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NAD(P)H deshidrogenasa (quinona 1)

La NAD(P)H deshidrogenasa [quinona] 1 es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen NQO1 . [5] Este gen codificador de proteínas es miembro de la familia de la NAD(P)H deshidrogenasa (quinona) y codifica una reductasa de 2 electrones (enzima). Esta proteína de unión a FAD forma homodímeros y realiza la reducción de dos electrones de quinonas a hidroquinonas y otros colorantes redox . Tiene preferencia por las quinonas aceptoras de cadena corta, como la ubiquinona , la benzoquinona , la juglona y la duroquinona . [6] Este gen tiene un parálogo importante , NQO2 . Esta proteína se encuentra en el citosol . [7]

La expresión de la enzima NQO1 puede ser inducida por dioxina [8] e inhibida por dicumarol . [9]

Función

Este gen es miembro de la familia de la NAD(P)H deshidrogenasa (quinona) y codifica una reductasa citoplasmática de dos electrones. Esta proteína de unión a FAD forma homodímeros y reduce las quinonas a hidroquinonas. Esta enzima facilita la reducción de dos electrones de la quinona a hidroquinona. La reducción de dos electrones de la quinona a hidroquinona mediada por NQO1 evita indirectamente la reducción de un electrón de la quinona al radical libre semiquinona. [10]

La vía de degradación de p53 independiente de la ubiquitina está regulada por NQO1. NQO1 estabiliza p53, protegiéndolo de la degradación. Las personas con una expresión/actividad reducida de NQO1 tienen una estabilidad reducida de p53, lo que puede conducir a una resistencia a fármacos como los quimioterapéuticos. [11]

Desintoxicación

Los compuestos quinonoides generan especies reactivas de oxígeno ( ROS ) a través de mecanismos de ciclo redox y nucleófilos arilantes. NQO1 elimina la quinona de los sistemas biológicos a través de la reacción de desintoxicación: NAD(P)H + una quinona → NAD(P) + + una hidroquinona. Esta reacción oxida el sustrato sin la formación de semiquinona dañina y especies de radicales libres de oxígeno. La localización de NQO1 en los tejidos epiteliales y endoteliales de ratones, ratas y humanos indica su importancia como agente desintoxicante, ya que su ubicación facilita la exposición a los compuestos que ingresan al cuerpo.

Metabolismo de la vitamina K

La enzima también está involucrada en procesos biosintéticos tales como la gamma-carboxilación dependiente de la vitamina K de residuos de glutamato en la síntesis de protrombina. [12] NQO1 cataliza la reducción de la vitamina K1, K2 y K3 en su forma de hidroquinona, pero sólo tiene una alta afinidad por la vitamina K3. La hidroquinona de la vitamina K sirve como cofactor para la γ-carboxilasa de la vitamina K que cataliza la γ-carboxilación de residuos específicos de ácido glutámico en factores/proteínas Gla ( dominio Gla ) que conduce a su activación y participación en la coagulación sanguínea y el metabolismo óseo. La vitamina K se utiliza como sensibilizador de la radiación o en mezclas con otros fármacos quimioterapéuticos para tratar varios tipos de cáncer. Las ROS generadas en el ciclo redox contribuyen a la actividad anticancerígena de la vitamina K. NQO1 compite con las enzimas que redox ciclan la vitamina K para la formación de semiquinona y ROS. Por lo tanto, el NQO1 puede desintoxicar la vitamina K3 y proteger las células contra el estrés oxidativo. [13]

Bioactivación de agentes antitumorales

Se han diseñado varios agentes antitumorales como mitoseno , indolequinonas , aziridinilbenzoquinonas y β-lapachona para que puedan ser bioactivados por NQO1 a partir de varios profármacos . Los altos niveles de expresión de NQO1 en muchos tumores sólidos humanos en comparación con el tejido normal aseguran su activación selectiva dentro de las células tumorales. [14] [15]

Reducción de quinonas endógenas

La NQO1 desempeña un papel en el metabolismo de la ubiquinona y de las quinonas de vitamina E. Estas quinonas protegen las membranas celulares de las lesiones peroxidativas en su estado reducido. Además, se ha demostrado que las formas reducidas de la ubiquinona y de las quinonas de vitamina E poseen propiedades antioxidantes superiores a las de sus formas no reducidas. [16]

