El factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 ( NRF2 ), también conocido como factor nuclear eritroide derivado 2 similar a 2 , es un factor de transcripción que en los seres humanos está codificado por el gen NFE2L2 . [5] NRF2 es una proteína de cremallera de leucina básica (bZIP) que puede regular la expresión de proteínas antioxidantes que protegen contra el daño oxidativo desencadenado por lesiones e inflamación, según una investigación preliminar. [6] In vitro , NRF2 se une a los elementos de respuesta antioxidante (ARE) en las regiones promotoras de genes que codifican proteínas citoprotectoras . [7] NRF2 induce la expresión de la hemooxigenasa 1 in vitro, lo que conduce a un aumento de las enzimas de fase II . [8] NRF2 también inhibe el inflamasoma NLRP3 . [9]
NRF2 parece participar en una red reguladora compleja y desempeña un papel pleiotrópico en la regulación del metabolismo, la inflamación, la autofagia, la proteostasis, la fisiología mitocondrial y las respuestas inmunitarias. [10] Se están estudiando varios fármacos que estimulan la vía NFE2L2 para el tratamiento de enfermedades causadas por estrés oxidativo. [6] [11]
Estructura
NRF2 es un factor de transcripción básico de cremallera de leucina ( bZip ) con una estructura Cap “n” Collar (CNC). [5] NRF2 posee siete dominios altamente conservados llamados dominios de homología NRF2-ECH (Neh). El dominio Neh1 es un dominio CNC-bZIP que permite a Nrf2 heterodimerizarse con pequeñas proteínas Maf ( MAFF , MAFG , MAFK ). [12] El dominio Neh2 permite la unión de NRF2 a su represor citosólico Keap1. [13]
El dominio Neh3 puede desempeñar un papel en la estabilidad de la proteína NRF2 y puede actuar como un dominio de transactivación, interactuando con componentes del aparato transcripcional. [14]
Los dominios Neh4 y Neh5 también actúan como dominios de transactivación, pero se unen a una proteína diferente llamada proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc ( CREB ), que posee actividad intrínseca de histona acetiltransferasa . [13]
El dominio Neh6 puede contener un degrón que está involucrado en un proceso de degradación de NRF2 insensible a la oxidación-reducción. Esto ocurre incluso en células estresadas, que normalmente extienden la vida media de la proteína NRF2 en relación con las condiciones no estresadas al suprimir otras vías de degradación. [15]
El dominio "Neh7" está involucrado en la represión de la actividad transcripcional de Nrf2 por el receptor X α de retinoides a través de una asociación física entre las dos proteínas. [16]
Localización y función
Activación de entradas y salidas funcionales de la vía NRF2
NFE2L2 y otros genes, como NFE2 , NFE2L1 y NFE2L3 , codifican factores de transcripción de cremallera de leucina básica ( bZIP ) . Comparten regiones altamente conservadas que son distintas de otras familias de bZIP, como JUN y FOS , aunque las regiones restantes han divergido considerablemente entre sí. [17] [18]
En condiciones normales o sin estrés, NRF2 se mantiene en el citoplasma gracias a un grupo de proteínas que lo degradan rápidamente. En condiciones de estrés oxidativo, NRF2 no se degrada, sino que viaja al núcleo, donde se une a un promotor de ADN e inicia la transcripción de genes antioxidantes y sus proteínas.
NRF2 se mantiene en el citoplasma por la proteína 1 asociada a ECH similar a Kelch ( KEAP1 ) y Cullin 3 , que degradan NRF2 por ubiquitinación . [19] Cullin 3 ubiquitina NRF2, mientras que Keap1 es una proteína adaptadora de sustrato que facilita la reacción. Una vez que NRF2 está ubiquitinado, se transporta al proteasoma , donde se degrada y sus componentes se reciclan. En condiciones normales, NRF2 tiene una vida media de solo 20 minutos. [20] El estrés oxidativo o estrés electrofílico altera los residuos críticos de cisteína en Keap1, alterando el sistema de ubiquitinación Keap1-Cul3. Cuando NRF2 no está ubiquitinado, se acumula en el citoplasma, [21] [22] y se transloca al núcleo. En el núcleo, se combina (forma un heterodímero) con una de las pequeñas proteínas Maf ( MAFF , MAFG , MAFK ) y se une al elemento de respuesta antioxidante (ARE) en la región promotora ascendente de muchos genes antioxidantes e inicia su transcripción. [23]
Genes objetivo
La activación de NRF2 induce la transcripción de genes que codifican proteínas citoprotectoras , entre las que se incluyen:
La subunidad catalítica de la ligasa de glutamato-cisteína ( GCLC ) y la subunidad reguladora de la ligasa de glutamato-cisteína ( GCLM ) forman un heterodímero, que es el paso limitante de la velocidad en la síntesis de glutatión (GSH), un antioxidante endógeno muy potente . Tanto Gclc como Gclm son genes diana característicos de NRF2, que establecen a NRF2 como un regulador del glutatión, uno de los antioxidantes más importantes del cuerpo. [25]
La hemooxigenasa-1 ( HMOX1 , HO-1 ) es una enzima que cataliza la descomposición del hemo en el antioxidante biliverdina , el agente antiinflamatorio monóxido de carbono y hierro. HO-1 es un gen diana de NRF2 que ha demostrado proteger contra una variedad de patologías, incluidas sepsis , hipertensión , aterosclerosis , lesión pulmonar aguda, lesión renal y dolor. [28] Sin embargo, en un estudio reciente, se ha demostrado que la inducción de HO-1 exacerba la lesión cerebral temprana después de una hemorragia intracerebral . [29]
La familia de las UDP -glucuronosiltransferasas (UGT) cataliza la conjugación de una fracción de ácido glucurónico con una variedad de sustancias endógenas y exógenas, lo que las hace más solubles en agua y fácilmente excretables. Los sustratos importantes para la glucuronidación incluyen la bilirrubina y el paracetamol . Se ha demostrado que NRF2 induce UGT1A1 y UGT1A6. [31]
Las proteínas asociadas a la resistencia a múltiples fármacos (Mrps) son transportadores de membrana importantes que expulsan diversos compuestos desde varios órganos hacia la bilis o el plasma, con posterior excreción en las heces o la orina, respectivamente. Se ha demostrado que las Mrps son reguladas positivamente por NRF2 y la alteración de su expresión puede alterar drásticamente la farmacocinética y la toxicidad de los compuestos. [32] [33]
La proteína 1 asociada a ECH similar a Kelch también es un objetivo primario de NFE2L2. Varios estudios interesantes también han identificado este circuito oculto en las regulaciones de NRF2. En el gen Keap1 (INrf2) de ratón, Lee y colegas [34] descubrieron que un ARE ubicado en una cadena negativa puede conectar sutilmente la activación de Nrf2 con la transcripción de Keap1. Al examinar las ocupaciones de NRF2 en linfocitos humanos, Chorley y colegas identificaron que un locus de aproximadamente 700 pb dentro de la región promotora de KEAP1 estaba constantemente enriquecido en el rango superior, incluso a escala de todo el genoma. [35] Estos hallazgos básicos han representado un patrón de influencia mutua entre NRF2 y KEAP1. La expresión de KEAP1 impulsada por NRF2 caracterizada en contextos de cáncer humano, especialmente en cánceres de células escamosas humanos, [36] implicó una nueva perspectiva en la comprensión de la regulación de la señalización de NRF2.
Distribución de tejidos
NRF2 se expresa de forma ubicua con las concentraciones más altas (en orden descendente) en el riñón, el músculo, el pulmón, el corazón, el hígado y el cerebro. [5]
Relevancia clínica
El dimetilfumarato , comercializado como Tecfidera por Biogen Idec , fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos en marzo de 2013 tras la conclusión de un ensayo clínico de fase III que demostró que el fármaco redujo las tasas de recaída y aumentó el tiempo hasta la progresión de la discapacidad en personas con esclerosis múltiple . [6] El mecanismo de acción del dimetilfumarato no se entiende bien. El dimetilfumarato (y su metabolito, el monometilfumarato) activa la vía NRF2 y se ha identificado como un agonista del receptor de ácido nicotínico in vitro. [37] La etiqueta incluye advertencias sobre el riesgo de anafilaxia y angioedema, leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), linfopenia y daño hepático ; otros efectos adversos incluyen enrojecimiento y eventos gastrointestinales, como diarrea, náuseas y dolor abdominal superior. [37]
Las ditioletionas son una clase de compuestos organosulfurados, de los cuales el oltipraz , un inductor de NRF2, es el más conocido. [38] El oltipraz inhibe la formación de cáncer en órganos de roedores, incluyendo la vejiga, la sangre, el colon, los riñones, el hígado, los pulmones, el páncreas, el estómago y la tráquea, la piel y el tejido mamario. [39] Sin embargo, los ensayos clínicos de oltipraz no han demostrado eficacia y han mostrado efectos secundarios significativos, incluyendo neurotoxicidad y toxicidad gastrointestinal. [39] El oltipraz también genera radicales superóxido , que pueden ser tóxicos. [40]
Patología asociada
La activación genética de NRF2 puede promover el desarrollo de tumores cancerosos de novo [41] [42] así como el desarrollo de aterosclerosis al aumentar los niveles de colesterol plasmático y el contenido de colesterol en el hígado. [43] Se ha sugerido que este último efecto puede eclipsar los posibles beneficios de la inducción antioxidante proporcionada por la activación de NRF2. [43] [44]
Interacciones
Se ha demostrado que NFE2L2 interactúa con MAFF , MAFG , MAFK , C-jun , [45] CREBBP , [46] EIF2AK3 , [47] KEAP1 , [48] [47] [49] [50] y UBC . [49] [51]
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