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Eicosanoide

Vías en la biosíntesis de eicosanoides a partir del ácido araquidónico: existen vías paralelas de la EPA y la DGLA .

Los eicosanoides son moléculas de señalización producidas por la oxidación enzimática o no enzimática del ácido araquidónico u otros ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) que, de manera similar al ácido araquidónico , tienen alrededor de 20 unidades de carbono de longitud. Los eicosanoides son una subcategoría de oxilipinas , es decir, ácidos grasos oxidados de diversas unidades de carbono de longitud, y se distinguen de otras oxilipinas por su abrumadora importancia como moléculas de señalización celular . Los eicosanoides funcionan en diversos sistemas fisiológicos y procesos patológicos tales como: aumentar o inhibir la inflamación , la alergia , la fiebre y otras respuestas inmunes ; regular el aborto del embarazo y el parto normal ; contribuir a la percepción del dolor ; regular el crecimiento celular ; controlar la presión arterial ; y modular el flujo regional de sangre a los tejidos. Al realizar estas funciones, los eicosanoides actúan con mayor frecuencia como agentes de señalización autocrinos para impactar sus células de origen o como agentes de señalización paracrinos para impactar las células cercanas a sus células de origen. Los eicosanoides también pueden actuar como agentes endocrinos para controlar la función de células distantes.

Existen múltiples subfamilias de eicosanoides, entre las que destacan las prostaglandinas , tromboxanos , leucotrienos , lipoxinas , resolvinas y eoxinas . Para cada subfamilia, existe la posibilidad de tener al menos 4 series separadas de metabolitos, dos series derivadas de los AGPI ω-6 (ácidos araquidónico y dihomo-gamma-linolénico), una serie derivada de los AGPI ω-3 (ácido eicosapentaenoico) , y una serie derivada del PUFA ω-9 (ácido hidromiel). Esta distinción de subfamilia es importante. Los mamíferos, incluidos los humanos, no pueden convertir ω-6 en ω-3 PUFA. En consecuencia, los niveles tisulares de los AGPI ω-6 y ω-3 y sus correspondientes metabolitos eicosanoides se vinculan directamente con la cantidad de AGPI ω-6 versus ω-3 consumidos en la dieta. [1] Dado que algunas de las series de metabolitos de AGPI ω-6 y ω-3 tienen actividades fisiológicas y patológicas casi diametralmente opuestas, a menudo se ha sugerido que las consecuencias nocivas asociadas con el consumo de dietas ricas en AGPI ω-6 reflejan un exceso producción y actividades de eicosanoides derivados de AGPI ω-6, mientras que los efectos beneficiosos asociados con el consumo de dietas ricas en AGPI ω-3 reflejan la producción y actividades excesivas de eicosanoides derivados de AGPI ω-3. [2] [3] [4] [5] Desde este punto de vista, los efectos opuestos de los eicosanoides derivados de PUFA ω-6 y de PUFA ω-3 en células diana clave subyacen a los efectos perjudiciales y beneficiosos de ω-6 y ω -3 dietas ricas en AGPI sobre inflamación y reacciones alérgicas , aterosclerosis , hipertensión , crecimiento del cáncer y muchos otros procesos.

Nomenclatura

Fuentes de ácidos grasos

"Eicosanoide" (del griego eicosa-  'veinte') es el término colectivo [6] para los PUFA ( ácidos grasos poliinsaturados ) de cadena lineal de 20 unidades de carbono de longitud que han sido metabolizados o convertidos de otro modo en productos que contienen oxígeno. Los precursores de PUFA de los eicosanoides incluyen:

Abreviatura

Un eicosanoide particular se indica mediante una abreviatura de cuatro caracteres, compuesta por:

La estereoquímica de los productos eicosanoides formados puede diferir entre las vías. En el caso de las prostaglandinas, esto suele indicarse con letras griegas (p. ej., PGF 2α frente a PGF 2β ). Para hidroperoxi e hidroxieicosanoides, una S o R designa la quiralidad de sus sustituyentes (por ejemplo, ácido 5 S -hidroxi-eicosateteraenoico [también denominado ácido 5( S )-, 5S-hidroxi- y 5(S)-hidroxi-eicosatetraenoico] es dados los nombres triviales de 5 S -HETE, 5( S )-HETE, 5S-HETE o 5(S)-HETE). Dado que las enzimas formadoras de eicosanoides comúnmente producen productos de isómero S con marcada preferencia o esencialmente exclusivamente, el uso de designaciones S / R a menudo se ha abandonado (por ejemplo, 5 S -HETE es 5-HETE). No obstante, ciertas vías de formación de eicosanoides forman isómeros R y sus productos isoméricos S versus R pueden exhibir actividades biológicas dramáticamente diferentes. [9] No especificar los isómeros S / R puede ser engañoso. Aquí, todos los sustituyentes hidroperoxi e hidroxi tienen la configuración S a menos que se indique lo contrario.

Eicosanoides clásicos

El uso actual limita el término eicosanoide a:

Los ácidos hidroxieicosatetraenoicos, los leucotrienos, las eoxinas y los prostanoides a veces se denominan "eicosanoides clásicos" [18] [19] [20]

Eicosanoides no clásicos

A diferencia de los eicosanoides clásicos, varias otras clases de metabolitos de AGPI se han denominado "novedosos", "similares a los eicosanoides" o " eicosanoides no clásicos ". [21] [22] [23] [24] Estos incluían las siguientes clases:

Metabolismo del ácido eicosapentaenoico a HEPE, leucotrienos, prostanoides y ácidos epoxieicosatetraenoicos, así como el metabolismo del ácido dihomo-gamma-linolénico a prostanoides y del ácido hidromiel a ácido 5(S)-hidroxi-6E,8Z,11Z-eicosatrienoico (5- HETrE), ácido 5-oxo-6,8,11-eicosatrienoico (5-oxo-ETrE), LTA3 y LTC3 implican las mismas vías enzimáticas que producen sus análogos derivados del ácido araquidónico.

Biosíntesis

Los eicosanoides normalmente no se almacenan dentro de las células, sino que se sintetizan según sea necesario. Derivan de los ácidos grasos que forman la membrana celular y la membrana nuclear . Estos ácidos grasos deben liberarse de sus sitios de membrana y luego metabolizarse inicialmente en productos que con mayor frecuencia se metabolizan aún más a través de diversas vías para producir la gran variedad de productos que reconocemos como eicosanoides bioactivos.

Movilización de ácidos grasos

La biosíntesis de eicosanoides comienza cuando una célula se activa por un traumatismo mecánico, isquemia , otras perturbaciones físicas, ataque de patógenos o estímulos producidos por células, tejidos o patógenos cercanos, como factores quimiotácticos , citoquinas , factores de crecimiento e incluso ciertos eicosanoides. Las células activadas luego movilizan enzimas, denominadas fosfolipasa A 2 (PLA 2 s), capaces de liberar ácidos grasos ω-6 y ω-3 del almacenamiento en la membrana. Estos ácidos grasos están unidos mediante un enlace éster a la posición SN2 de los fosfolípidos de membrana ; Los PLA 2 actúan como esterasas para liberar el ácido graso. Hay varias clases de PLA 2 , siendo los PLA 2 citosólicos tipo IV (cPLA 2 ) los responsables de la liberación de ácidos grasos en muchas condiciones de activación celular. Los cPLA 2 actúan específicamente sobre fosfolípidos que contienen AA, EPA o GPLA en su posición SN2. cPLA 2 también puede liberar el lisofosfolípido que se convierte en factor activador de plaquetas . [28]

Peroxidación y especies reactivas de oxígeno.

