Las epoxigenasas son un conjunto de enzimas del citocromo P450 (CYP P450 o simplemente CYP) unidas a membrana que contienen hemo y que metabolizan los ácidos grasos poliinsaturados en productos epóxido que tienen una variedad de actividades biológicas. [1] El sustrato de las epoxilgenasas CYP más estudiado es el ácido araquidónico . Este ácido graso poliinsaturado es metabolizado por ciclooxigenasas a diversos metabolitos de prostaglandina , tromboxano y prostaciclina en lo que se ha denominado la primera vía de producción de eicosanoides ; también es metabolizado por varias lipoxigenasas a ácidos hidroxieicosatetraenoicos (p. ej. , ácido 5-hidroxieicosatetraenoico , ácido 12-hidroxieicosatetraenoico , ácido 15-hidroxiicosatetraenoico ) y leucotrienos (p. ej., leucotrieno B4 , leucotrieno C4 ) en lo que se ha denominado la segunda vía de producción de eicosanoides. El metabolismo del ácido araquidónico a ácidos epoxieicosatrienoicos por las CYP epoxigenasas se ha denominado la tercera vía del metabolismo de los eicosanoides. [2] Al igual que las dos primeras vías de producción de eicosanoides, esta tercera vía actúa como una vía de señalización en la que un conjunto de enzimas (las epoxigenasas) metabolizan el ácido araquidónico en un conjunto de productos (los epóxidos del ácido eicosatrienoico , abreviados como EET, que se clasifican como eicosanoides no clásicos ) que actúan como señales secundarias para activar sus células madre o cercanas y, por lo tanto, orquestar respuestas funcionales. Sin embargo, ninguna de estas tres vías se limita a metabolizar el ácido araquidónico en eicosanoides. Más bien, también metabolizan otros ácidos grasos poliinsaturados en productos que son estructuralmente análogos a los eicosanoides pero que a menudo tienen diferentes perfiles de bioactividad. Esto es particularmente cierto para las CYP epoxigenasas que en general actúan sobre una gama más amplia de ácidos grasos poliinsaturados para formar una gama más amplia de metabolitos que la primera y segunda vía de producción de eicosanoides. Además, estas últimas vías forman metabolitos, muchos de los cuales actúan sobre las células uniéndose y activando así receptores específicos y bien caracterizados.proteínas; no se han caracterizado completamente tales receptores para los metabolitos epóxido. Finalmente, hay relativamente pocas lipoxigenasas y ciclooxigenasas formadoras de metabolitos en la primera y segunda vía y estas enzimas oxigenasas comparten similitudes entre los humanos y otros modelos animales mamíferos. La tercera vía consta de una gran cantidad de epoxigenasas CYP formadoras de metabolitos y las epoxigenasas humanas tienen diferencias importantes con respecto a las de los modelos animales. En parte debido a estas diferencias, ha sido difícil definir funciones claras para las vías de epoxigenasa-epóxido en la fisiología y patología humana.
La superfamilia del citocromo P450 (CYP) de enzimas unidas a membrana (típicamente unidas al retículo endoplásmico ) contiene un cofactor hemo y, por lo tanto, son hemoproteínas . La superfamilia comprende más de 11.000 genes categorizados en 1.000 familias que se distribuyen ampliamente en bacterias, arqueas , hongos, plantas, animales e incluso virus (ver Citocromo P450 ). Las enzimas CYP metabolizan una enorme variedad de moléculas pequeñas y grandes, incluidas sustancias químicas extrañas, es decir, xenobióticos y productos farmacéuticos, así como una diversidad de sustancias formadas endógenamente, como diversos esteroides , vitamina D , bilirrubina , colesterol y ácidos grasos. [2] Los seres humanos tienen 57 genes CYP supuestamente activos y 58 pseudogenes CYP , de los cuales sólo unos pocos son epoxigenasas