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Ácido 13-hidroxioctadecadienoico

El ácido 13-hidroxioctadecadienoico ( 13-HODE ) es el término comúnmente utilizado para el ácido 13( S )-hidroxi-9 Z ,11 E -octadecadienoico (13( S )-HODE). La producción de 13( S )-HODE suele ir acompañada de la producción de su estereoisómero , el ácido 13( R )-hidroxi-9 Z ,11 E -octadecadienoico (13( R )-HODE). La figura adyacente muestra la estructura del estereoisómero ( S ) del 13-HODE. Otros dos 13-HODE naturales que pueden acompañar la producción de 13( S )-HODE son sus isómeros cis-trans (es decir, 9 E ,11 E ), a saber, ácido 13( S )-hidroxi-9 E ,11 E -octadecadienoico (13( S )- EE -HODE) y ácido 13( R )-hidroxi-9 E ,11 E -octadecadienoico (13( R )- EE -HODE). Los estudios atribuyen al 13( S )-HODE una gama de bioactividades clínicamente relevantes; estudios recientes han asignado actividades al 13( R )-HODE que difieren de las del 13( S )-HODE; y otros estudios han propuesto que uno o más de estos HODE median respuestas fisiológicas y patológicas, son marcadores de varias enfermedades humanas y/o contribuyen a la progresión de ciertas enfermedades en humanos. Sin embargo, dado que muchos estudios sobre la identificación, cuantificación y acciones de 13( S )-HODE en células y tejidos han empleado métodos que no distinguen entre estos isómeros, aquí se utiliza 13-HODE cuando el isómero real estudiado no está claro.

Un conjunto similar de metabolitos del ácido 9-hidroxioctadecadienoico (9-HODE) (es decir, 9(S)-HODE), 9(R)-HODE, 9(S)-EE-HODE) y 9(R)-EE-HODE) se produce de forma natural y, en particular, en condiciones de estrés oxidativo, y se forma simultáneamente con los 13-HODE; los 9-HODE tienen actividades superpuestas y complementarias, pero no idénticas, con los 13-HODE. Algunos estudios recientes que miden los niveles de HODE en el tejido han agrupado los cuatro 9-HODE con los cuatro 13-HODE para informar solo sobre los HODE totales (tHODE). Se ha propuesto que los tHODE sean marcadores de ciertas enfermedades humanas. Otros estudios han agrupado los 9-( S ), 9( R ), 13 ( S )- y 13( R )-HODE junto con los dos metabolitos cetónicos de estos HODE, 13-oxoODE (ácido 13-oxo-9 Z ,12 E -octadecadienoico) y 9-oxoODE, informando solo sobre los OXLAM totales (metabolitos del ácido linoleico oxidado); los OXLAM han sido implicados en el trabajo conjunto para señalar la percepción del dolor.

Caminos que forman 13-HODE

15-lipoxigenasa 1

La 15-lipoxigenasa 1 ( ALOX15 ), aunque es más conocida por convertir el ácido graso poliinsaturado de 20 carbonos , ácido araquidónico , en una serie de metabolitos de ácido araquidónico 15-hidroxilado (ver ácido 15-hidroxiicosatetraenoico ), en realidad prefiere como sustrato el ácido graso poliinsaturado de 18 carbonos, ácido linoleico , sobre el ácido araquidónico, convirtiéndolo en ácido 13-hidroperoxi-9 Z ,11 E -octadecadienoico (13-HpODE). [1] [2] La enzima actúa de una manera altamente estereoespecífica, formando ácido 13( S )-hidroperoxi-9 Z ,11 E -octadecadienoico (13( S )-HpODE) pero comparativamente poco o nada de ácido 13( R )-hidroperoxi-9 Z ,11 E -octadecadienoico (13( R )-HpODE). [3] [4] En las células, las peroxidasas reducen rápidamente el 13( S )-HpODE a 13( S )-HODE. [1] [5] ALOX15 es completamente capaz de metabolizar el ácido linoleico que está unido a fosfolípidos [6] o colesterol [7] para formar fosfolípidos y colesterol unidos a 13(S)-HpODE que se convierten rápidamente en sus productos correspondientes unidos a 13(S)-HODE.

15-lipoxigenasa 2

La 15-lipoxigenasa tipo 2 ( ALOX15B ) prefiere fuertemente el ácido araquidónico sobre el ácido linoleico y, en consecuencia, es relativamente pobre en metabolizar el ácido linoleico a 13( S )-HpODE (que luego se convierte a 13( S )-HODE) en comparación con la 15-lipoxigenasa 1; [8] no obstante, puede contribuir a la producción de estos metabolitos. [2] [9]

Ciclooxigenasas 1 y 2

La ciclooxigenasa 1 (COX-1) y la ciclooxigenasa 2 (COX-2) metabolizan el ácido linoleico a 13(S)-HODE, y la COX-2 muestra una mayor preferencia por el ácido linoleico y, por lo tanto, produce mucho más de este producto que su contraparte COX-1; [10] en consecuencia, la COX-2 parece ser la COX principal que produce 13( S )-HODE en células que expresan ambas enzimas. [11] Al mismo tiempo que producen 13( S )-HODE, estas enzimas también producen cantidades más pequeñas de 9( R )-HODE. [12] [11]

Citocromo P450

Las enzimas microsomales del citocromo P450 metabolizan el ácido linoleico a una mezcla de 13-HODE y 9-HODE; estas reacciones producen mezclas racémicas en las que predomina el estereoisómero R , por ejemplo, mediante una relación R / S del 80%/20% tanto para 13-HODE como para 9-HODE en microsomas de hígado humano. [13] [14] [15]

Oxidaciones de oxígeno singlete y radicales libres

El estrés oxidativo en células y tejidos produce oxidaciones de radicales libres y oxígeno singlete del ácido linoleico para generar 13-HpODE, 9-HpODE, 13-HODE y 9-HODE; estas reacciones no enzimáticas producen o se sospecha, pero no se ha demostrado que produzcan cantidades aproximadamente iguales de sus estereoisómeros S y R. [16] [17] [18] Las oxidaciones de radicales libres del ácido linoleico también producen 13-EE-HODE, ácido 9-hidroxi-10 E ,12- E -octadecadienoico, ácido 9-hidroxi-10 E ,12- Z -octadecadienoico y ácido 11-hidroxi-9 Z ,12 Z -octadecadienoico, mientras que los ataques de oxígeno singlete al ácido linoleico producen (presumiblemente) mezclas racémicas de ácido 9-hidroxi-10 E ,12- Z -octadecadienoico, ácido 10-hidroxi-8 E ,12 Z -octadecadienoico y ácido 12-hidroxi-9 Z -13- E -octadecadienoico. [19] El 4-hidroxinonenal (es decir, 4-hidroxi-2 E -nonenal o HNE) también es un producto de peroxidación del 13-HpODE. [20] Dado que el estrés oxidativo produce comúnmente radicales libres y oxígeno singlete, la mayoría o todos estos productos pueden formarse juntos en tejidos sometidos a estrés oxidativo. Las oxidaciones de radicales libres y oxígeno singlete del ácido linoleico producen un conjunto similar de metabolitos 13-HODE (ver ácido 9-hidroxioctadecadienoico ). Los estudios atribuyen a estas oxidaciones ser los principales contribuyentes a la producción de 13-HODE en tejidos sometidos a estrés oxidativo, incluidos en los sitios humanos de inflamación, esteatohepatitis , placas de ateroma relacionadas con enfermedades cardiovasculares , enfermedades neurodegenerativas, etc. (ver estrés oxidativo ). [21] [19]

Metabolismo del 13(S)-HODE

Al igual que la mayoría de los ácidos grasos poliinsaturados y los ácidos grasos poliinsaturados monohidroxilados, el 13( S )-HODE se incorpora rápida y cuantitativamente a los fosfolípidos ; [22] los niveles de 13( S )-HODE esterificado a la posición sn-2 de la fosfatidilcolina , el fosfatidilinositol y la fosfatidiletanolamina en las lesiones de psoriasis humana son significativamente inferiores a los de la piel normal; esta vía de acortamiento de la cadena puede ser responsable de la inactivación del 13( S )-HODE. [23] El 13( S )-HODE también se metaboliza por β-oxidaciones dependientes del peroxisoma a productos de cadena acortada de 16, 14 y 12 carbonos que se liberan de la célula; [24] esta vía de acortamiento de la cadena puede servir para inactivar y eliminar el 13( S )-HODE.

El 13( S )-HODE se oxida a ácido 13-oxo-9 Z ,11 E -octadecadienoico (13-oxo-HODE o 13-oxoODE) por una 13-HODE deshidrogenasa dependiente de NAD+ , cuya proteína ha sido parcialmente purificada del colon de rata. [25] [26] [27] La ​​formación de 13-oxo-ODE puede representar el primer paso en el acortamiento de la cadena dependiente del peroxisoma de los 13( S )-HODE, pero el 13-oxo-ODE tiene sus propias áreas de importancia biológica: se acumula en los tejidos, [28] [29] es bioactivo, [30] [31] y puede tener relevancia clínica como marcador de [32] [33] y potencial contribuyente a [33] enfermedades humanas. El propio 13-oxo-ODE puede reaccionar con el glutatión en una reacción de Michael no enzimática o una reacción dependiente de la glutatión transferasa para formar productos de 13-oxo-ODE que contienen un doble enlace 11 trans y glutatión unido al carbono 9 en una mezcla de diastereómeros S y R ; estos dos diastereómeros son los principales metabolitos de 13( S )-HODE en células de cáncer de colon humano HT-29 cultivadas . [34] Los explantos de mucosa colónica de ratas Sprague-Dawley y células de cáncer de colon humano HT29 añaden glutatión al 13-oxo-ODE en una reacción de Michael para formar ácido 13-oxo-9-glutatión-11( E )-octadecenoico; esta reacción de conjugación parece ser enzimática y mediada por una glutatión transferasa . [35] [36] Dado que este conjugado puede exportarse rápidamente desde la célula y aún no se ha caracterizado su actividad biológica, no está claro si esta reacción de transferasa cumple alguna función más allá de eliminar 13-oxo-ODE de la célula para limitar su actividad. [34]

Actividades

Estimulación de los receptores activados por el proliferador de peroxisomas

13-HODE, 13-oxoODE y 13-EE-HODE (junto con sus contrapartes 9-HODE) activan directamente el receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma (PPARγ). [37] [38] [39] Esta activación parece ser responsable de la capacidad de 13-HODE (y 9-HODE) para inducir la transcripción de genes inducibles por PPARγ en monocitos humanos , así como para estimular la maduración de estas células a macrófagos . [37] 13( S )-HODE (y 9( S )-HODE) también estimulan la activación del receptor activado por el proliferador de peroxisomas beta (PPARβ) en un sistema celular modelo; También se propone que 13-HODE (y 9-HODE) contribuyen a la capacidad de la lipoproteína de baja densidad (LDL) oxidada para activar PPARβl: la célula absorbe 13-HODE (y 9-HODE) unido a fosfolípidos que contiene LDL y luego las fosfolipasas actúan sobre él para liberar los HODE que, a su vez, activan directamente PPARβl. [40]

Estimulación del receptor TRPV1

13( S )-HODE, 13( R )-HODE y 13-oxoODE, junto con sus contrapartes 9-HODE, también actúan sobre las células a través de TRPV1 . TRPV1 es el receptor 1 de la subfamilia V del canal de cationes de potencial receptor transitorio (también denominado receptor de capsaicina o receptor vanilloide 1). Estos 6 HODE, denominados metabolitos de ácido linoleico oxidado (OXLAM), de forma individual pero también y posiblemente en mayor medida cuando actúan juntos, estimulan respuestas dependientes de TRPV1 en neuronas de roedores, células epiteliales bronquiales de roedores y humanos, y en células modelo creadas para expresar TRPV1 de roedores o humanos. Esta estimulación parece deberse a una interacción directa de estos agentes en TRPV1, aunque los informes no coinciden en las potencias de los (OXLAM); por ejemplo, el OXLAM más potente, 9( S )-HODE, requiere al menos 10 micromoles/litro [41] o una concentración más fisiológica de 10 nanomoles/litro [30] para activar TRPV1 en neuronas de roedores. Se atribuye a la interacción OXLAM-TRPV1 la mediación de la sensación de dolor en roedores (véase más abajo).

Estimulación del receptor GPR132

13( S )-HpODE y 13( S )-HODE activan directamente el GPR132 humano (pero no el de ratón) (receptor acoplado a proteína G 132, también denominado G2A) en células de ovario de hámster chino diseñadas para expresar estos receptores; sin embargo, son activadores de GPR132 mucho más débiles que 9( S )-HpODE o 9( S )-HODE. [42] [43] GPR132 se describió inicialmente como un receptor sensor de pH; Aún no se han determinado las funciones de 13( S )-HpODE y 13( S )-HODE, así como 9( S )-HpODE, 9( S )HODE y una serie de metabolitos hidroxi del ácido araquidónico activadores de GPR132 (es decir, HETE) en la activación de G2A en las condiciones fisiológicas y patológicas en las que está implicado G2A (consulte GPR132 para obtener una lista de estas condiciones). Esta determinación, tal como podría aplicarse a los humanos, se dificulta por la incapacidad de estos HODE de activar GPR132 de roedores y, por lo tanto, de analizarse en modelos de roedores.

Participación en la degradación de las mitocondrias

En la maduración del linaje de glóbulos rojos (ver eritropoyesis ) desde reticulocitos portadores de mitocondrias hasta eritrocitos maduros libres de mitocondrias en conejos, las mitocondrias acumulan 13( S )-HODE unido a fosfolípidos en sus membranas debido a la acción de una lipoxigenasa que (en conejos, ratones y otros vertebrados subprimates) metaboliza directamente el fosfolípido unido al ácido linoleico a fosfolípido unido a 13( S )-HpODE que se reduce rápidamente a fosfolípido unido a 13( S )-HODE. [44] Se sugiere que la acumulación de 13( S )-HpODE y/o 13( S )-HODE unido a fosfolípidos es un paso crítico para hacer que las mitocondrias sean más permeables, lo que desencadena su degradación y, por lo tanto, la maduración a eritrocitos. [44] [45] Sin embargo, la inactivación funcional del gen de la lipoxigenasa que ataca a los fosfolípidos en ratones no causa defectos importantes en la eritropoyesis. [46] Se sugiere que la degradación mitocondrial procede a través de al menos dos vías redundantes además de la desencadenada por la formación dependiente de la lipoxigenasa de fosfolípidos unidos a 13( S )-HpODE y 13( S )-HODE, a saber, la digestión mitocondrial por autofagia y la exocitosis mitocondrial . [47] En todos los casos, la formación de 13( S )-HODE unido a fosfolípidos en las membranas mitocondriales es una vía por la cual se vuelven más permeables y, por lo tanto, sujetas a la degradación y, como consecuencia de su liberación de elementos nocivos, a causar daño celular. [48]

Estimulación de los leucocitos sanguíneos.

13-HODE (y 9-HODE) son estimuladores moderadamente fuertes de la migración dirigida (es decir, quimiotaxis ) de neutrófilos de vaca y humanos in vitro [49] , mientras que 13( R )-HODE (y 9( R )-HODE, y 9( S )-HODE) son estimuladores débiles de la migración dirigida in vitro de los linfocitos humanos citotóxicos y potencialmente lesivos de tejidos , es decir, las células asesinas naturales . [50] Estos efectos pueden contribuir a las acciones proinflamatorias y lesivas de tejidos atribuidas a 13-HODE (y 9-HODE).

Implicación en enfermedades humanas

Aterosclerosis

En la aterosclerosis , una causa subyacente de la enfermedad de la arteria coronaria y los accidentes cerebrovasculares , las placas ateromatosas se acumulan en la túnica íntima vascular , lo que estrecha el tamaño de los vasos sanguíneos y disminuye el flujo sanguíneo. En un modelo animal y en humanos, el 13-HODE (principalmente esterificado a colesterol , fosfolípidos y posiblemente otros lípidos) es un componente dominante de estas placas. [51] [52] [53] [54] Dado que estos estudios encontraron que temprano en la progresión de las placas, el 13-HODE consistía principalmente en el estereoisómero S mientras que las placas más maduras contenían cantidades iguales de estereoisómeros S y R , se sugirió que el 15-LOX-1 contribuye a la acumulación temprana mientras que las vías del citocromo y/o de radicales libres contribuyen a la acumulación posterior de las placas. Estudios posteriores sugieren que 13( S )-HODE contribuye a la formación de placa al activar el factor de transcripción , PPARγ (13( R )-HODE carece de esta capacidad [55] ), que a su vez estimula la producción de dos receptores en la superficie de los macrófagos residentes en las placas, 1) CD36 , un receptor depurador de lipoproteínas de baja densidad oxidadas, lipoproteínas nativas, fosfolípidos oxidados y ácidos grasos de cadena larga, y 2) proteína 2 del adipocito (aP2), una proteína de unión a ácidos grasos; esto puede hacer que los macrófagos aumenten su captación de estos lípidos, pasen a células espumosas cargadas de lípidos y, por lo tanto, aumenten el tamaño de la placa. [56] El eje 13( S )-HODE/PPARγ también hace que los macrófagos se autodestruyan al activar las vías inductoras de apoptosis ; este efecto también puede contribuir al aumento del tamaño de la placa. [57] Estos estudios sugieren que las vías metabólicas productoras de 13-HODE, [56] PPARγ, [56] [57] CD36, [58] y aP2 [59] pueden ser objetivos terapéuticos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la aterosclerosis. De hecho, las estatinas , que se sabe que suprimen la síntesis de colesterol al inhibir una enzima en la vía de síntesis de colesterol, la 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductasa HMG-CoA reductasa, se utilizan ampliamente para prevenir la aterosclerosis y las enfermedades relacionadas con la aterosclerosis. Las estatinas también inhiben el PPARγ en los macrófagos humanos, las células endoteliales vasculares y las células musculares lisas; esta acción puede contribuir a su efecto antiaterogénico. [60]