A continuación, el ácido graso libre se oxigena a lo largo de cualquiera de varias vías; consulte la tabla Rutas . Las vías de los eicosanoides ( a través de la lipoxigenasa o COX ) añaden oxígeno molecular (O 2 ). Aunque el ácido graso es simétrico , los eicosanoides resultantes son quirales ; las oxidaciones se desarrollan con alta estereoselectividad (las oxidaciones enzimáticas se consideran prácticamente estereoespecíficas ).

Cuatro familias de enzimas inician o contribuyen al inicio de la catálisis de ácidos grasos a eicosanoides:

Dos enzimas diferentes pueden actuar en serie sobre un AGPI para formar metabolitos más complejos. Por ejemplo, ALOX5 actúa con ALOX12 o COX-2 tratada con aspirina para metabolizar el ácido araquidónico en lipoxinas y con monooxigenasa(s) del citocromo P450 , citocromo P450 bacteriano (en tejidos infectados) o COX2 tratada con aspirina para metabolizar el ácido eicosapentaenoico en E. resolvinas en serie (RvE) (ver Mediadores pro-resolutivos especializados ). Cuando esto ocurre con enzimas ubicadas en diferentes tipos de células e implica la transferencia del producto de una enzima a una célula que utiliza la segunda enzima para producir el producto final, se denomina metabolismo transcelular o biosíntesis transcelular. [31]

La oxidación de los lípidos es peligrosa para las células, especialmente cuando están cerca del núcleo. Existen mecanismos elaborados para prevenir la oxidación no deseada. La COX, las lipoxigenasas y las fosfolipasas están estrictamente controladas: hay al menos ocho proteínas activadas para coordinar la generación de leucotrienos. Varios de estos existen en múltiples isoformas . [5]

La oxidación por COX o lipoxigenasa libera especies reactivas de oxígeno (ROS) y los productos iniciales en la generación de eicosanoides son en sí mismos peróxidos altamente reactivos . LTA 4 puede formar aductos con el ADN tisular . Otras reacciones de las lipoxigenasas generan daño celular; "Los modelos murinos implican a la 15-lipoxigenasa en la patogénesis de la aterosclerosis ". [32] [33] La oxidación en la generación de eicosanoides está compartimentada; esto limita el daño de los peróxidos. Las enzimas que son biosintéticas para los eicosanoides (p. ej., glutatión-S-transferasas , epóxido hidrolasas y proteínas transportadoras ) pertenecen a familias cuyas funciones están involucradas en gran medida con la desintoxicación celular. Esto sugiere que la señalización de eicosanoides podría haber evolucionado a partir de la desintoxicación de ROS.

La célula debe obtener algún beneficio al generar hidroperóxidos lipídicos cerca de su núcleo. Las PG y LT pueden señalar o regular la transcripción del ADN allí; LTB 4 es ligando para PPARα . [3] (Ver diagrama en PPAR ).

Vías de prostanoides

Tanto la COX1 como la COX2 (también denominadas prostaglandina-endoperóxido sintasa-1 ( PTGS1 ) y PTGS2 , respectivamente) metabolizan el ácido araquidónico añadiendo O 2 molecular entre los carbonos 9 y 11 para formar un puente de endoperóxido entre estos dos carbonos, añadiendo O 2 molecular al carbono. 15 para producir un producto 15-hidroperoxi, creando un enlace carbono-carbono entre los carbonos 8 y 12 para crear un anillo de ciclopentano en el medio del ácido graso, y en el proceso generando PGG2, un producto que tiene dos dobles enlaces menos que el araquidónico. ácido. Luego, el residuo 15-hidroperoxi de PGG2 se reduce a un residuo 15- hidroxilo , formando así PGH2. PGH2 es el prostanoide original de todos los demás prostanoides. Se metaboliza mediante (ver diagrama en Prostanoide ): a) La vía de la prostaglandina E sintasa en la que cualquiera de las tres isoenzimas , PTGES , PTGES2 o PTGES3 , convierte PGH2 en PGE2 (los productos posteriores de esta vía incluyen PGA2 y PGB2 (ver Prostanoide § Biosíntesis de prostaglandinas ); b) PGF sintasa que convierte PGH2 en PGF2α; c) prostaglandina D2 sintasa que convierte PGH2 en PGD2 (los productos posteriores en esta vía incluyen 15-dPGJ2 (ver ciclopentenona prostaglandina ); d) tromboxano sintasa que convierte PGH2 en TXA2 (los productos posteriores en esta vía incluyen TXB2); y e) Prostaciclina sintasa que convierte PGH2 en PGI2 (los productos posteriores en esta vía incluyen 6-ceto-PGFα. [34] [35] Se ha demostrado o, en algunos casos, se presume que estas vías metabolizan el ácido eicosapentaenoico en análogos de eicosanoides de los productos localizados. que tienen tres dobles enlaces en lugar de dos y por lo tanto contienen el número 3 en lugar de 2 adjunto a sus nombres (por ejemplo, PGE3 en lugar de PGE2) [36]