Polimorfismos

P187S

Se ha descubierto que un polimorfismo de un solo nucleótido del gen NQO1 (NQO1*2), que se encuentra homocigoto en el 4% al 20% de diferentes poblaciones, está relacionado con diferentes formas de cáncer y una menor eficacia de algunos quimioterapéuticos como la mitomicina C. Este polimorfismo de un solo nucleótido conduce a un intercambio de prolina por serina en la posición 187. Se ha demostrado que la NAD(P)H deshidrogenasa [quinona] 1 P187S tiene una actividad y estabilidad reducidas. Los datos cristalográficos y de resonancia magnética nuclear muestran que la razón de este comportamiento diferente se encuentra en un extremo C flexible de la proteína que conduce a una desestabilización de toda la proteína. [17] Investigaciones farmacológicas recientes sugieren la viabilidad de una intervención quimioterapéutica redox dirigida al genotipo dirigida al cáncer de mama NQO1*2. [18]

Un metanálisis exhaustivo mostró una asociación entre el riesgo general de cáncer y P187S. [19]

R139W

Otro polimorfismo de un solo nucleótido, que se encuentra homocigoto en el 0% al 5% de la población étnica diferente, está provocando un intercambio de aminoácidos en la posición 139 de arginina a triptófano. [20] Además, se crea un sitio de empalme de ARN alternativo que conduce a una pérdida del sitio de unión de la quinona. [21] La proteína variante de NQO1*3 tiene una estabilidad similar a su contraparte de tipo salvaje. La variación entre los dos es específica del sustrato y tiene una actividad reducida para algunos sustratos. [22] Se ha demostrado recientemente que el polimorfismo NQO1*3 también puede conducir a una expresión reducida de la proteína NQO1. [11]

Interacciones

Se ha demostrado que la NAD(P)H deshidrogenasa (quinona 1) interactúa con HSPA4 , [23] p53 , p33 y p73 . [17]

Regulación por la vía Keap1/Nrf2/ARE

La inducción externa (a través de sustancias químicas) e interna (respuesta al estrés o restricción calórica) de NQO1 está mediada únicamente por Keap1 / Nrf2 / ARE . Keap1 actúa como el sensor que pierde su capacidad de dirigirse a Nrf2 para su degradación tras la exposición a los inductores. En consecuencia, Nrf2 se estabiliza y se acumula en el núcleo en el que se une a los ARE e inicia la expresión de genes citoprotectores, incluido NQO1. [24]

p53 y p73

p53 y p73 son proteínas supresoras de tumores y su degradación está estrechamente regulada por la ubiquitinación . Recientemente se ha demostrado que su degradación también puede ocurrir a través de un proceso independiente de la ubiquitina; [25] NQO1 bloquea la degradación de p53 y p73 en presencia de NADH y las protege de la degradación proteasomal 20S . Esta interacción proteína-proteína entre p53 y NQO1 no fue catalítica . [26]

Ornitina descarboxilasa

La ornitina descarboxilasa (ODC) es una proteína lábil que es la primera enzima limitante de la velocidad en la biosíntesis de poliaminas . Su degradación está regulada por una antizima inducida por la producción de poliaminas. Se ha demostrado que NQO1 estabiliza la degradación de la ODC al unirse a ella y protegerla de la degradación proteasomal 20S.

Importancia clínica

Las mutaciones de este gen se han asociado con la discinesia tardía (TD), un mayor riesgo de hematotoxicidad tras la exposición al benceno y la susceptibilidad a diversas formas de cáncer. La expresión alterada de esta proteína se ha observado en muchos tumores y también se asocia con la enfermedad de Alzheimer (EA). [10]

Toxicidad del benceno

El envenenamiento por benceno puede aumentar el riesgo de cánceres hematológicos y otros trastornos. El mecanismo del metabolismo del benceno y cómo afecta la toxicidad no se ha entendido completamente. Una observación general es que existe una gran variación en el grado de daño debido al envenenamiento por benceno. Una posible explicación es la acumulación de fenoles e hidroquinona en el órgano diana (la médula ósea) y la posterior oxidación de estos metabolitos a metabolitos reactivos de quinona a través de varias vías posibles. [11] Un estudio de casos y controles realizado en China mostró que los pacientes con dos copias de la mutación NQO1 C609T (polimorfismo NQO1*2) tenían un riesgo 7,6 veces mayor de envenenamiento por benceno en comparación con los que portaban uno o dos alelos NQO1 de tipo salvaje. [27]

Enfermedad de Alzheimer

El estrés oxidativo se ha relacionado con la aparición de la enfermedad de Alzheimer (EA) [28]. Dado que el polimorfismo NQO1*2 afecta la actividad de NQO1 y, por lo tanto, aumenta el estrés oxidativo, se ha postulado que esto podría aumentar la susceptibilidad de los sujetos afectados a desarrollar EA. Un estudio realizado con una población china que constaba de 104 pacientes con EA y 128 pacientes de control refutó esta hipótesis. [29]

Cáncer

Se han realizado metanálisis para examinar la asociación entre el polimorfismo NQO1 y el aumento del riesgo de cáncer. [19] Los resultados de algunos de estos análisis se han resumido en la siguiente tabla:

Referencias

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Lectura adicional

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .