Se propone que las eoxinas sean una familia de eicosanoides proinflamatorios (compuestos de señalización que regulan las respuestas inflamatorias e inmunes). Son producidos por eosinófilos humanos (una clase de glóbulos blancos ), mastocitos , la línea celular L1236 Reed-Sternberg derivada del linfoma de Hodgkin y algunos otros tejidos. Estas células producen eoxinas metabolizando inicialmente el ácido araquidónico , un ácido graso omega-6 (ω-6) , a través de cualquier enzima que posea actividad 15-lipoxigenasa . El producto de este paso metabólico inicial, el ácido 15(S)-hidroperoxieicosatetraenoico , se convierte luego en una serie de eoxinas mediante las mismas enzimas que metabolizan el producto 5-lipoxigenasa del metabolismo del ácido araquidónico, es decir, el ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico en una serie. de leucotrienos . [1] [2] Es decir, las eoxinas son análogos disustituidos en 14,15 de los leucotrienos disustituidos en 5,6 . [2] [3]
Un conjunto estrechamente relacionado de metabolitos de la 15-lipoxigenasa se deriva de la anandamida (es decir, ácido araquidónico que contiene etanolamina esterificada en su residuo carboxi). Estos metabolitos similares a las eoxinas, denominados eoxamidas , también están formados por células L1235 de Reed-Sternberg y se propone que desempeñen un papel en la enfermedad de Hodgkins. [4]
Se ha sugerido que las eoxinas contribuyen a la inflamación en las alergias de las vías respiratorias y al desarrollo y/o progresión de ciertos tipos de cáncer , en particular el linfoma de Hodgkin (un cáncer que se origina en los glóbulos blancos), el cáncer de próstata y el carcinoma de colon . [3]
Las eoxinas son análogos 14,15 de LTA4 , LTC4 , LTD4 y LTE4 . Debido a que los leucotrienos y los 14,15-leucotrienos tienen nombres muy similares, los 14,15-leucotrienos pasaron a llamarse "eoxinas" para evitar la confusión que podría surgir al referirse a ambos grupos como "leucotrienos". [2] [5] Las eoxinas derivan su nombre de los eosinófilos , el tipo de célula donde originalmente se descubrieron en abundancia. [2] [5]
Como se indica en la siguiente sección de Bioquímica, existen 4 tipos de eoxinas químicamente distintas que se elaboran en serie a partir del metabolito 15-lipoxigenasa del ácido araquidónico, a saber, 15 ( S ) -hidroperoxi-5 Z , 8 Z , 11 Z , 13 E. -ácido eicosatetraenoico (es decir, 15(S)-HpETE):
Una 15-lipoxigenasa (es decir, ALOX15 o ALOX15B ) metaboliza el ácido araquidónico a 15( S )-HpETE (ver Ácido 15-hidroxiicosatetraenoico ); Luego, el 15( S )-HpETE se convierte en su ácido 14,15- trans -epóxido, 14,15-trans-epóxido oxido-5 Z ,8 Z ,10 E ,13 E- eicosatetraenoico (es decir, Eoxin A 4 (también denominado EXA 4 ) por una de las 15-lipoxigenasas, la 15-(S)-HpETE se metaboliza luego a ácido 14(R)-glutotionil-15(S)hidroxi-5 Z ,8 Z ,10 E ,13 E- eicosatetraenoico. (es decir, Eoxin C 4 o EXC 4 ) por conjugación con glutatión mediante la acción de la leucotrieno C4 sintasa [ 2] [3] [6] EXC 4 contiene glutatión (es decir, γ-L-glutamil-L-cisteinilglicina) unido en R. configuración al carbono 14. EXC 4 se metaboliza aún más mediante la eliminación del residuo de γ-L-glutamil para formar EXD 4 que a su vez se metaboliza aún más mediante la eliminación del residuo de glicina para formar EXE 4 [2] Estas transformaciones metabólicas son similares a . y, por lo tanto, se cree que está mediado por las mismas enzimas que metabolizan el ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoci del ácido araquidónico (es decir, 5 (S) -HpETE) en los péptidos leucotrienos, LTA 4 , LTC 4 , LTD 4 y LTE 4 . ] [3] [6]
La secuencia de la vía de formación de eoxinas es la siguiente: [3] [7] [8]
La vía metabólica del ácido araquidónico + O 2 → 15 (S) -HpETE → EXA 4 → EXC 4 → EXD 4 → EXE 4 ) es análoga a la vía de formación de leucotrienos (es decir, ácido araquidónico + O 2 → 5(S)-HpETE → LTA 4 → LTC 4 → LTD 4 → LTE 4 ). EXA 4 , similar a LXA 4 , se considera un intermedio intracelular que se convierte rápidamente en productos posteriores, mientras que EXC 4 , EXD 4 y EXE 4 , similares a LTC 4 , LTD 4 y LTE 4 , se consideran extracelulares. Agentes que estimulan la función celular. [2] [3] [6]
Las células y tejidos ricos en actividad 15-LOX-1, como los eosinófilos humanos, los mastocitos derivados del cordón umbilical , los pólipos nasales de sujetos alérgicos, las células epiteliales de las vías respiratorias y las células L1236 Reed-Sternberg derivadas de tumores de la enfermedad de Hodgkin producen eoxinas. [2] [3] [6] [9] EC4 también se produce mediante una mezcla de neutrófilos polimorfonucleares y eosinófilos aislados de la sangre de minicerdos tratados con alérgenos y ECA4 se produce a partir de eosinófilos de ratón; Al carecer de 15-LOX-1, se supone que estas células emplean 12/15-lipoxigenasa para iniciar esta síntesis. [10] De hecho, los ratones con deficiencia de 12/15-lipooxigenasa exhiben una respuesta de inflamación alérgica atenuada de las vías respiratorias en comparación con los ratones de control de tipo salvaje. [3]
Las eoxinas se definieron por primera vez en 2008 y aún no se ha determinado que desempeñen ningún papel en la fisiología o patología humana. Sin embargo, su producción es estimulada en los eosinófilos humanos por agonistas fisiológicos como la prostaglandina D2 , el leucotrieno C4 y la interleucina 5 . [2] Además, las eoxinas estimulan la permeabilidad vascular en un sistema modelo endotelial vascular humano ex vivo, [2] y en un pequeño estudio de 32 voluntarios, la producción de EXC4 por eosinófilos aislados de asmáticos graves e intolerantes a la aspirina fue mayor que la de voluntarios sanos y pacientes asmáticos leves. [11] Estos hallazgos han llevado a sugerencias de que las eoxinas tienen acciones proinflamatorias y están involucradas en el asma grave, los ataques de asma inducidos por la aspirina y quizás otras reacciones alérgicas. Un estudio posterior encontró que los niveles de eoxina en el aliento exhalado de personas asmáticas sensibles e intolerantes a la aspirina no aumentaron después de la exposición a la aspirina y no se correlacionaron con la gravedad de la enfermedad. [12]
La producción de eoxinas por las células de Reed-Sternburg también ha llevado a sugerir que están involucradas en el linfoma de la enfermedad de Hodgkins y, posiblemente, en el cáncer de próstata, cáncer de colon y otros tipos de cáncer. [3]
Se ha demostrado que las mismas vías que metabolizan el ácido araquidónico en eoxinas metabolizan la anandamida , N -araquidonoiletanolamina (es decir, el ácido araquidónico que contiene etanolamina esterificada en su residuo carboxi) en un conjunto de eoxamidas que son idénticas a sus contrapartes de eoxina excepto que poseen un éster de etanolamina. . Estos metabolitos se han denominado EXA 4 etanol amida, EXC 4 etanol amida, EXD 4 etanol amida y EXE 4 etanol amida. Estos productos estuvieron formados por la línea celular L1236 Reed Sternberg presentada con anandamida; las plaquetas humanas presentadas con eoxamidaA 4 produjeron etanol amida EXC 4 , etanol amida EXD 4 y etanol amida EXE 4 . No se ha informado sobre la actividad y función de estos metabolitos de etanolamida. [4]
Un grupo bien estudiado de mediadores autacoides que son productos del metabolismo del ácido araquidónico incluye: prostaglandinas, leucotrienos, lipoxinas y productos bioactivos derivados del citocromo P450 (CYP). Estos mediadores lipídicos se denominan colectivamente eicosanoides y se generan mediante distintos sistemas enzimáticos iniciados por la ciclooxigenasa (COX 1 y 2), lipoxigenasas (5-LOX, 12-LOX, 15-LOXa, 15-LOXb) y el citocromo P450, respectivamente. . Estas vías son el objetivo de medicamentos aprobados para el tratamiento de la inflamación, el dolor, el asma, las alergias y los trastornos cardiovasculares.
Dado que los eosinófilos son una fuente rica de estos nuevos metabolitos, sugerimos el nombre de eoxina en lugar de 14,15-leucotrienos para evitar confusión con compuestos producidos a través de la vía 5-LO. Así, los nombres 14,1 5-leucotrienos A4, C4, D4 y E4 se sustituyen por eoxina (Eox) A4, EoxC4, EoxD4 y EoxE4, respectivamente (fig. 33). Nunca se ha informado que las células humanas produzcan eoxinas a partir del ácido araquidónico. Sin embargo, anteriormente se había descubierto que los basófilos humanos convertían el 14,15-leucotrieno A4 exógeno en 14,15-leucotrieno C4 (33)14(R),15(s)-DHETE.
Recientemente, se caracterizaron nuevos eicosanoides relacionados con los cisteinil-leucotrienos como productos de la 12/15-lipoxigenasa (15-LOX-1) de eosinófilos y mastocitos humanos. Se cree que el producto principal de la lipoxigenasa, el 15-HPETE, reacciona con la enzima para producir el 14,15-epóxido, denominado eoxina A4, y luego, por analogía con la biosíntesis de leucotrienos, este a su vez reacciona con el glutatión para producir eoxina C4, y de ahí la eoxina D4 (unida a Cys-Gly) y la eoxina E4 (unida únicamente a Cys). Al igual que los cisteinil-leucotrienos, las eoxinas son potentes agentes proinflamatorios. ... Las eoxinas han sido implicadas en la inflamación de las vías respiratorias en pacientes con asma y en aquellos con linfoma de Hodgkin, un trastorno maligno con muchas características de una enfermedad inflamatoria.