Los productos PGE2, PGE1 y PGD2 formados en las vías recién citadas pueden sufrir una reacción de deshidratación espontánea para formar PGA2, PGA1 y PGJ2, respectivamente; Luego, PGJ2 puede sufrir una isomerización espontánea seguida de una reacción de deshidratación para formar en serie Δ12-PGJ2 y 15-desoxi-Δ12,14-PGJ2. [37]

PGH2 tiene un anillo de 5 carbonos unido por oxígeno molecular. Sus PGS derivados han perdido este puente de oxígeno y contienen un único anillo insaturado de 5 carbonos con la excepción del tromboxano A2 que posee un anillo de 6 miembros que consta de un átomo de oxígeno y 5 átomos de carbono. El anillo de 5 carbonos de la prostaciclina está unido a un segundo anillo que consta de 4 átomos de carbono y un átomo de oxígeno. Y el anillo de cinco miembros de las prostaglandinas ciclopentenona posee un enlace insaturado en un sistema conjugado con un grupo carbonilo que hace que estas PG formen enlaces con una amplia gama de proteínas bioactivas (para obtener más información, consulte los diagramas en Prostanoid ).

Vías del hidroxieicosatetraenoato (HETE) y de los leucotrienos (LT)

La enzima 5-lipoxigenasa (5-LO o ALOX5) convierte el ácido araquidónico en ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5-HPETE), que puede liberarse y reducirse rápidamente a ácido 5-hidroxieicosatetraenoico (5-HETE) mediante peroxidasas ubicuas celulares dependientes de glutatión . . [38] Alternativamente, ALOX5 utiliza su actividad LTA sintasa para convertir 5-HPETE en leucotrieno A 4 (LTA 4 ). Luego, LTA4 se metaboliza a LTB 4 mediante leucotrieno A4 hidrolasa o leucotrieno C4 (LTC4) mediante LTC4 sintasa o glutatión S-transferasa microsomal 2 ( MGST2 ). Cualquiera de las dos últimas enzimas actúa para unir el azufre del grupo tio (es decir, SH) de la cisteína en el tripéptido glutamato - cisteína - glicina al carbono 6 de LTA4, formando así LTC4. Después de la liberación de su célula madre, los residuos de glutamato y glicina de LTC4 se eliminan paso a paso mediante la gamma-glutamiltransferasa y una dipeptidasa para formar LTD4 y LTE4 secuencialmente . [39] [40] La decisión de formar LTB4 versus LTC4 depende del contenido relativo de LTA4 hidrolasa versus LTC4 sintasa (o glutatión S-transferasa en las células; los eosinófilos , mastocitos y macrófagos alveolares poseen niveles relativamente altos de LTC4 sintasa y, en consecuencia, forma LTC4 en lugar de LTB4 o en mucha mayor medida. 5-LOX también puede funcionar en serie con oxigenasas del citocromo P450 o COX2 tratada con aspirina para formar resolvinas RvE1, RvE2 y 18S-RvE1 (consulte Mediadores pro-resolución especializados § EPA -resolvinas derivadas ).