de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA), es decir, enzimas con la capacidad de unir oxígeno atómico (ver Alótropos del oxígeno#Oxígeno atómico ) al carbono- dobles enlaces de carbono de PUFA de cadena larga para formar sus correspondientes epóxidos. [2] Estas CYP epoxigenasas representan una familia de enzimas que consta de varios miembros de las subfamilias CYP1 y CYP2. El metabolismo del ácido eicosatetraenoico graso poliinsaturado de 20 carbonos de cadena lineal , ácido araquidónico , por ciertas CYP epoxigenasas es un buen ejemplo de su acción. El ácido araquidónico tiene 4 dobles enlaces en configuración cis (ver isomería Cis-trans ) ubicados entre los carbonos 5-6, 8-9, 11-12 y 14-15 . (La configuración cis se denomina Z en la nomenclatura química de la IUPAC utilizada aquí). Se trata, por tanto, de ácido 5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z- eicosatetraenoico. Ciertas epoxigenasas CYP atacan estos dobles enlaces para formar sus respectivos regioisómeros de epóxido de ácido eicosatrienoico (ver Isómero estructural , sección sobre isomería de posición [regioisomería]). Los productos son, por tanto, 5,6-EET (es decir, ácido 5,6-epoxi-8 Z ,11 Z ,14 Z -eicosatetraenoico), 8,9-EET (es decir, 5,6-epoxi-8 Z ,11 Z ,14 Ácido Z -eicosatetraenoico), 11,12-EET (es decir, ácido 11,12-epoxi-5 Z ,8 Z ,14 Z -eicosatetraenoico) y/o 14,15-EET (es decir, 14,15-epoxi-5 Z ,8 Z ,11 Z-ácido eicosatetraenoico, cuya estructura se ilustra en la figura adjunta). Obsérvese que el sustrato de eicosatetraenoato pierde un doble enlace para convertirse en un ácido eicosatrienoico con tres dobles enlaces y que las epoxigenasas típicamente forman una mezcla de enantiómeros R / S en la posición del doble enlace atacada. Así, las CYP epoxigenasas que atacan el doble enlace del ácido araquidónico entre los carbonos 14 y 15 forman una mezcla de 14 R , 15 S -ETE y 14 S , 15 R -ETE. [1] Sin embargo, cada CYP epoxigenasa a menudo muestra preferencias en la posición del doble enlace sobre el que actúan, selectividad parcial en las relaciones de enantiómero R / S que forman en cada posición del doble enlace, y diferentes preferencias en la posición del doble enlace y R / S ratios de selectividad con diferentes sustratos de PUFA. [3] Finalmente, los productos epóxidos tienen una vida corta en las células y generalmente existen solo durante varios segundos antes de ser convertidos por una epóxido hidrolasa soluble (también denominada epóxido hidrolasa 2 o sEH) en sus correspondientes productos de ácido dihidroxi-eicosatetraenoico (diHETE). por ejemplo, 14,15-HETE se convierte rápidamente en una mezcla de 14( S ),15( R )-diHETE y 14( R ),15( S )-diHETE. [1] Aunque hay excepciones, los productos diHETE son generalmente mucho menos activos que sus precursores epóxido; Por lo tanto, la vía sEH se considera una vía inactivadora que funciona para limitar la actividad del epóxido. [1] [4]
La actividad catalítica de las enzimas citocromo P450 unidas al retículo endoplásmico, incluidas las epoxigenasas, depende de la citocromo P450 reductasa (POR); transfiere electrones a los CYP y, por lo tanto, regenera su actividad. [2] El gen humano que expresa POR es altamente polimórfico (ver Polimorfismo genético ); Muchas de las variantes polimórficas de POR provocan disminuciones o aumentos significativos en la actividad de las CYP, incluidas las epoxigenasas. [2] [5]
Se ha demostrado que decenas de fármacos inhiben o inducen una o más de las epoxigenasas CYP; [2]