Asma

En cobayas, 13( S )-HODE, cuando se inyecta por vía intravenosa, causa un estrechamiento de las vías respiratorias pulmonares y, cuando se inhala como aerosol, imita la hipersensibilidad asmática a los agentes que causan broncoconstricción al aumentar las respuestas de estrechamiento de las vías respiratorias a la metacolina y la histamina . [61] En un modelo de ratón de asma inducida por alérgenos, los niveles de 13-HODE están elevados, [62] en el último modelo de ratón, la inyección de anticuerpo dirigido contra 13( S )-HODE redujo muchas de las características patológicas y fisiológicas del asma. [48] ​​Los ratones forzados a sobreexpresar en el pulmón la enzima del ratón (12/15-lipoxigenasa) que metaboliza el ácido linoleico a 13( S )-HODE exhibieron niveles elevados de este metabolito en el pulmón, así como varias características patológicas y fisiológicas del asma, [62] y la instilación de 13( S )HODE replicó muchas de estas características del asma, [48] En el modelo de ratón de asma y en la enfermedad humana, las células epiteliales de las vías respiratorias pulmonares muestran varios cambios patológicos, incluida la alteración de sus mitocondrias [48] [62] [63] 13( S )-HODE causa cambios disruptivos similares en las mitocondrias de las células epiteliales de las vías respiratorias humanas Beas 2B cultivadas. [48] ​​Además, los humanos con asma muestran mayores niveles de 13-HODE en su sangre, esputo y lavados de sus alvéolos pulmonares (es decir, líquido de lavado broncoalveolar del BAL) y los eosinófilos humanos , que están implicados en contribuir al asma humano, metabolizan el ácido linoleico a 13-HODE (y 9-HODE) en un grado mucho mayor que cualquier otro tipo de leucocito . [64] El mecanismo responsable del impacto de 13-HODE en las células epiteliales de las vías respiratorias puede involucrar su activación del receptor TRPV1 (ver la sección anterior sobre TRPV1): este receptor está altamente expresado en células epiteliales de las vías respiratorias de ratones y humanos y en células epiteliales de las vías respiratorias humanas Beas 2B y, además, la supresión de la expresión de TRPV1 así como un inhibidor del receptor TPRV1 (capsazepan) bloquean las respuestas de las vías respiratorias de ratones a 13(S)-HODE. [48] ​​Aunque se necesita mucho más trabajo, estos estudios preclínicos permiten que el 13( S )-HODE, producido al menos en parte por los eosinófilos y que actúa a través de TRPV1, puede ser responsable del daño de las vías respiratorias que ocurre en las formas más graves del asma y que los inhibidores farmacológicos de TRPV1 pueden eventualmente resultar ser adiciones útiles al tratamiento del asma.

Cáncer

Cáncer de colon

La poliposis adenomatosa familiar es un síndrome que incluye la propensión a desarrollar cáncer colorrectal (y otros cánceres) debido a la herencia de mutaciones defectuosas en el gen APC ( poliposis adenomatosa coli ) o MUTYH . Estas mutaciones conducen a varias anomalías en la regulación del crecimiento de las células epiteliales del colon que finalmente conducen al desarrollo de pólipos intestinales que tienen un alto riesgo de volverse cancerosos. [65] Una de las anomalías encontradas en la enfermedad APC son las reducciones progresivas de 15-lipoxigenasa 1 junto con su producto, 13-HODE (se presume pero no se ha demostrado inequívocamente que es el estereoisómero S ) a medida que la enfermedad del colon avanza de pólipo a etapas malignas; 15-HETE, 5-lipoxigenasa, 12-lipoxigenasa y 15-lipoxigenasa-2, y metabolitos seleccionados de las últimas lipoxigenasas no muestran tal asociación. [66] [67] [68] De manera similar, se producen reducciones selectivas en la 15-lipoxigenasa 1 y 13-HODE en el cáncer de colon no hereditario. [69] [70] [66] La 13( S )-HODE inhibe la proliferación y causa la muerte ( apoptosis ) de células de cáncer de colon humano cultivadas. [55] [69] [71] [70] Los estudios con modelos animales también encuentran que el eje 15-lipoxigenasa 1 / 13-HODE inhibe el desarrollo de cáncer de colon inducido por fármacos, así como el crecimiento de explantos de células de cáncer de colon humano. [67] Estos resultados sugieren que la 15-lipoxigenasa 1 y su producto 13( S )-HODE son factores que promueven cánceres de colon genéticamente asociados y no asociados; funcionan contribuyendo a la supresión del desarrollo y/o crecimiento de este cáncer y cuando se reducen o están ausentes permiten su crecimiento maligno desenfrenado.

Cáncer de mama

13( S )-HODE estimula la proliferación de líneas celulares de cáncer de mama humano positivas para el receptor de estrógeno MCF-7 y negativas para el receptor de estrógeno MBA-MD-231 (ver Lista de líneas celulares de cáncer de mama ) en cultivo); [72] su producción parece necesaria para que el factor de crecimiento epidérmico y el factor de crecimiento tumoral α estimulen la proliferación de células de cáncer de mama humano BT-20 cultivadas [73] y para que los xenoinjertos de cáncer de mama humano crezcan en ratones.; [74] y entre una serie de 10 metabolitos de ácidos grasos poliinsaturados cuantificados en tejido de cáncer de mama humano, solo 13-HODE (estereoisómero no definido) se elevó significativamente en cánceres de crecimiento rápido, en comparación con cánceres de crecimiento más lento. [72] Los resultados de estos estudios sugieren que 13( S )-HODE puede actuar para promover el crecimiento del cáncer de mama en humanos.

Cáncer de próstata

La 15-LOX 1 se sobreexpresa en el tejido de próstata canceroso en comparación con el tejido de próstata no canceroso y los niveles de su expresión en diversas líneas celulares de cáncer de próstata humano cultivadas se correlacionan positivamente con sus tasas de proliferación y aumentan la respuesta de proliferación de las células de cáncer de próstata al factor de crecimiento epidérmico y al factor de crecimiento similar a la insulina 1); sus niveles en los tejidos de cáncer de próstata humano también se correlacionan positivamente con la gravedad de los cánceres a juzgar por la puntuación de Gleason de los cánceres ; y la 15-LOX 1 sobreexpresada parece no solo aumentar la proliferación de células de cáncer de próstata, sino que también promueve su supervivencia celular al estimular la producción de factor de crecimiento similar a la insulina 1 y posiblemente alterar la vía Bcl-2 de apoptosis celular, así como también aumenta la vascularización del tumor de próstata y, por lo tanto, la metástasis al estimular la producción de factor de crecimiento endotelial vascular . Estos efectos de la 15-LOX 1 aparecen debido a la producción de 13( S )-HODE por parte de la enzima. [75] [76] [77] El eje 15-LOX 1/13( S )-HODE también promueve el crecimiento del cáncer de próstata en varios modelos animales. [78] [79] En un modelo animal, los efectos pro-crecimiento de 15-LOX 1 fueron alterados por la dieta dirigida: los aumentos en el ácido linoleico en la dieta, un ácido graso omega-6 , promovieron mientras que los aumentos en el ácido estearidónico en la dieta, un ácido graso omega-3 redujeron el crecimiento de explantos de cáncer de próstata humano. [80] Estos efectos podrían deberse a la capacidad de la dieta de ácido linoleico para aumentar la producción del metabolito 15-Lox 1, 13-HODE, [80] y la capacidad del ácido estearidónico para aumentar la producción de ácido docosahexaenoico y los metabolitos 15-LOX-1 del ácido docosahexaenoico, 17S-hidroperoxi-docosa-hexa-4Z,7Z,10Z,13 Z,15E,19Z-enoato (17-HpDHA, 17S-hidroxi-docosahexa-4Z,7Z,10Z,13Z,15E,19Z-enoato (17-HDHA), 10S,17S-dihidroxi-docosahexa-4Z,7Z,11E,13Z,15E,19Z-enoato (10,17-diHDHA, protectina DX), y 7S,17S-dihidroxi-docsahexa-4Z,8E,10Z,13Z,15E,19Z-enoato (7,17-diHDHA, protectina D5), todos ellos inhibidores de la proliferación de células de cáncer de próstata humanas cultivadas. [81] [82] [83]