La enzima araquidonato 12-lipoxigenasa (12-LO o ALOX12) metaboliza el ácido araquidónico al estereoisómero S del ácido 12-hidroperoxieicosatetraenoico (12-HPETE), que se reduce rápidamente mediante peroxidasas celulares al estereoisómero S del ácido 12-hidroxieicosatetraenoico (12-HETE). ) o se metaboliza aún más a hepoxilinas (Hx), como HxA3 y HxB. [41] [42]

Las enzimas 15-lipoxigenasa -1 (15-LO-1 o ALOX15 ) y 15-lipoxigenasa-2 (15-LO-2, ALOX15B ) metabolizan el ácido araquidónico al estereoisómero S del ácido 15-hidroperoxieicosatetraenoico (15(S)-HPETE ) que se reduce rápidamente mediante peroxidasas celulares al estereoisómero S del ácido 15-hidroxieicosatetraenoico (15 (S) -HETE). [43] [44] Las 15-lipoxigenasas (particularmente ALOX15) también pueden actuar en serie con 5-lipoxigenasa, 12-lipoxigenasa o COX2 tratada con aspirina para formar lipoxinas y epilipoxinas o con oxigenasas P450 o COX2 tratadas con aspirina. para formar Resolvin E3 (ver Mediadores pro-resolutivos especializados § Resolvinas derivadas de la EPA ).

Un subconjunto de ω-hidroxilasas unidas a microsomas del citocromo P450 (CYP450) metaboliza el ácido araquidónico en ácido 20-hidroxieicosatetraenoico (20-HETE) y ácido 19-hidroxieicosatetraenoico mediante una reacción de oxidación omega . [45]

Vía epoxieicosanoide

Las epoxigenasas del citocromo P450 (CYP) humano, CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2E1, CYP2J2 y CYP2S1 metabolizan el ácido araquidónico en ácidos epoxieicosatrienoicos (EET ) no clásicos al convertir uno de los dobles enlaces del ácido graso en su epóxido para formar uno o más de los siguientes EET, 14,15-ETE, 11,12-EET, 8,9-ETE y 4,5-ETE. [46] [47] 14,15-EET y 11,12-EET son los principales EET producidos por tejidos de mamíferos, incluidos los humanos. [47] [48] [49] [50] [51] Los mismos CYP pero también CYP4A1, CYP4F8 y CYP4F12 metabolizan el ácido eicosapentaenoico a cinco ácidos epoxieicosatetraenoicos (EEQ), a saber, 17,18-EEQ, 14,15- EEQ, 11,12-EEQ. 8,9-EEQ y 5,6-EEQ. [52]

Función, farmacología e importancia clínica.

La siguiente tabla enumera una muestra de los principales eicosanoides que poseen actividad biológica clínicamente relevante, los receptores celulares (ver Receptor de la superficie celular ) que estimulan o, cuando se indique, antagonizan para lograr esta actividad, algunas de las funciones principales que regulan (ya sea promover o inhibir) en humanos y modelos de ratón, y algunas de sus relevancias para las enfermedades humanas.

prostanoides

Se sabe que muchos de los prostanoides median los síntomas locales de inflamación : vasoconstricción o vasodilatación , coagulación , dolor y fiebre . La inhibición de la COX-1 y/o de las isoformas inducibles de la COX-2 es la característica distintiva de los AINE (antiinflamatorios no esteroideos), como la aspirina . Los prostanoides también activan los miembros PPAR γ de la familia de receptores hormonales nucleares esteroides/tiroideos e influyen directamente en la transcripción genética . [78] Los prostanoides tienen muchas otras relevancias para la medicina clínica como prueba de su uso, el uso de sus análogos farmacológicos más estables, del uso de sus antagonistas de receptores como se indica en el siguiente cuadro.