El sustrato más estudiado de las CYP epoxigenasas es el ácido graso omega-6 , el ácido araquidónico. Sin embargo, las CYP epoxigenasas también metabolizan otros ácidos grasos omega-6 como el ácido linoleico y los ácidos grasos omega-3 , el ácido eicosapentaenoico y el ácido docosahexaenoico . La distinción entre los sustratos de los ácidos grasos omega-6 y omega-3 es importante porque los metabolitos de los ácidos grasos omega-3 pueden tener actividades menores o diferentes que los metabolitos de los ácidos grasos omega-6; además, compiten con los ácidos grasos omega-6 por las epoxigenasas CYP, reduciendo así la producción de metabolitos de ácidos grasos omega-6. [1] [6] Las enzimas CYP P450 humanas identificadas por tener actividad epoxigenasa en uno o más AGPI incluyen CYP1A1 , CYP1A2 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C18 , CYP2C19 , CYP2E1 , CYP2J2 , CYP2S1 , CYP3A4 , CYP4F2 , CYP4F3 A, B , CYP4A11 , CYP4F8 y CYP4F12 . [3] [7] [8] [9] CYP2C8 y CYP2C9 forman cantidades particularmente grandes de anión superóxido (fórmula química O−
2) durante su metabolismo de los ácidos grasos poliinsaturados; Esta especie reactiva de oxígeno es tóxica para las células y puede ser responsable de algunas de las actividades atribuidas a los epóxidos producidos por los dos CYP. [10]
En humanos, las isoformas CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C18, CYP2C19, CYP2E1, CYP2J2 y CYP2S1 metabolizan el ácido araquidónico a ácidos epoxieicosatrienoicos (es decir, EET) como se define utilizando CYP recombinantes en un ensayo de microsomas in vitro . [2] [1] [6] [8] [10] CYP2C9 y CYP2J2 parecen ser los principales productores de EET en humanos, siendo CYPP2C9 el principal productor de epóxido de ácidos grasos insaturados en las células endoteliales vasculares y CYP2J2 altamente expresado ( aunque menos activo catalíticamente que CYP2C9) particularmente en el músculo cardíaco pero también en riñones, páncreas, pulmones y cerebro; CYP2C8, CYP2C19, CYP2J2 también están implicados en la conversión del ácido araquidónico en epóxidos en humanos. [11] La mayoría de estos CYP forman preferentemente 14,15-ETE, niveles algo más bajos de 11,12-EET y niveles mucho más bajos, trazas o indetectables de 8,9-ETE y 4,5-ETE. Hay excepciones a esta regla: por ejemplo, CYPE1 forma 14,15-EET casi exclusivamente, CYP2C19 forma 8,9-EET en niveles ligeramente superiores a los de 14,15-EET y CYP3A4 forma 11,12-EET en niveles ligeramente superiores. niveles superiores a 14,15-ETE. [1] [11] 14,15-EET y 11,12-EET son los principales EET producidos por tejidos de mamíferos, incluidos los humanos. [1] CYP2C9, CYP2JP y posiblemente el CYP2S1, caracterizado más recientemente, parecen ser los principales productores de EET en humanos, siendo CYPP2C9 el principal productor de EET en las células endoteliales vasculares y CYP2JP altamente expresado (aunque menos activo catalíticamente que CYP2C) en músculo cardíaco, riñones, páncreas, pulmón y cerebro. [11] CYP2S1 se expresa en macrófagos , hígado, pulmón, intestino y bazo y es abundante en placas de aterosclerosis humana y de ratón (es decir, ateroma ), así como en amígdalas inflamadas. [10] CYP2S1 se expresa en macrófagos , hígado, pulmón, intestino y bazo; es abundante en placas de aterosclerosis (es decir, ateroma ) humanas y de ratón, así como en amígdalas inflamadas; y, además de formar epóxidos de ácido araquidónico (y otros ácidos grasos poliinsaturados), CYP2S1 metaboliza la prostaglandina G2 y la prostaglandina H2 al ácido 12-hidroxiheptadecatrienoico . Posiblemente debido a que metaboliza y, por lo tanto, inactiva las prostaglandinas y/o porque forma el metabolito bioactivo, el ácido 12-hidroxiheptadecatrienoico, en lugar de EET, el CYP2S1 puede actuar para inhibir la función de los monocitos y, por lo tanto, limitar la inflamación. así como otras respuestas inmunes . [8] [10] Las actividades y la importancia clínica de los EET se dan en la página del ácido epoxieicosatrienoico .