Marcadores de enfermedad

Los niveles de 13-HODE están elevados, en comparación con los controles apropiados, en las lipoproteínas de baja densidad aisladas de individuos con artritis reumatoide , [84] en la fracción de lipoproteínas de alta densidad de pacientes con diabetes , [85] en el suero de individuos con enfermedad renal poliquística . [86] o pancreatitis crónica, [87] y en el plasma de individuos con esteatohepatitis alcohólica y no alcohólica . [88] [89] El nivel de HODE totales, que incluye varios isómeros de 13-HODE y 9-HODE, está elevado en el plasma y los eritrocitos de pacientes con enfermedad de Alzheimer y en el plasma pero no en los eritrocitos de pacientes con demencia vascular en comparación con voluntarios normales. [90] Consulte la sección de ácido 9-hidroxioctadecadienoico sobre 9-HODE como marcadores de enfermedad que involucra estrés oxidativo para obtener más detalles. Estos estudios sugieren que los niveles elevados de HODE pueden ser útiles para indicar la presencia y progresión de las enfermedades citadas. Sin embargo, dado que los valores absolutos de HODE encontrados en diferentes estudios varían en gran medida, dado que los niveles de HODE varían con la ingesta de ácido linoleico en la dieta, dado que los HODE pueden formarse durante el procesamiento de los tejidos y dado que los niveles anormales de HODE no están vinculados a una enfermedad específica, el uso de estos metabolitos como marcadores no ha alcanzado utilidad clínica. [21] [91] [92] [19] Los marcadores HODE pueden resultar útiles como marcadores de una enfermedad específica, un tipo de enfermedad y/o la progresión de la enfermedad cuando se combinan con otros marcadores de enfermedad. [19] [93]

