Z ,11 Z -14,15-leucotrieno A 4 es metabolizado por 15-LO-1 a varios isómeros de 8,15( S )-dihidroxi -5 S ,8 S , 11Z ,13 S -ácidos eicosatetraenoicos, por ejemplo, 8,15( S ) -LTB4 . [6] [7] [8] [9] [10]

15-lipoxigenasa-2 : las células también utilizaron 15-lipoxigenasa 2 (es decir, 15-LOX-2 o ALOX15B ) para producir 15( S )-HpETE y 15( S )-HETE. Sin embargo, esta enzima tiene preferencia por metabolizar el ácido linoleico en lugar del ácido araquidónico. Por lo tanto, forma metabolitos del ácido linoleico (p. ej., ácidos 13-hidroxiperoxi/hidroxi-octadecadienoico y 9-hidroperoxi/hidroxiloctadecadienoico ) en cantidades mayores que el 15( S )-HpETE y el 15( S )-HETE. 15-LOX-2 también difiere de 15-LOX-1 en que no produce 12( S )-HpETE ni el isómero leucotrieno A 4 citado anteriormente. [10]

Ciclooxigenasa : las células pueden utilizar la prostaglandina-endoperóxido sintasa 1 (es decir, ciclooxigenasa-1 o COX-1) y la prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 (COX-2) para metabolizar el ácido araquidónico principalmente en prostaglandinas, pero también en pequeñas cantidades de 11( R )-HETE. y una mezcla racémica de 15-HETE compuesta de ~22% 15( R )-HETE y ~78% 15( S )-HETE. [11] Sin embargo, cuando se trata previamente con aspirina , la COX-1 está inactiva mientras que la COX-2 ataca al ácido araquidónico para producir casi exclusivamente 15( R )-HETE junto con su presunto precursor 15( R )-HpETE. [11] [12] [13]

Metabolismo microsómico : el citocromo P450 microsomal humano y de rata , por ejemplo, CYP2C19, metaboliza el ácido araquidónico en una mezcla racémica de 15-HETE, es decir, 15( R , S )-HETE, >90% del cual es el estereoisómero 15( R ). [14] [15]

Autooxidación : La autooxidación espontánea y no inducida enzimáticamente del ácido araquidónico produce ácidos 15( R , S )-hidroperoxi-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E -eicosatetraenoicos. Esta reacción no enzimática se promueve en células sometidas a estrés oxidativo . Las células que forman esta mezcla racémica de productos 15-hidroperoxi pueden convertirse luego en 15 ( R,S )-HETE y otros productos. Sin embargo, la sobreproducción incontrolada de productos 15-hidroperoxi puede reaccionar con otros elementos y producir daño celular. [16] [17]

Mayor metabolismo

Los productos recién formados por las vías citadas en la sección anterior son bioactivos, pero también pueden fluir hacia vías posteriores para formar otros metabolitos con conjuntos diferentes de bioactividad. El 15( S )-HpETE formado inicialmente puede ser metabolizado aún más por su célula madre o pasarlo a una célula cercana mediante un proceso denominado metabolismo transcelular .

15( S )-HpETE puede ser:

15( S )-HETE puede ser:

15( R )-HpETE puede ser:

15( R )-HETE puede ser:

Actividades

15( S )-HpETE y 15( S )-HETE

La mayoría de los estudios han analizado la acción del 15( S )-HETE pero no la de su precursor menos estable 15( S )-HpETE. Dado que este precursor se convierte rápidamente en 15 ( S ) -HETE en las células, es probable que los dos metabolitos compartan actividades similares. Sin embargo, en muchos estudios no está claro que estas actividades reflejen su acción intrínseca o reflejen su conversión en los metabolitos mencionados anteriormente.