Se sabe que CYP2C9 y CYP2S1, y se cree que muchos o todos los demás CYP que actúan sobre el ácido araquidónico, metabolizan el ácido graso esencial de 18 carbonos , el ácido 9( Z ),12( Z )-octadecadienoico, es decir, el ácido linoleico , en es 12,13 carbono-carbono doble para formar isómeros ópticos epoxi (+) y (-) , a saber, el 12 S , 13 R -epoxi-9 ( Z ) -octadecenoico y el 12 R , 13 S -epoxi-9 ( ácidos Z )-octadecenoicos; este conjunto de isómeros ópticos también se denomina ácido vernólico , ácido linoleico 12:13-óxido y leucotoxina. Se conoce CYPC2C9 y se cree que los otros CYP que metabolizan el ácido araquidónico también atacan al ácido linoleico en su doble enlace de 9,10 carbono-carbono para formar 9 S ,10 R -epoxi-12( Z )-octadecenoico y 9 R ,10 S. isómeros ópticos del ácido -epoxi-12( Z )-octadecenoico; este conjunto de isómeros ópticos también se denomina ácido coronarico , 9,10-óxido de ácido linoleico e isoleucotoxina [1] [12] [13] Estos conjuntos de isómeros ópticos de leucotoxina e isoleucotoxina derivados del ácido linoleico poseen actividades similares a las de otras moléculas. llamadas leucotoxinas, como la familia de leucotoxinas formadoras de poros de proteínas del factor de virulencia de la toxina RTX secretadas por bacterias gramnegativas , por ejemplo, Aggregatibacter actinomycetemcomitans y E. coli . Es decir, son tóxicos para los leucocitos así como para muchos otros tipos de células y cuando se inyectan en roedores producen insuficiencia orgánica múltiple y dificultad respiratoria. [1] [14] [15] [16] Estos efectos aparecen debido a la conversión de la leucotoxina en sus homólogos dihidroxi, los ácidos 9 S ,10 R - y 9 R ,10 S -dihidroxi-12( Z )-octadecenoico, y isoleucotoxina a sus homólogos del ácido 12 R ,13 S y 12 S ,13 R -dihidroxi-9( Z )-octadecenoico mediante la epóxido hidrolasa soluble . [17] Algunos estudios sugieren, pero no han demostrado, que la leucotoxina y la isoleucotoxina, que actúan principalmente, si no exclusivamente, a través de sus respectivas contrapartes dihidroxi, son responsables o contribuyen a la insuficiencia orgánica múltiple, la dificultad respiratoria y otras enfermedades catastróficas en los seres humanos. [15] [18] [19]
El ácido adrénico o ácido 7( Z ),10( Z ),13( Z ),16( Z )-docosatetraenoico, un ácido graso abundante en la glándula suprarrenal, los riñones, la vasculatura y el cerebro humano temprano, se metaboliza principalmente a 7( Ácido Z ),10( Z ),13( Z )-16,17-epoxi-docosatrienoico y cantidades menores de sus ácidos 7,8-, 10,11- y 13,14-epóxido-docosatrienoico por las arterias coronarias bovinas y células de la zona glomerulosa suprarrenal mediante la acción aparente de una o más epoxigenasas CYP no identificadas; El metabolismo dependiente de eSH de estos ácidos eóxido, 7,8, 10,11 y 13,14-dihidroxi-docosatrienoico relaja las arterias coronarias y suprarrenales precontraídas, lo que sugiere que los metabolitos dihidroxi pueden actuar como endotelio vascular . -Factores relajantes derivados . [20]
El ácido 5( Z ),8( Z ),11( Z ),14( Z ),17( Z ) -eicosapentaenoico (EPA) es metabolizado por las mismas CYP epoxigenasas que metabolizan el ácido araquidónico principalmente a 17,18-epoxi-5. ( Z ),8( Z ),11( Z ),14( Z )-ácido eicosatetranoico y normalmente cantidades mucho más pequeñas o indetectables de EPA 5,6-, 8,9-, 11,12- o 14,15- epóxidos; sin embargo, CYP2C9 metaboliza el EPA principalmente a ácido 14,15-epoxi-5( Z ),8( Z ),11( Z ),17( Z )-eicosatetranoico; CYP2C11 forma cantidades apreciables de este 14,15-epóxido además de el 17,18-epóxido, y CYP2C18 forma cantidades apreciables del 11,12 epóxido (ácido 11,12-epoxi-5( Z ),8( Z ),14( Z ),17( Z )-eicosatetranoico) además al 17,18-epóxido. Además, CYP4A11, CYP4F8 y CYP4F12, que son CYP monooxigenasa en lugar de CYP epoxigeasa en el sentido de que metabolizan el ácido araquidónico en productos de ácido monohidroxieicosatetraenoico (ver Ácido 20-hidroxieicosatetraenoico ), es decir, ácidos 19-hidroxi y/o 18-hidroxi-eicosatetranoico. , adquiere actividad epoxigenasa al convertir el EPA principalmente en su metabolito 17,18-epoxi (ver ácido epoxieicosatetraenoico ). [7]