Referencias

  1. ^ ab Soberman, R. J; Harper, T. W; Betteridge, D; Lewis, R. A; Austen, K. F (1985). "Caracterización y separación de la 5-lipoxigenasa del ácido araquidónico y la lipoxigenasa omega-6 del ácido linoleico (15-lipoxigenasa del ácido araquidónico) de los leucocitos polimorfonucleares humanos". The Journal of Biological Chemistry . 260 (7): 4508–15. doi : 10.1016/S0021-9258(18)89293-6 . PMID  3920219.
  2. ^ ab Wecksler, Aaron T; Kenyon, Victor; Deschamps, Joshua D; Holman, Theodore R (2008). "Los cambios de especificidad del sustrato para las 15-lipoxigenasas epiteliales y de reticulocitos humanos revelan una regulación alostérica del producto". Bioquímica . 47 (28): 7364–75. doi :10.1021/bi800550n. PMC 2603187 . PMID  18570379. 
  3. ^ Reinaud, O; Delaforge, M; Boucher, JL; Rocchiccioli, F; Mansuy, D (1989). "Metabolismo oxidativo del ácido linoleico por leucocitos humanos". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 161 (2): 883–91. doi :10.1016/0006-291X(89)92682-X. PMID  2735926.
  4. ^ Kühn, Hartmut; Barnett, Jim; Grunberger, Dorit; Baecker, Preston; Chow, Joan; Nguyen, Binh; Bursztyn-Pettegrew, Hela; Chan, Hardy; Sigal, Elliott (1993). "Sobreexpresión, purificación y caracterización de la 15-lipoxigenasa recombinante humana". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Lípidos y metabolismo lipídico . 1169 (1): 80–89. doi :10.1016/0005-2760(93)90085-N. PMID  8334154.
  5. ^ Kuhn, Hartmut; Walther, Matthias; Kuban, Ralf Jürgen (2002). "Araquidonato 15-lipoxigenasas de mamíferos". Prostaglandinas y otros mediadores lipídicos . 68–69: 263–290. doi :10.1016/S0090-6980(02)00035-7. PMID  12432923.
  6. ^ Burri, L.; Hoem, N.; Banni, S.; Berge, K. (2012). "Fosfolípidos omega-3 marinos: metabolismo y actividades biológicas". Revista internacional de ciencias moleculares . 13 (11): 15401–15419. doi : 10.3390/ijms131115401 . PMC 3509649 . PMID  23203133. 
  7. ^ Colesterol en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  8. ^ Brash, A. R; Boeglin, W. E; Chang, M. S (1997). "Descubrimiento de una segunda 15S-lipoxigenasa en humanos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 94 (12): 6148–52. Bibcode :1997PNAS...94.6148B. doi : 10.1073/pnas.94.12.6148 . PMC 21017 . PMID  9177185. 
  9. ^ Wecksler, Aaron T; Kenyon, Victor; Garcia, Natalie K; Deschamps, Joshua D; Van Der Donk, Wilfred A; Holman, Theodore R (2009). "Investigaciones cinéticas y estructurales del sitio alostérico en la 15-lipoxigenasa-2 epitelial humana". Bioquímica . 48 (36): 8721–30. doi :10.1021/bi9009242. PMC 2746553 . PMID  19645454. 
  10. ^ Laneuville, O; Breuer, D. K; Xu, N; Huang, Z. H; Gage, D. A; Watson, J. T; Lagarde, M; Dewitt, D. L; Smith, W. L (1995). "Especificidades del sustrato de ácidos grasos de la prostaglandina-endoperóxido H sintasa-1 y -2 humana. Formación de ácidos 12-hidroxi-(9Z, 13E/Z, 15Z)-octadecatrienoicos a partir del ácido alfa-linolénico". The Journal of Biological Chemistry . 270 (33): 19330–6. doi : 10.1074/jbc.270.33.19330 . PMID  7642610.
  11. ^ ab Godessart, Nuria; Camacho, Mercedes; López-Belmonte, Jesús; Antón, Rosa; García, Montserrat; De Moragas, Josep-María; Vila, Luis (1996). "La prostaglandina H-sintasa-2 es la principal enzima implicada en la biosíntesis de octadecanoides a partir de ácido linoleico en fibroblastos dérmicos humanos estimulados con interleucina-1β". Revista de Dermatología de Investigación . 107 (5): 726–32. doi : 10.1111/1523-1747.ep12365616 . PMID  8875957.
  12. ^ Hamberg, Mats; Samuelsson, Bengt (1980). "Estereoquímica en la formación de ácido 9-hidroxi-10,12-octadecadienoico y ácido 13-hidroxi-9,11-octadecadienoico a partir de ácido linoleico por la ciclooxigenasa de ácidos grasos". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Lípidos y metabolismo lipídico . 617 (3): 545–7. doi :10.1016/0005-2760(80)90022-3. PMID  6768399.
  13. ^ Lindstrom, Terry D; Aust, Steven D (1984). "Estudios sobre la reducción de hidroperóxido lipídico dependiente del citocromo P-450". Archivos de bioquímica y biofísica . 233 (1): 80–7. doi :10.1016/0003-9861(84)90603-9. PMID  6431911.
  14. ^ Oliw, Ernst H (1993). "Hidroxilación bis-alílica del ácido linoleico y del ácido araquidónico por monooxigenasas hepáticas humanas". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Lípidos y metabolismo lipídico . 1166 (2–3): 258–63. doi :10.1016/0005-2760(93)90106-J. PMID  8443245.
  15. ^ Ruparel, Shivani; Green, Dustin; Chen, Paul; Hargreaves, Kenneth M (2012). "El inhibidor del citocromo P450, ketoconazol, inhibe el dolor inflamatorio periférico mediado por metabolitos del ácido linoleico oxidado". Molecular Pain . 8 : 1744–8069–8–73. doi : 10.1186/1744-8069-8-73 . PMC 3488501 . PMID  23006841. 
  16. ^ Frankel, EN (1984). "Química de la oxidación de radicales libres y singletes de lípidos". Progreso en la investigación de lípidos . 23 (4): 197–221. doi :10.1016/0163-7827(84)90011-0. PMID  6100997.
  17. ^ Spiteller, Peter; Spiteller, Gerhard (1998). "Fuerte dependencia del espectro de productos de peroxidación lipídica si se utiliza Fe2+/O2 o Fe3+/O2 como oxidante". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Lípidos y metabolismo lipídico . 1392 (1): 23–40. doi :10.1016/S0005-2760(97)00209-9. PMID  9593808.
  18. ^ Punta, Carlo; Rector, Christopher L; Porter, Ned A (2005). "Peroxidación de ésteres metílicos de ácidos grasos poliinsaturados catalizada por ácido N-metilbenzohidroxámico: un método nuevo y conveniente para la síntesis selectiva de hidroperóxidos y alcoholes". Chemical Research in Toxicology . 18 (2): 349–56. doi :10.1021/tx049685x. PMID  15720142.
  19. ^ abcd Yoshida, Yasukazu; Umeno, Aya; Akazawa, Yoko; Shichiri, Mototada; Murotomi, Kazutoshi; Horie, Masanori (2015). "Química de los productos de peroxidación lipídica y su uso como biomarcadores en la detección temprana de enfermedades". Journal of Oleo Science . 64 (4): 347–56. doi : 10.5650/jos.ess14281 . PMID  25766928.
  20. ^ Riahi, Yael; Cohen, Guy; Shamni, Ofer; Sasson, Shlomo (2010). "Señalización y funciones citotóxicas de los 4-hidroxialquenales". Revista estadounidense de fisiología. Endocrinología y metabolismo . 299 (6): E879–86. doi :10.1152/ajpendo.00508.2010. PMID  20858748. S2CID  6062445.
  21. ^ ab Ramsden, Christopher E; Ringel, Amit; Feldstein, Ariel E; Taha, Ameer Y; MacIntosh, Beth A; Hibbeln, Joseph R; Majchrzak-Hong, Sharon F; Faurot, Keturah R; Rapoport, Stanley I; Cheon, Yewon; Chung, Yoon-Mi; Berk, Michael; Douglas Mann, J (2012). "Reducir el ácido linoleico en la dieta reduce los metabolitos de ácido linoleico oxidado bioactivo en humanos". Prostaglandinas, leucotrienos y ácidos grasos esenciales . 87 (4–5): 135–41. doi :10.1016/j.plefa.2012.08.004. PMC 3467319 . PMID  22959954. 
  22. ^ Cho, Y; Ziboh, V. A (1994). "Incorporación de ácido 13-hidroxioctadecadienoico (13-HODE) en ceramidas epidérmicas y fosfolípidos: liberación catalizada por fosfolipasa C de un nuevo diacilglicerol que contiene 13-HODE". Journal of Lipid Research . 35 (2): 255–62. doi : 10.1016/S0022-2275(20)41214-3 . PMID  8169529.
  23. ^ Grøn, B; Iversen, L; Ziboh, V; Kragballe, K (1993). "Los ácidos grasos monohidroxilados esterificados a fosfolípidos disminuyen en la piel psoriásica lesionada". Archivos de investigación dermatológica . 285 (8): 449–54. doi :10.1007/BF00376816. PMID  8274032. S2CID  25517644.
  24. ^ Fang, X; Kaduce, T. L; Spector, A. A (1999). "Incorporación y conversión de ácido 13-(S)-hidroxioctadecadienoico (13-HODE) a nuevos productos por células endoteliales". Journal of Lipid Research . 40 (4): 699–707. doi : 10.1016/S0022-2275(20)32149-0 . PMID  10191294.
  25. ^ Bull, A. W; Earles, S. M; Bronstein, J. C (1991). "Metabolismo del ácido linoleico oxidado: distribución de la actividad para la oxidación enzimática del ácido 13-hidroxioctadecadienoico a ácido 13-oxooctadecadienoico en tejidos de rata". Prostaglandinas . 41 (1): 43–50. doi :10.1016/0090-6980(91)90103-M. PMID  2020745.