Prostaglandinas de ciclopentenona

PGA1, PGA2, PGJ2, Δ12-PGJ2 y 15-deox-Δ12,14-PGJ2 exhiben una amplia gama de acciones antiinflamatorias y de resolución de inflamación en diversos modelos animales. [37] Por lo tanto, parecen funcionar de manera similar a los mediadores pro-resolución especializados, aunque uno de sus mecanismos de acción, formar enlaces covalentes con proteínas de señalización clave, difiere de los de los mediadores pro-resolución especializados.

HETE y oxo-ETE

Como se indica en sus páginas individuales de Wikipedia, el ácido 5-hidroxieicosatetraenoico (que, al igual que el ácido 5-oxo-eicosatetraenoico, actúa a través del receptor OXER1), el ácido 5-oxo-eicosatetraenoico , el ácido 12-hidroxieicosatetraenoico , el ácido 15-hidroxieicosatetraenoico y el ácido 20- El ácido hidroxieicosatetraenoico muestra numerosas actividades en células animales y humanas, así como en modelos animales, que están relacionadas, por ejemplo, con inflamación, reacciones alérgicas, crecimiento de células cancerosas, flujo sanguíneo a los tejidos y/o presión arterial. Sin embargo, aún no se ha demostrado su función y relevancia para la fisiología y patología humana.

Leucotrienos

Los tres cisteinil leucotrienos, LTC4, LTD4 y LTE4, son potentes broncoconstrictores, aumentan la permeabilidad vascular en las vénulas poscapilares y estimulan la secreción de moco que se libera del tejido pulmonar de sujetos asmáticos expuestos a alérgenos específicos. Desempeñan un papel fisiopatológico en diversos tipos de reacciones de hipersensibilidad inmediata . [79] Los fármacos que bloquean su activación del receptor CYSLTR1 , a saber, montelukast , zafirlukast y pranlukast , se utilizan clínicamente como tratamiento de mantenimiento para el asma y la rinitis inducidas por alérgenos ; asma y rinitis inducidas por fármacos antiinflamatorios no esteroides (ver enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina ); asma inducida por el ejercicio y el aire frío (ver Broncoconstricción inducida por el ejercicio ); y apnea del sueño infantil debido a hipertrofia adenoamigdalina (ver Miopatía no inflamatoria adquirida § Miopatía inducida por dieta y trauma ). [80] [81] [82] [83] Cuando se combinan con la terapia con medicamentos antihistamínicos , también parecen útiles para tratar enfermedades urticarias como la urticaria. [84]

Lipoxinas y epilipoxinas.

LxA4, LxB4, 15-epi-LxA4 y 15-epi-LXB4, al igual que otros miembros de la clase de eicosanoides mediadores especializados pro-resolución , poseen actividad antiinflamatoria y de resolución de inflamación. En un ensayo controlado aleatorio , AT-LXA4 y un análogo comparativamente estable de LXB4, 15 R/S -metil-LXB4, redujeron la gravedad del eccema en un estudio de 60 bebés [85] y, en otro estudio, el LXA4 inhalado disminuyó el LTC4. -broncoprovocación iniciada en pacientes con asma. [86]

Eoxinas

Las eoxinas (EXC4, EXD4, EXE5) se describen recientemente. Estimulan la permeabilidad vascular en un sistema modelo endotelial vascular humano ex vivo, [87] y en un pequeño estudio de 32 voluntarios, la producción de EXC4 por eosinófilos aislados de asmáticos graves e intolerantes a la aspirina fue mayor que la de voluntarios sanos y pacientes asmáticos leves; Se ha sugerido que estos hallazgos indican que las eoxinas tienen acciones proinflamatorias y, por lo tanto, están potencialmente involucradas en diversas reacciones alérgicas. [88] La producción de eoxinas por las células de Reed-Sternburg también ha llevado a sugerir que están involucradas en la enfermedad de Hodgkins . [89] Sin embargo, la importancia clínica de las eoxinas aún no se ha demostrado.

Metabolitos de resolvina del ácido eicosapentaenoico.