4( Z ),7( Z ),10( Z ),13( Z ),16( Z ),19( Z )- El ácido docosahexaenoico (DHA) es metabolizado por las mismas CYP epoxigenasas que metabolizan el ácido araquidónico para formar epóxido- que contienen productos de ácido docosapentaenoico , particularmente ácido 19,20-epoxi-4( Z ),7( Z ),10( Z ),13( Z ),16( Z )-docosapentenoico. [21] Estos epóxidos de ácido docosapentaenoico o ácidos epoxidocosapentaenoicos (EDP) tienen un conjunto de actividades algo diferentes a los EET y, por lo tanto, pueden servir en parte como contrapesos a ellos; Los EDP también pueden ser responsables de algunos de los efectos beneficiosos atribuidos a los alimentos ricos en ácidos grasos omega-6, como el aceite de pescado (ver Ácido epoxicosapentaenoico ). [22]
El ácido graso esencial de 18 carbonos , ácido 9 α-linolénico o ácido 9 ( Z ), 12 ( Z ), 15 ( Z ) -octadecatrienoico, se metaboliza principalmente a 9 ( Z ), 12 ( Z ) -15,16-epoxi. -ácido octadecadienoico, sino también a cantidades más pequeñas de sus 8,10- y 12,13-epóxidos en el suero, hígado, pulmón y bazo de ratones tratados con un fármaco que aumenta la expresión de CYP1A1, CYP1A2 y/o CYP1B1. [20] [23] Estos epóxidos también se encuentran en el plasma de los seres humanos y sus niveles aumentan considerablemente en sujetos que reciben una dieta rica en ácido α-linolénico. [24]
Los genes de la CYP epoxigenasa humana vienen en muchas variantes de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP), algunas de las cuales codifican productos de epoxigenasa con actividad alterada. La investigación del impacto de estas variantes en la salud de los portadores (es decir, el fenotipo ) es un área de investigación invaluable que ofrece la oportunidad de definir la función de las epoxigenasas y sus metabolitos de ácidos grasos poliinsaturados en humanos. Sin embargo, las variantes de SNP que provocan una alteración del metabolismo de los ácidos grasos poliinsaturados también pueden provocar una alteración del metabolismo de sus otros sustratos, es decir, diversos compuestos xenobióticos (p. ej., AINE ) y endotioticos (p. ej., la principal hormona sexual femenina, el estradiol ): estos últimos efectos pueden provocar manifestaciones clínicas. que eclipsan cualquier manifestación resultante de cambios en el metabolismo de los ácidos grasos poliinsaturados.
Las variantes de SNP epoxigenasa más comunes son las siguientes. 1) CYP2C8*3 (30411A>G, rs10509681, [25] [ ¿ fuente no confiable? ] Lys399Arg) convierte el ácido araquidónico en 11,12-EET y 14,15-EET con una tasa de renovación inferior a la mitad que la del CYP2C8 de tipo salvaje; en un informe reciente, los hombres, pero no las mujeres, portadores del alelo CYP2C8*3 tenían un mayor riesgo de hipertensión esencial. [26] Los portadores de este SNP pueden [27] o no [28] mostrar un mayor riesgo de desarrollar hemorragia gastrointestinal aguda durante el uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) que son sus sustratos, como aceclofenaco , celecoxib , diclofenaco. , ibuprofeno , indometacina , lornoxicam , meloxicam , naproxeno , piroxicam , tenoxicam y valdecoxib . 2) CYP2J2*7 (−76G>T, rs890293, [29] [ ¿fuente no confiable? ] sitio promotor (genético) aguas arriba ) ha disminuido la unión del factor de transcripción Sp1, lo que resulta en una disminución de su expresión y niveles reducidos de EET en plasma. Los portadores de este SNP entre la población uigur en China tenían un mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias . [29] [ ¿ fuente poco confiable? ] Sin embargo, los portadores de CYP2J2*7 no mostraron asociación con hipertensión, ataque cardíaco o accidente cerebrovascular en un estudio de 5.740 participantes de la cohorte cardiovascular del estudio Malmö Diet and Cancer; Dado que otros estudios han arrojado resultados contradictorios, actualmente se considera que este alelo no está asociado con enfermedades cardiovasculares (ver Ácido epoxieicosatrienoico#Importancia clínica ). [30] Los portadores de este SNP en una población china tenían un mayor riesgo de aparición más temprana de diabetes tipo 2 y entre una población china Han tenían un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer . [29] [ ¿ fuente poco confiable? ] 3) CYP2C8*2 (11054A>T, rs11572103, [31] [ ¿ fuente no confiable? ] Ile269Phe) y CYP2C8*4 (11041C>, rs1058930, [32] [ ¿ fuente no confiable? ]Las variantes tienen una actividad metabolizadora