  26. ^ Bull, A. W; Branting, C; Bronstein, J. C; Blackburn, M. L; Rafter, J (1993). "Aumentos en la actividad de la deshidrogenasa del ácido 13-hidroxioctadecadienoico durante la diferenciación de células cultivadas". Carcinogénesis . 14 (11): 2239–43. doi :10.1093/carcin/14.11.2239. PMID  8242849.
  27. ^ Earles, Sonja M; Bronstein, Joel C; Winner, David L; Bull, Arthur W (1991). "Metabolismo del ácido linoleico oxidado: caracterización de la actividad de la deshidrogenasa del ácido 13-hidroxioctadecadienoico en tejido colónico de rata". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Lípidos y metabolismo lipídico . 1081 (2): 174–80. doi :10.1016/0005-2760(91)90023-B. PMID  1998735.
  28. ^ Kühn, H; Belkner, J; Wiesner, R; Alder, L (1990). "Presencia de ácido 9- y 13-ceto-octadecadienoico en membranas biológicas oxigenadas por la lipoxigenasa de reticulocitos". Archivos de bioquímica y biofísica . 279 (2): 218–24. doi :10.1016/0003-9861(90)90484-G. PMID  2112367.
  29. ^ Waddington, Emma; Sienuarine, Kishore; Puddey, Ian; Croft, Kevin (2001). "Identificación y cuantificación de productos únicos de oxidación de ácidos grasos en la placa aterosclerótica humana mediante cromatografía líquida de alto rendimiento". Analytical Biochemistry . 292 (2): 234–44. doi :10.1006/abio.2001.5075. PMID  11355856.
  30. ^ ab Patwardhan, A. M; Scotland, P. E; Akopian, A. N; Hargreaves, K. M (2009). "La activación de TRPV1 en la médula espinal por metabolitos de ácido linoleico oxidado contribuye a la hiperalgesia inflamatoria". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 106 (44): 18820–4. doi : 10.1073/pnas.0905415106 . PMC 2764734 . PMID  19843694. 
  31. ^ Altmann, Reinhold; Hausmann, Martin; Spöttl, Tanja; Gruber, Michael; Bull, Arthur W; Menzel, Katrin; Vogl, Daniela; Herfarth, Hans; Schölmerich, Jürgen; Falk, Werner; Rogler, Gerhard (2007). "13-Oxo-ODE es un ligando endógeno para PPARγ en células epiteliales colónicas humanas". Farmacología bioquímica . 74 (4): 612–22. doi :10.1016/j.bcp.2007.05.027. PMID  17604003.
  32. ^ Gouveia-Figueira, Sandra; Späth, Jana; Zivkovic, Angela M; Nording, Malin L (2015). "Perfilado del metaboloma de oxilipinas y endocannabinoides mediante UPLC-ESI-MS/MS en plasma humano para controlar la inflamación posprandial". PLOS ONE . ​​10 (7): e0132042. Bibcode :2015PLoSO..1032042G. doi : 10.1371/journal.pone.0132042 . PMC 4506044 . PMID  26186333. 
  33. ^ ab Zein, Claudia O; Lopez, Rocio; Fu, Xiaoming; Kirwan, John P; Yerian, Lisa M; McCullough, Arthur J; Hazen, Stanley L; Feldstein, Ariel E (2012). "La pentoxifilina disminuye los productos lipídicos oxidados en la esteatohepatitis no alcohólica: Nueva evidencia sobre el mecanismo terapéutico potencial". Hepatología . 56 (4): 1291–9. doi :10.1002/hep.25778. PMC 3430813 . PMID  22505276. 
  34. ^ ab Murphy, Robert C; Zarini, Simona (2002). "Aductos de glutatión de oxieicosanoides". Prostaglandinas y otros mediadores lipídicos . 68–69: 471–82. doi :10.1016/S0090-6980(02)00049-7. PMID  12432937.
  35. ^ Bull, Arthur W; Bronstein, Joel C; Earles, Sonja M; Blackburn, Mary L (1996). "Formación de aductos entre el ácido 13-oxooctadecadienoico (13-OXO) y tioles derivados de proteínas, in vivo e in vitro". Ciencias de la vida . 58 (25): 2355–65. doi :10.1016/0024-3205(96)00236-6. PMID  8649225.
  36. ^ Blackburn, Mary L; Podgorski, Izabela; Bull, Arthur W (1999). "Objetivos proteicos específicos del ácido 13-oxooctadecadienoico (13-OXO) y exportación del conjugado 13-OXO–glutatión en células HT-29". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1440 (2–3): 225–34. doi :10.1016/S1388-1981(99)00123-7. PMID  10521706.
  37. ^ ab Nagy, Laszlo; Tontonoz, Peter; Alvarez, Jacqueline GA; Chen, Hongwu; Evans, Ronald M (1998). "La LDL oxidada regula la expresión génica de los macrófagos a través de la activación del ligando de PPARγ". Cell . 93 (2): 229–40. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81574-3 . PMID  9568715. S2CID  7573475.
  38. ^ Itoh, T; Fairall, L; Amin, K; Inaba, Y; Szanto, A; Balint, B. L; Nagy, L; Yamamoto, K; Schwabe, J. W (2008). "Base estructural para la activación de PPARgamma por ácidos grasos oxidados". Nature Structural & Molecular Biology . 15 (9): 924–31. doi :10.1038/nsmb.1474. PMC 2939985 . PMID  19172745. 
  39. ^ Yokoi, Hiroshi; Mizukami, Hajime; Nagatsu, Akito; Ohno, Takamasa; Tanabe, Hiroki; Inoue, Makoto (2009). "Ligandos del receptor γ activado por proliferador de peroxisomas aislados de la semilla de Adlay (Coix lacryma-jobi L. Var. Ma-yuen STAPF.)". Boletín biológico y farmacéutico . 32 (4): 735–40. doi : 10.1248/bpb.32.735 . PMID  19336916.
  40. ^ Delerive, Philippe; Furman, Christophe; Teissier, Elisabeth; Fruchart, Jean-Charles; Duriez, Patrick; Staels, Bart (2000). "Los fosfolípidos oxidados activan PPARα de una manera dependiente de la fosfolipasa A2". FEBS Letters . 471 (1): 34–8. doi :10.1016/S0014-5793(00)01364-8. PMID  10760508. S2CID  85113031.
  41. ^ De Petrocellis, Luciano; Schiano Moriello, Aniello; Imperatore, Roberta; Cristino, Luigia; Starowicz, Katarzyna; Di Marzo, Vincenzo (2012). "Una reevaluación de la actividad de 9-HODE en los canales TRPV1 en comparación con la anandamida: enantioselectividad y efectos en otros canales TRP y en neuronas sensoriales". British Journal of Pharmacology . 167 (8): 1643–51. doi :10.1111/j.1476-5381.2012.02122.x. PMC 3525867 . PMID  22861649. 
  42. ^ Obinata, Hideru; Izumi, Takashi (2009). "G2A como receptor de ácidos grasos libres oxidados". Prostaglandinas y otros mediadores lipídicos . 89 (3–4): 66–72. doi :10.1016/j.prostaglandins.2008.11.002. PMID  19063986.
  43. ^ Yin, Hong; Chu, Alan; Li, Wei; Wang, Bin; Shelton, Fabiola; Otero, Francella; Nguyen, Deborah G; Caldwell, Jeremy S; Chen, Yu Alice (2009). "Identificación del ligando del receptor acoplado a la proteína G lipídica mediante el ensayo Path Hunter de β-arrestina". Journal of Biological Chemistry . 284 (18): 12328–38. doi : 10.1074/jbc.M806516200 . PMC 2673301 . PMID  19286662. 
  44. ^ ab Kühn, H; Brash, A. R (1990). "Presencia de productos de lipoxigenasa en membranas de reticulocitos de conejo. Evidencia de un papel de la lipoxigenasa de reticulocitos en la maduración de glóbulos rojos". The Journal of Biological Chemistry . 265 (3): 1454–8. doi : 10.1016/S0021-9258(19)40037-9 . PMID  2104842.
  45. ^ Van Leyen, Klaus; Duvoisin, Robert M; Engelhardt, Harald; Wiedmann, Martin (1998). "Una función de la lipoxigenasa en la degradación programada de orgánulos". Nature . 395 (6700): 392–5. Bibcode :1998Natur.395..392V. doi :10.1038/26500. PMID  9759730. S2CID  4366265.
  46. ^ Sun, D; Funk, C. D (1996). "Alteración de la expresión de 12/15-lipoxigenasa en macrófagos peritoneales. Mayor utilización de la vía de la 5-lipoxigenasa y menor oxidación de lipoproteínas de baja densidad". The Journal of Biological Chemistry . 271 (39): 24055–62. doi : 10.1074/jbc.271.39.24055 . PMID  8798642.
  47. ^ Ivanov, Igor; Kuhn, Hartmut; Heydeck, Dagmar (2015). "Biología estructural y funcional de la 15-lipoxigenasa-1 del ácido araquidónico (ALOX15)". Gene . 573 (1): 1–32. doi :10.1016/j.gene.2015.07.073. PMC 6728142 . PMID  26216303. 
  48. ^ abcdef Mabalirajan, Ulaganathan; Rehman, Rakhshinda; Ahmad, Tanveer; Kumar, Sarvesh; Singh, Suchita; Leishangthem, Geeta D; Aich, Jyotirmoi; Kumar, Manish; Khanna, Kritika; Singh, Vijay P; Dinda, Amit K; Biswal, Shyam; Agrawal, Anurag; Ghosh, Balaram (2013). "El metabolito del ácido linoleico provoca asma grave al provocar una lesión epitelial de las vías respiratorias". Informes científicos . 3 : 1349. Código Bib : 2013NatSR...3E1349M. doi :10.1038/srep01349. PMC 3583002 . PMID  23443229. 