15( S )-HpETE y 15( S )-HETE se unen y activan el receptor acoplado a proteína G , el receptor 2 de leucotrienos B4 , es decir, BLT2. [47] Esta activación del receptor puede mediar, al menos en parte, ciertas actividades estimulantes de las células de los dos metabolitos. BLT2 puede ser responsable en parte o en su totalidad de mediar las actividades de promoción del crecimiento y antiapoptosis ( es decir, antimuerte celular) de 15( S )-HETE en células cultivadas de cáncer de mama humano; [48] ​​células cancerosas de colon humano, [49] células cancerosas hepatocelulares humanas HepG2 y SMMC7721; [50] células 3T3 de ratón (una línea celular de fibroblastos ); [51] fibroblastos de adventicia PA de rata; [52] células renales de cría de hámster ; [53] y diversos tipos de células endoteliales vasculares . [54] [55] [56] [57] Estos efectos estimulantes del crecimiento podrían contribuir a la progresión de los tipos de cáncer citados en modelos animales o incluso en humanos [48] [49] y al exceso de fibrosis que provoca el estrechamiento de las arterias pulmonares. en la hipertensión pulmonar inducida por hipoxia [51] o el estrechamiento de las arterias porta en la hipertensión portal que acompaña a la cirrosis hepática. [58] El 15( S )-HETE también puede actuar a través de BLT2 para estimular una respuesta contráctil inmediata en las arterias pulmonares de ratas [59] y su efecto angiogénico en las células endoteliales vasculares umbilicales [55] y dérmicas [54] humanas .

15 ( S ) -HpETE y 15 ( S ) -HETE también se unen directamente y activan el receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas . [60] Esta activación puede contribuir a la capacidad de 15( S )-HETE para inhibir el crecimiento de líneas celulares cultivadas de cáncer de próstata humano PC-3 , LNCaP y DU145 y células de próstata humanas no malignas; [61] [62] células A549 de adenocarcinoma de pulmón ; [63] células de cáncer colorrectal humano; [64] células epiteliales corneales; [65] y células de leucemia de células T Jurkat . [66] La disminución en el nivel de enzimas formadoras de 15( S )-HpETE y la consiguiente caída en la producción celular de 15-HETE que ocurre en las células de cáncer de próstata humano puede ser un mecanismo por el cual esta y quizás otras células cancerosas humanas (por ejemplo, aquellas del colon, recto y pulmón) evitan las acciones inductoras de apoptosis de 15( S )-HpETE y/o 15( S )-HETE y, por lo tanto, proliferan y se propagan. [67] [68] En este escenario, el 15( S )-HETE y una de sus enzimas formadoras, particularmente el 15-LOX-2, parecen actuar como supresores de tumores.

Algunos de los efectos inhibidores de 15( S )-HpETE y 15( S )-HETE, particularmente cuando son inducidos por altas concentraciones (por ejemplo, >1-10 micromolar), pueden deberse a un mecanismo menos específico: 15( S )-HpETE y en menor medida el 15( S )-HETE induce la generación de especies reactivas de oxígeno . Estas especies hacen que las células activen sus programas de muerte, es decir, la apoptosis , y/o son abiertamente tóxicas para las células. [69] [70] [66] [71] [72] 15( S )-HpETE y 15( S )-HETE inhiben la angiogénesis y el crecimiento de células K-562 de leucemia mielógena crónica humana cultivadas mediante un mecanismo asociado con la producción de especies reactivas de oxígeno. [55] [73] [74]

Varios productos de degradación electrófila bifuncional de 15( S )-HpETE, por ejemplo, 4-hidroxi-2( E )-nonenal, 4-hidroperoxi-2( E )-nonenal, 4-oxo-2( E )-nonenal y cis - 4,5-epoxi-2( E )-decanal, son mutágenos en células de mamíferos y, por lo tanto, pueden contribuir al desarrollo y/o progresión de cánceres humanos. [38]

15( R )-HETE

Similar al 15( S )-HpETE y al 15( S )-HETE y con potencia similar, el 15( R )-HETE se une y activa el receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas. [60] El precursor de 15( R )-HETE, 15( R )-HpETE puede, de manera similar al 15( S )-HpETE, descomponerse en los productos mutagénicos 4-hidroxi-2( E )-nonenal, 4-hidroperoxi -2( E )-nonenal, 4-oxo-2( E )-nonenal y cis -4,5-epoxi-2( E )-decanal y, por lo tanto, están involucrados en el desarrollo y/o progresión del cáncer. [38]