del ácido araquidónico reducida, pero no se han asociado claramente con enfermedades cardiovasculares ni de otro tipo. [28] 4) CYPC28*4 (3608C>T, rs1058930, [32] [ ¿ fuente poco confiable? ] Ile264Met) ha reducido la actividad metabolizadora del ácido araquidónico. No se ha asociado con enfermedades cardiovasculares, pero tiene una mayor incidencia en sujetos con diabetes tipo II en una pequeña muestra de caucásicos en Alemania. [33] 5) La variante CYP2C9*2 (3608C>T, rs1799853, [34] [ ¿ fuente no confiable? ] Arg144Cys) tiene una reducción del 50 % en la actividad metabolizadora de ácidos grasos poliinsaturados en comparación con el CYP2C9 de tipo salvaje; sus portadores no muestran ninguna asociación con enfermedades cardiovasculares, pero presentan un metabolismo deficiente del agente anticoagulante y anticoagulante warfarina . Estos portadores son susceptibles a los efectos secundarios de hemorragia gastrointestinal de la warfarina y los AINE citados anteriormente. [34] [ ¿ fuente poco confiable? ] 6 ) CYP2C9*3 (42624A>C, rs1057910, [35] [ ¿ fuente no confiable? ] Iso359Leu) codifica una exoxigenasa con actividad metabolizadora del ácido araquidónico reducida. Este alelo no se ha asociado directamente con enfermedades cardiovasculares, pero puede estar asociado con un metabolismo deficiente y, por lo tanto, con reacciones adversas a la warfarina, los AINE, los agentes hipoglucemiantes orales que contienen sulfonilurea y el fármaco contra la epilepsia, la fenitoína. [35] [ ¿ fuente poco confiable? ] 7) CYP2C19*2 (19154G>A, rs4244285, [36] [ ¿ fuente no confiable? ] Il264Met) y CYP2C19*3 (17948G>A, rs4986893, [37] [ ¿ fuente no confiable? ] His212X) tienen pérdida de función alelos nulos ; Los portadores del alelo CYP2C19*3 pero no del alelo CYP2C19*2 mostraron un riesgo reducido de desarrollar hipertensión esencial en un gran estudio de población coreana. [38] Se esperaría que los portadores de alelos nulos fueran metabolizadores lentos de varios fármacos que son sustratos de CYP2C19*2 o CYP2C19*3. Este es particularmente el caso con Clopidogrel., un fármaco utilizado para bloquear la activación plaquetaria, la coagulación sanguínea y, por tanto, ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares y oclusión de arterias periféricas en personas con alto riesgo de sufrir estos eventos; CYP2C19 metaboliza clopidogrel a su forma activa. En consecuencia, los pacientes con deficiencias graves de este CYP, es decir, portadores de los alelos CYP2C19*3 o CYP2C19*2, no logran obtener protección frente al clopidogrel y tienen un mayor riesgo de sufrir los eventos cardiovasculares citados que los pacientes tratados con clopidogrel que tienen alelos CYP2C19 de tipo salvaje. [39] 8) CYPC19*17 (-800C>T, rs12248560, sitio [40] [ ¿ fuente poco confiable? ] sitio promotor del gen aguas arriba ) provoca la sobreproducción de su epoxigenasa y, por lo tanto, el metabolismo ultrarrápido del ácido araquidónico. Los portadores de este alelo no se han asociado con enfermedades cardiovasculares, pero muestran claramente un menor riesgo de desarrollar cáncer de mama y endometriosis posible porque su rápido metabolismo del estrógeno conduce a niveles más bajos de estrógeno y, por lo tanto, a un menor riesgo de estas enfermedades impulsadas por el estrógeno. [40] [ ¿ fuente poco confiable? ] [41] [42] Estos portadores también tienen una mayor tasa de metabolismo y, por lo tanto, una menor capacidad de respuesta a ciertos inhibidores de la bomba de protones y fármacos antidepresivos . [40] [ ¿ fuente poco confiable? ]
Como se indicó anteriormente, la citocromo P450 reductasa (POR) es responsable de regenerar la actividad de los CYP, incluidas las epoxigenasas. Varias variantes genéticas del gen POR humano afectan la actividad de la epoxigenasa. Por ejemplo, las mutaciones sin sentido POR A287P [43] y R457H [44] conducen a reducciones en la actividad de CYP2C19 y CYP2C9, respectivamente, mientras que las mutaciones sin sentido A503V [45] y Q153R [46] conducen a pequeños aumentos en la actividad de CYP2C9. [2] Si bien estas y otras variantes genéticas de POR aún no se han asociado con enfermedades relacionadas con la epoxigenasa, contribuyen a la marcada variabilidad en la actividad de las epoxigenasas entre individuos.