  49. ^ Henricks, P. A; Engels, F; Van Der Vliet, H; Nijkamp, ​​F. P (1991). "El ácido 9- y 13-hidroxi-linoleico posee actividad quimiotáctica para leucocitos polimorfonucleares bovinos y humanos". Prostaglandinas . 41 (1): 21–7. doi :10.1016/0090-6980(91)90101-K. PMID  2020743.
  50. ^ Rolin, Johannes; Al-Jaderi, Zaidoon; Maghazachi, Azzam A (2013). "Los lípidos oxidados y la lisofosfatidilcolina inducen la quimiotaxis y la entrada de calcio intracelular en las células asesinas naturales". Inmunobiología . 218 (6): 875–83. doi :10.1016/j.imbio.2012.10.009. PMID  23200035. S2CID  37940201.
  51. ^ Kühn, H; Belkner, J; Zaiss, S; Fährenklemper, T; Wohlfeil, S (1994). "Participación de la 15-lipoxigenasa en las primeras etapas de la aterogénesis". Revista de Medicina Experimental . 179 (6): 1903–11. doi :10.1084/jem.179.6.1903. PMC 2191515 . PMID  8195716. 
  52. ^ Folcik, VA; Nivar-Aristy, RA; Krajewski, LP; Cathcart, MK (1995). "La lipoxigenasa contribuye a la oxidación de lípidos en placas ateroscleróticas humanas". Journal of Clinical Investigation . 96 (1): 504–10. doi :10.1172/JCI118062. PMC 185224 . PMID  7615823. 
  53. ^ Waddington, Emma I; Croft, Kevin D; Sienuarine, Kishore; Latham, Bruce; Puddey, Ian B (2003). "Productos de oxidación de ácidos grasos en la placa aterosclerótica humana: un análisis de correlatos clínicos e histopatológicos". Aterosclerosis . 167 (1): 111–20. doi :10.1016/S0021-9150(02)00391-X. PMID  12618275.
  54. ^ Kühn, H; Heydeck, D; Hugou, I; Gniwotta, C (1997). "Acción in vivo de la 15-lipoxigenasa en las primeras etapas de la aterogénesis humana". Journal of Clinical Investigation . 99 (5): 888–93. doi :10.1172/JCI119253. PMC 507896 . PMID  9062346. 
  55. ^ ab Cabral, Marisol; Martín-Venegas, Raquel; Moreno, Juan José (2014). "Comportamiento diferencial de crecimiento celular/apoptosis de los enantiómeros del ácido 13-hidroxioctadecadienoico en una línea celular de cáncer colorrectal". American Journal of Physiology. Fisiología gastrointestinal y hepática . 307 (6): G664–71. doi :10.1152/ajpgi.00064.2014. PMID  25035111.
  56. ^ abc Lee Kennedy, R; Vangaveti, Venkat; Jarrod, Ghassan; Shashidhar, Venkatesh; Shashidhar, Venkatesh; Baune, Bernhard T (2010). "Revisión: Receptores de ácidos grasos libres: objetivos emergentes para el tratamiento de la diabetes y sus complicaciones". Avances terapéuticos en endocrinología y metabolismo . 1 (4): 165–75. doi :10.1177/2042018810381066. PMC 3474614 . PMID  23148161. 
  57. ^ ab Vangaveti, Venkat N; Shashidhar, Venkatesh M; Rush, Catherine; Malabu, Usman H; Rasalam, Roy R; Collier, Fiona; Baune, Bernhard T; Kennedy, Richard L (2014). "Los ácidos hidroxioctadecadienoicos regulan la apoptosis en células THP-1 humanas de una manera dependiente de PPARγ". Lípidos . 49 (12): 1181–92. doi :10.1007/s11745-014-3954-z. PMID  25330944. S2CID  4062623.
  58. ^ Febbraio, Maria; Podrez, Eugene A; Smith, Jonathan D; Hajjar, David P; Hazen, Stanley L; Hoff, Henry F; Sharma, Kavita; Silverstein, Roy L (2000). "La interrupción dirigida del receptor depurador de clase B CD36 protege contra el desarrollo de lesiones ateroscleróticas en ratones". Journal of Clinical Investigation . 105 (8): 1049–56. doi :10.1172/JCI9259. PMC 300837 . PMID  10772649. 
  59. ^ Makowski, Liza; Boord, Jeffrey B; Maeda, Kazuhisa; Babaev, Vladimir R; Uysal, K. Teoman; Morgan, Maureen A; Parker, Rex A; Suttles, Jill; Fazio, Sergio; Hotamisligil, Gökhan S; Linton, Macrae F (2001). "La falta de proteína de unión a ácidos grasos de macrófagos aP2 protege a ratones deficientes en apolipoproteína E contra la aterosclerosis". Nature Medicine . 7 (6): 699–705. doi :10.1038/89076. PMC 4027052 . PMID  11385507. 
  60. ^ Fukuda, Kazuki; Matsumura, Takeshi; Senokuchi, Takafumi; Ishii, Norio; Kinoshita, Hiroyuki; Yamada, Sarie; Murakami, Saiko; Nakao, Saya; Motoshima, Hiroyuki; Kondo, Tatsuya; Kukidome, Daisuke; Kawasaki, Shuji; Kawada, Teruo; Nishikawa, Takeshi; Araki, Eiichi (2015). "Las estatinas ejercen una acción antiaterosclerótica en las células del músculo liso mediante la activación del receptor γ activado por el proliferador de peroxisomas". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 457 (1): 23–30. doi :10.1016/j.bbrc.2014.12.063. PMID  25529449.
  61. ^ Henricks, P; Engels, F; Vanderlinde, H; Garssen, J; Nijkamp, ​​F (1995). "El ácido 13-hidroxi-linoleico induce hiperreactividad de las vías respiratorias a la histamina y la metacolina en cobayas in vivo". Journal of Allergy and Clinical Immunology . 96 (1): 36–43. doi :10.1016/S0091-6749(95)70030-7. PMID  7622761.
  62. ^ abc Mabalirajan, U; Dinda, A. K; Kumar, S; Roshan, R; Gupta, P; Sharma, S. K; Ghosh, B (2008). "Los cambios estructurales y la disfunción mitocondrial están asociados con el asma alérgica experimental". Journal of Immunology . 181 (5): 3540–8. doi : 10.4049/jimmunol.181.5.3540 . PMID  18714027.
  63. ^ Thomas, Biju; Rutman, Andrew; Hirst, Robert A; Haldar, Pranab; Wardlaw, Andrew J; Bankart, John; Brightling, Christopher E; O'Callaghan, Christopher (2010). "La disfunción ciliar y las anomalías ultraestructurales son características del asma grave". Revista de alergia e inmunología clínica . 126 (4): 722–729.e2. doi :10.1016/j.jaci.2010.05.046. PMID  20673980.
  64. ^ Engels, F; Kessels, G. C; Henricks, P. A; Nijkamp, ​​F. P (1996). "Formación preferencial de ácido 13-hidroxilinoleico por eosinófilos de sangre periférica humana". Prostaglandinas . 52 (2): 117–24. doi :10.1016/0090-6980(96)00057-3. PMID  8880897.
  65. ^ Pulmón, M. S; Entrenador, A. H; Campbell, I; Lipton, L (2015). "Cáncer colorrectal familiar". Revista de Medicina Interna . 45 (5): 482–91. doi : 10.1111/imj.12736 . PMID  25955461.
  66. ^ ab Shureiqi, I; Chen, D; Day, R. S; Zuo, X; Hochman, F. L; Ross, W. A; Cole, R. A; Moy, O; Morris, J. S; Xiao, L; Newman, R. A; Yang, P; Lippman, S. M (2010). "Perfil del metabolismo de la lipooxigenasa en pasos específicos de la tumorigénesis colorrectal". Investigación para la prevención del cáncer . 3 (7): 829–38. doi :10.1158/1940-6207.CAPR-09-0110. PMC 2900425 . PMID  20570882. 
  67. ^ ab Zuo, Xiangsheng; Shureiqi, Imad (2013). "Perfiles de eicosanoides en el cáncer de colon: aparición de un patrón". Prostaglandinas y otros mediadores lipídicos . 104–105: 139–43. doi :10.1016/j.prostaglandins.2012.08.004. PMC 3532570 . PMID  22960430. 
  68. ^ Kuhn, Hartmut; Banthiya, Swathi; Van Leyen, Klaus (2015). "Lipoxigenasas de mamíferos y su relevancia biológica". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1851 (4): 308–30. doi :10.1016/j.bbalip.2014.10.002. PMC 4370320 . PMID  25316652. 
  69. ^ ab Shureiqi, I; Wojno, K. J; Poore, J. A; Reddy, R. G; Moussalli, M. J; Spindler, S. A; Greenson, J. K; Normolle, D; Hasan, A. A; Lawrence, T. S; Brenner, D. E (1999). "Disminución de los niveles de ácido 13-S-hidroxioctadecadienoico y expresión de 15-lipoxigenasa-1 en cánceres de colon humanos". Carcinogénesis . 20 (10): 1985–95. doi : 10.1093/carcin/20.10.1985 . PMID  10506115.
  70. ^ ab Nixon, Jennifer B; Kim, Kyung-Su; Lamb, Patricia W; Bottone, Frank G; Eling, Thomas E (2004). "La 15-lipoxigenasa-1 tiene efectos antitumorales en el cáncer colorrectal". Prostaglandinas, leucotrienos y ácidos grasos esenciales . 70 (1): 7–15. doi :10.1016/j.plefa.2003.06.001. PMID  14643174.
  71. ^ Shureiqi, I; Jiang, W; Zuo, X; Wu, Y; Stimmel, J. B; Leesnitzer, L. M; Morris, J. S; Fan, H.-Z; Fischer, S. M; Lippman, S. M (2003). "El producto de la 15-lipoxigenasa-1, el ácido 13-S-hidroxioctadecadienoico, regula negativamente el PPAR-δ para inducir la apoptosis en células de cáncer colorrectal". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 100 (17): 9968–73. Bibcode :2003PNAS..100.9968S. doi : 10.1073/pnas.1631086100 . PMC 187904 . PMID  12909723. 