RvE1, 18S-RvE1, RvE2 y RvE3, al igual que otros miembros de la clase de eicosanoides especializados en mediadores proresolutivos, poseen actividad antiinflamatoria y resolutiva de la inflamación. Un análogo sintético de RvE1 se encuentra en pruebas clínicas de fase III (consulte Fases de investigación clínica ) para el tratamiento del síndrome del ojo seco basado en inflamación ; Junto con este estudio, se están llevando a cabo otros ensayos clínicos (NCT01639846, NCT01675570, NCT00799552 y NCT02329743) que utilizan un análogo de RvE1 para tratar diversas afecciones oculares. [86] RvE1 también se encuentra en estudios de desarrollo clínico para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y pérdida de audición. [90]

Otros metabolitos del ácido eicosapentaenoico

Los metabolitos del ácido eicosapentaenoico que son análogos de sus homólogos prostanoides derivados del ácido araquidónico, HETE y LT incluyen: los prostanoides de la serie 3 (p. ej., PGE3, PGD3, PGF3α, PGI3 y TXA3), los ácidos hidroxieicosapentaenoicos (p. ej., 5-HEPE , 12-HEPE, 15-HEPE y 20-HEPE) y los LT de la serie 5 (por ejemplo, LTB5, LTC5, LTD5 y LTE5). Se ha demostrado o se cree que muchos de los prostanoides de la serie 3, los ácidos hidroxieicosapentaenoicos y el LT de la serie 5 son estimuladores más débiles de sus células y tejidos diana que sus análogos derivados del ácido araquidónico. Se proponen reducir las acciones de sus análogos derivados del aracidonato reemplazando su producción con análogos más débiles. [91] [92] No se han descrito homólogos de las eoxinas derivados del ácido eicosapentaenoico.

Epoxieicosanoides

Los ácidos epoxi eicosatrienoicos (o EET) (y, presumiblemente, los ácidos epoxi eicosatetraenoicos) tienen acciones vasodilatadoras en el corazón , los riñones y otros vasos sanguíneos, así como en la reabsorción renal de sodio y agua, y actúan para reducir la presión arterial y las enfermedades isquémicas. y otras lesiones al corazón, cerebro y otros tejidos ; también pueden actuar para reducir la inflamación, promover el crecimiento y la metástasis de ciertos tumores , promover el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, en el sistema nervioso central , regular la liberación de hormonas neuropeptídicas y en el sistema nervioso periférico inhibir o reducir la percepción del dolor. [46] [47] [49]

Las series ω-3 y ω-6

La reducción de los eicosanoides derivados de AA y la actividad disminuida de los productos alternativos generados a partir de ácidos grasos ω-3 sirven como base para explicar algunos de los efectos beneficiosos de una mayor ingesta de ω-3.

—  Kevin Fritsche, Ácidos grasos como moduladores de la respuesta inmune [93]

El ácido araquidónico (AA; 20:4 ω-6) se encuentra a la cabeza de la "cascada del ácido araquidónico": más de veinte vías de señalización mediadas por eicosanoides que controlan una amplia gama de funciones celulares, especialmente aquellas que regulan la inflamación , la inmunidad y el sistema central. sistema nervioso . [4]

En la respuesta inflamatoria, otros dos grupos de ácidos grasos de la dieta forman cascadas que son paralelas y compiten con la cascada del ácido araquidónico. EPA (20:5 ω-3) proporciona la cascada competitiva más importante. DGLA (20:3 ω-6) proporciona una tercera cascada menos prominente. Estas dos cascadas paralelas suavizan los efectos inflamatorios de AA y sus productos. La ingesta dietética baja de estos ácidos grasos menos inflamatorios, especialmente los ω-3, se ha relacionado con varias enfermedades relacionadas con la inflamación y quizás con algunas enfermedades mentales .