15-Oxo-ETE

En monocitos humanos cultivados de la línea celular THP1 , el 15-oxo-ETE inactiva IKKβ (también conocido como IKK2 ), bloqueando así las respuestas proinflamatorias mediadas por NF-κB de esta célula (por ejemplo, la producción de TNFα , interleucina 6 e IL1B inducida por lipopolisacáridos ). ) al mismo tiempo que activa respuestas antioxidantes reguladas positivamente a través del elemento de respuesta antioxidante (ARE) al obligar a KEAP1 citosólico a liberar NFE2L2 que luego se mueve al núcleo, se une a ARE e induce la producción de, por ejemplo, hemoxigenasa-1, NADPH-quinona oxidorreductasa. y posiblemente un modificador de glutamato-cisteína ligasa. [75] Mediante estas acciones, el 15-oxo-ETE puede amortiguar las respuestas inflamatorias y/u oxidativas al estrés . En un sistema libre de células, el 15-oxo-ETE es un inhibidor moderadamente potente (IC 50 = 1 μM) de la 12-lipoxigenasa, pero no de otras lipoxigenasas humanas. [76] Este efecto también podría tener efectos antiinflamatorios y antioxidantes al bloquear la formación de 12-HETE y hepoxilinas . El 15-Oxo-ETE es un ejemplo de electrófilo de cetona α,β insaturada . Estas cetonas son altamente reactivas con los nucleófilos y se aducen, por ejemplo, a las cisteínas en la transcripción y a factores y enzimas reguladores relacionados con la transcripción para formar sus productos alquilados y, por lo tanto, a menudo inactivados. [76] [77] Se presume que las actividades anteriores del 15-oxo-ETE reflejan su aducción a los elementos indicados. [75] 15-Oxo-ETE, en 2-10 μM, también inhibe la proliferación de células endoteliales de vena umbilical humana cultivadas y células de cáncer colorrectal humano LoVo [78] [79] y en una concentración extremadamente alta de 100 μM inhibe la proliferación. de células de cáncer de mama MBA-MD-231 y MCF7 cultivadas, así como de células de cáncer de ovario SKOV3. [80] Pueden utilizar un mecanismo similar de "aducción de proteínas"; De ser así, las proteínas objetivo de estos efectos no se han definido ni siquiera se han sugerido. Esta acción del 15-oxo-ETE puede inhibir la remodelación de los vasos sanguíneos y reducir el crecimiento de los tipos de células y cánceres citados. En concentraciones submicromolares, el 15-oxo-ETE tiene una actividad de quimiotaxis débil para los monocitos humanos y podría servir para reclutar estos glóbulos blancos en respuestas inflamatorias . [81]

5-Oxo-15( S )-hidroxi-ETE

El 5-Oxo-15( S )-hidroxi-ETE es propiamente un miembro de la familia de agonistas 5-HETE que se une al receptor de oxoeicosanoides 1 , un receptor acoplado a proteína G , para activar sus diversas células diana. Como tal, es un potente estimulador de leucocitos , particularmente eosinófilos , así como de otras células portadoras de OXE1, incluidas las células cancerosas MDA-MB-231 , MCF7 y SKOV3 (ver Ácido 5-hidroxiicosatetraenoico y Ácido 5-oxo-eicosatetraenoico ). [82] También se une y activa PPARγ y, por lo tanto, puede estimular o inhibir las células independientemente de OXE1. [80]

lipoxinas

LXA4, LXB4, AT-LXA4 y AT-LXB4 son mediadores proresolución especializados , es decir, inhiben potentemente la progresión y contribuyen a la resolución de diversas reacciones inflamatorias y alérgicas.

Eoxinas

La eoxina A4 , la eoxina C4 , la eoxina D4 y la eoxina E4 son análogas de los leucotrienos A4 , C4 , leucotrienos D4 y E4 . La formación de leucotrienos se inicia mediante el metabolismo de la 5-lipoxigenasa del ácido araquidónico para formar un 5,6- epóxido , a saber, leucotrieno A4; este último metabolito se convierte luego en C4, D4 y E4 sucesivamente. La formación de eoxinas se inicia mediante un metabolismo del ácido araquicónico mediado por 15-lipoxienasa a 14,15-epóxido, eoxina A4, seguido de su conversión en serie a epoxinas C4, D4 y E4 utilizando las mismas vías y enzimas que metabolizan el leucotrieno A4. a sus productos derivados. Estudios preliminares han encontrado que las eoxinas tienen acciones proinflamatorias, sugieren que están involucradas en el asma grave, los ataques de asma inducidos por la aspirina y quizás en otras reacciones alérgicas. La producción de eoxinas por las células de Reed-Sternburg también ha llevado a sugerir que están implicadas en el linfoma de la enfermedad de Hodgkins. [27] Los fármacos que bloquean las 15-lipoxigenasas pueden ser útiles para inhibir la inflamación al reducir la producción de eoxinas. [83]

Ver también

Referencias

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