  72. ^ ab O'Flaherty, Joseph T; Wooten, Rhonda E; Samuel, Michael P; Thomas, Michael J; Levine, Edward A; Case, L. Douglas; Akman, Steven A; Edwards, Iris J (2013). "Metabolitos de ácidos grasos en el cáncer de mama de rápida proliferación". PLOS ONE . ​​8 (5): e63076. Bibcode :2013PLoSO...863076O. doi : 10.1371/journal.pone.0063076 . PMC 3642080 . PMID  23658799. 
  73. ^ Reddy, Nagi; Everhart, Angela; Eling, Thomas; Glasgow, Wayne (1997). "Caracterización de una 15-lipoxigenasa en células BT-20 de carcinoma de mama humano: estimulación de la formación de 13-HODE por TGFα/EGF". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 231 (1): 111–6. doi :10.1006/bbrc.1997.6048. PMID  9070230.
  74. ^ Hill, Steven M; Blask, David E; Xiang, Shulin; Yuan, Lin; Mao, Lulu; Dauchy, Robert T; Dauchy, Erin M; Frasch, Tripp; Duplesis, Tamika (2011). "Melatonina y vías de señalización asociadas que controlan el epitelio mamario normal y el cáncer de mama". Revista de biología y neoplasia de las glándulas mamarias . 16 (3): 235–45. doi :10.1007/s10911-011-9222-4. PMID  21773809. S2CID  22711432.
  75. ^ Kelavkar, U; Glasgow, W; Eling, T. E (2002). "El efecto de la expresión de 15-lipoxigenasa-1 en las células cancerosas". Current Urology Reports . 3 (3): 207–14. doi :10.1007/s11934-002-0066-8. PMID  12084190. S2CID  21497252.
  76. ^ Hsi, Linda C; Wilson, Leigh C; Eling, Thomas E (2002). "Efectos opuestos de los metabolitos de 15-lipoxigenasa-1 y -2 en la señalización de MAPK en la próstata". Journal of Biological Chemistry . 277 (43): 40549–56. doi : 10.1074/jbc.M203522200 . PMID  12189136.
  77. ^ Kelavkar, U. P; Cohen, C (2004). "La expresión de 15-lipoxigenasa-1 aumenta y activa el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina-1 en células de cáncer de próstata". Neoplasia . 6 (1): 41–52. doi :10.1016/S1476-5586(04)80052-6. PMC 1508629 . PMID  15068670. 
  78. ^ Kelavkar, Uddhav P; Parwani, Anil V; Shappell, Scott B; Martin, W. David (2006). "La expresión condicional de la 15-lipoxigenasa-1 humana en la próstata de ratón induce neoplasia intraepitelial prostática: el modelo de ratón FLiMP". Neoplasia . 8 (6): 510–22. doi :10.1593/neo.06202. PMC 1601466 . PMID  16820097. 
  79. ^ Sen, Malabika; McHugh, Kevin; Hutzley, Justin; Philips, Brian J; Dhir, Rajiv; Parwani, Anil V; Kelavkar, Uddhav P (2006). "La expresión ortotópica de la 15-lipoxigenasa (LO)-1 humana en la próstata dorsolateral de ratones C57BL/6 de tipo salvaje normales provoca lesiones similares a las de PIN". Prostaglandinas y otros mediadores lipídicos . 81 (1–2): 1–13. doi :10.1016/j.prostaglandins.2006.05.024. PMID  16997127.
  80. ^ ab Kelavkar, U. P; Hutzley, J; McHugh, K; Allen, K. G; Parwani, A (2009). "El crecimiento del tumor de próstata puede modularse mediante la dieta dirigida a las enzimas 15-lipoxigenasa-1 y ciclooxigenasa-2". Neoplasia . 11 (7): 692–9. doi :10.1593/neo.09334. PMC 2697355 . PMID  19568414. 
  81. ^ Edwards, I. J; Berquin, I. M; Sun, H; O'Flaherty, J. T; Daniel, L. W; Thomas, M. J; Rudel, L. L; Wykle, R. L; Chen, Y. Q (2004). "Efectos diferenciales de la administración de ácidos grasos omega-3 a células cancerosas humanas por lipoproteínas de baja densidad frente a albúmina". Clinical Cancer Research . 10 (24): 8275–83. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-04-1357 . PMID  15623603.
  82. ^ o'Flaherty, Joseph T; Hu, Yungping; Wooten, Rhonda E; Horita, David A; Samuel, Michael P; Thomas, Michael J; Sun, Haiguo; Edwards, Iris J (2012). "Los metabolitos de la 15-lipoxigenasa del ácido docosahexaenoico inhiben la proliferación y supervivencia de las células del cáncer de próstata". PLOS ONE . ​​7 (9): e45480. Bibcode :2012PLoSO...745480O. doi : 10.1371/journal.pone.0045480 . PMC 3447860 . PMID  23029040. 
  83. ^ Hu, Yunping; Sun, Haiguo; o'Flaherty, Joseph T; Edwards, Iris J (2013). "El metabolismo del ácido docosahexaenoico mediado por la 15-lipoxigenasa-1 es necesario para la señalización de sindecan-1 y la apoptosis en células de cáncer de próstata". Carcinogénesis . 34 (1): 176–82. doi :10.1093/carcin/bgs324. PMC 3584949 . PMID  23066085. 
  84. ^ Jira, Wolfgang; Spiteller, Gerhard; Richter, Andreas (1997). "Aumento de los niveles de productos de oxidación de lípidos en lipoproteínas de baja densidad de pacientes que sufren artritis reumatoide". Química y física de los lípidos . 87 (1): 81–9. doi :10.1016/S0009-3084(97)00030-3. PMID  9219348.
  85. ^ Lê, Quang Huy; El Alaoui, Meddy; Véricel, Evelyne; Ségrestin, Bérénice; Soulère, Laurent; Guichardant, Michel; Lagarde, Michel; Moulin, Philippe; Calzada, Catherine (2015). "HDL glicooxidada, HDL enriquecida con fosfolípidos oxidados y HDL de pacientes diabéticos inhiben la función plaquetaria". Revista de endocrinología clínica y metabolismo . 100 (5): 2006–14. doi :10.1210/jc.2014-4214. PMC 4803888 . PMID  25794249. 
  86. ^ Klawitter, Jelena; Klawitter, Jost; McFann, Kim; Pennington, Alexander T; Abebe, Kaleab Z; Brosnahan, Godela; Cadnapaphornchai, Melissa A; Chonchol, Michel; Gitomer, Berenice; Christians, Uwe; Schrier, Robert W (2014). "Mediadores lipídicos bioactivos en la enfermedad renal poliquística". Revista de investigación de lípidos . 55 (6): 1139–49. doi : 10.1194/jlr.P042176 . PMC 4031945 . PMID  24343898. 
  87. ^ Stevens, Tyler; Berk, Michael P; Lopez, Rocio; Chung, Yoon-Mi; Zhang, Renliang; Parsi, Mansour A; Bronner, Mary P; Feldstein, Ariel E (2012). "Perfiles lipidómicos del suero y el líquido pancreático en la pancreatitis crónica". Páncreas . 41 (4): 518–22. doi :10.1097/MPA.0b013e31823ca306. PMID  22504378. S2CID  42972163.
  88. ^ Yang, Lili; Latchoumycandane, Calivarathan; McMullen, Megan R; Pratt, Brian T; Zhang, Renliang; Papouchado, Bettina G; Nagy, Laura E; Feldstein, Ariel E; McIntyre, Thomas M (2010). "La exposición crónica al alcohol aumenta los fosfolípidos oxidados bioactivos circulantes". Revista de química biológica . 285 (29): 22211–20. doi : 10.1074/jbc.M110.119982 . PMC 2903350 . PMID  20460374. 
  89. ^ Feldstein, Ariel E; Lopez, Rocio; Tamimi, Tarek Abu-Rajab; Yerian, Lisa; Chung, Yoon-Mi; Berk, Michael; Zhang, Renliang; McIntyre, Thomas M; Hazen, Stanley L (2010). "Perfil espectrométrico de masas de productos lipídicos oxidados en la enfermedad del hígado graso no alcohólico humano y la esteatohepatitis no alcohólica". Journal of Lipid Research . 51 (10): 3046–54. doi : 10.1194/jlr.M007096 . PMC 2936759 . PMID  20631297. 
  90. ^ Yoshida, Yasukazu; Yoshikawa, Atsushi; Kinumi, Tomoya; Ogawa, Yoko; Saito, Yoshiro; Ohara, Kazuyuki; Yamamoto, Hirokazu; Imai, Yasuharu; Niki, Etsuo (2009). "Ácido hidroxioctadecadienoico y peroxirredoxinas modificadas oxidativamente en la sangre de pacientes con enfermedad de Alzheimer y su potencial como biomarcadores". Neurobiología del envejecimiento . 30 (2): 174–85. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2007.06.012. PMID  17688973. S2CID  23418993.
  91. ^ Yoshida, Yasukazu; Umeno, Aya; Shichiri, Mototada (2013). "Biomarcadores de peroxidación lipídica para evaluar el estrés oxidativo y evaluar la capacidad antioxidante in vivo". Revista de bioquímica clínica y nutrición . 52 (1): 9–16. doi :10.3164/jcbn.12-112. PMC 3541426 . PMID  23341691. 
  92. ^ Niki, Etsuo (2014). "Biomarcadores de peroxidación lipídica en material clínico". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Temas generales . 1840 (2): 809–17. doi :10.1016/j.bbagen.2013.03.020. PMID  23541987.
  93. ^ Liu, Yan; Wang, Duan; Li, Di; Sun, Ruifang; Xia, Min (2014). "Asociaciones de la proteína 4 de unión al retinol con el estrés oxidativo, los marcadores inflamatorios y el síndrome metabólico en una población china de mediana edad y de edad avanzada". Diabetología y síndrome metabólico . 6 (1): 25. doi : 10.1186/1758-5996-6-25 . PMC 3938900 . PMID  24559154.