Los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. y la Biblioteca Nacional de Medicina afirman que existe evidencia de nivel 'A' de que el aumento de ω-3 en la dieta mejora los resultados en la hipertrigliceridemia , la prevención de enfermedades cardiovasculares secundarias y la hipertensión . Existe evidencia de nivel 'B' ("buena evidencia científica") sobre el aumento de ω-3 en la dieta en la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares, artritis reumatoide y protección contra la toxicidad de la ciclosporina en pacientes con trasplante de órganos . También señalan más evidencia preliminar que muestra que el ω-3 en la dieta puede aliviar los síntomas de varios trastornos psiquiátricos. [94]

Además de la influencia sobre los eicosanoides, las grasas poliinsaturadas de la dieta modulan la respuesta inmune a través de otros tres mecanismos moleculares. (a) alteran la composición y función de la membrana , incluida la composición de las balsas lipídicas ; (b) cambiar la biosíntesis de citocinas ; y (c) activar directamente la transcripción genética. [93] De estos, la acción sobre los eicosanoides es la mejor explorada.

Mecanismos de acción de ω-3

Fuentes de AGE: Producción de ácidos grasos esenciales y metabolismo para formar eicosanoides. En cada paso, las cascadas ω-3 y ω-6 compiten por las enzimas.

En general, los eicosanoides derivados de AA promueven la inflamación, y los de EPA y GLA ( vía DGLA) son menos inflamatorios, o inactivos, o incluso antiinflamatorios y pro-resolutivos .

La figura muestra las cadenas de síntesis ω-3 y -6, junto con los principales eicosanoides de AA, EPA y DGLA.

El ω-3 y el GLA en la dieta contrarrestan los efectos inflamatorios de los eicosanoides de AA de tres maneras, a lo largo de las vías de los eicosanoides:

Papel en la inflamación

Desde la antigüedad , los signos cardinales de la inflamación se conocen como: calor (calor), dolor (dolor), tumor (hinchazón) y rubor (enrojecimiento). Los eicosanoides están implicados en cada uno de estos signos.

Enrojecimiento : la picadura de un insecto desencadenará la clásica respuesta inflamatoria. Los vasoconstrictores de acción corta(TXA 2 ) se liberan rápidamente después de la lesión. El sitio puede palidecer momentáneamente. Entonces TXA 2 media la liberación de los vasodilatadores PGE 2 y LTB 4 . Los vasos sanguíneos se inflaman y la lesión enrojece.
Hinchazón : LTB 4 hace que los vasos sanguíneos sean más permeables. El plasma se filtra hacia los tejidos conectivos y estos se hinchan. El proceso también pierde citoquinas proinflamatorias.
Dolor : las citocinas aumentan la actividad de la COX-2. Esto eleva los niveles de PGE 2 , sensibilizando las neuronas del dolor.
Calor : la PGE 2 también es un potente agente pirético. La aspirina y los AINE (medicamentos que bloquean las vías de la COX y detienen la síntesis de prostanoides) limitan la fiebre o el calor de la inflamación localizada.

Historia

En 1930, el ginecólogo Raphael Kurzrok y el farmacólogo Charles Leib caracterizaron las prostaglandinas como un componente del semen. Entre 1929 y 1932, Burr y Burr demostraron que la restricción de grasas en la dieta de los animales conducía a una enfermedad carencial y describieron por primera vez los ácidos grasos esenciales . [95] En 1935, von Euler identificó las prostaglandinas. En 1964, Bergström y Samuelsson vincularon estas observaciones cuando demostraron que los eicosanoides "clásicos" derivaban del ácido araquidónico, que anteriormente se consideraba uno de los ácidos grasos esenciales. [96] En 1971, Vane demostró que la aspirina y fármacos similares inhiben la síntesis de prostaglandinas. [97] Von Euler recibió el Premio Nobel de Medicina en 1970, que Samuelsson, Vane y Bergström también recibieron en 1982. EJ Corey lo recibió en Química en 1990, en gran parte por su síntesis de prostaglandinas.

Ver también

Referencias

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