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Ácido 12-hidroxieicosatetraenoico

El ácido 12-hidroxieicosatetraenoico ( 12-HETE ) es un derivado del ácido graso poliinsaturado de 20 carbonos , el ácido araquidónico , que contiene un residuo hidroxilo en el carbono 12 y una configuración de isomería Cis-trans 5 Z , 8Z , 10 E , 14 Z (Z = cis, E=trans) en sus cuatro dobles enlaces. Se encontró por primera vez como un producto del metabolismo del ácido araquidónico producido por las plaquetas humanas y bovinas a través de su( s) enzima(s) 12 S - lipoxigenasa (es decir, ALOX12 ). [1] [2] Sin embargo, el término 12-HETE es ambiguo porque se ha utilizado para indicar no solo el estereoisómero "S" detectado inicialmente , 12 S -hidroxi-5 Z , 8Z , 10 E , 14 Z -eicosatetraenoico ácido (12( S )-HETE o 12 S -HETE), producido por las plaquetas, pero también el estereoisómero "R" detectado más tarde, ácido 12( R )-hidroxi-5 Z , 8Z , 10 E , 14 Z -eicosatetraenoico ( también denominado 12( R )-HETE o 12R -HETE ) producido por otros tejidos a través de su enzima 12R - lipoxigenasa, ALOX12B . Se ha sugerido que los dos isómeros, ya sea directamente o después de ser metabolizados adicionalmente, están involucrados en una variedad de reacciones fisiológicas y patológicas humanas. A diferencia de las hormonas que son secretadas por las células, viajan en la circulación para alterar el comportamiento de células distantes y, por lo tanto, actúan como agentes de señalización endocrina , estos metabolitos del ácido araquidónico actúan localmente como agentes de señalización autocrinos y/o paracrinos para regular el comportamiento de sus células. de origen o de células cercanas, respectivamente. En estas funciones, pueden amplificar o amortiguar, expandir o contraer las respuestas celulares y tisulares a las perturbaciones.

Producción

En humanos, la araquidonato 12-lipoxigenasa (12-LO, 12-LOX, ALO12 o 12-lipoxigenasa tipo plaquetaria) está codificada por el gen ALOX12 y se expresa principalmente en plaquetas y piel. ALOX12 metaboliza el ácido araquidónico casi exclusivamente a ácido 12 ( S ) -hidroperoxi-5 Z , 8 Z , 10 E , 14 Z -eicosatetraenoico (12 ( S ) -HpETE o 12 S -HpETE). [3] La araquidonato 15-lipoxigenasa -1 (15-LO-1, 15-LOX-1, ALOX15), que se expresa en muchos más tejidos que ALOX12, metaboliza el ácido araquidónico principalmente a 15( S )-HpETE junto con otros metabolitos. de la familia del ácido 15-hidroxiicosatetraenoico ; Sin embargo, durante este metabolismo ALOX15 también forma 12( S )-HpETE como producto secundario. [4] La araquidonato 12-lipoxigenasa, tipo 12R, también denominada 12RLOX y codificada por el gen ALOX12B , se expresa principalmente en la piel y la córnea; metaboliza el ácido araquidónico a 12 ( R ) -HpETE. [5] [6] Las enzimas del citocromo P450 convierten el ácido araquidónico en una variedad de derivados hidroperoxi, epoxi y dihidroxi, incluidas mezclas racémicas de 12( S )-HpETE y 12( R )-HpETE o 12( S )-HETE y 12( R )-HETE; En estas mezclas predomina el estereoisómero R. [5] [7] [8] Los productos iniciales 12( S )-HpETE y 12( R )-HpETE, independientemente de su vía de formación, se reducen rápidamente a 12( S )-HETE y 12( R )-HETE. , respectivamente, por peroxidasas celulares ubicuas, incluidas en particular las glutatión peroxidasas [9] o, alternativamente, se metabolizan adicionalmente como se describe a continuación.

Los mamíferos subprimates, como el ratón, la rata, el conejo, la vaca y el cerdo, expresan 12-lipoxigenasa de tipo plaquetario pero también una 12-lipoxigenasa de tipo leucocitario (también denominada 12/15-lipoxigenasa, 12/15-LOX o 12/ 15-LO) que es un ortólogo y metabólicamente equivalente al 15-LO-1 humano en el sentido de que forma predominantemente 15( S )-HpETE con 12( S )-HpETE como producto menor. [3] [10] Los ratones también expresan una 15-lipoxigenasa de tipo epidérmico (e-12LO) que tiene una identidad de secuencia de aminoácidos del 50,8 % con la 15-LOX-2 humana y una identidad de secuencia del 49,3 % con la araquidonato 8-lipoxigenasa de ratón . [11] El e-12LO de ratón metaboliza el ácido araquidónico predominantemente a 12( S )-HETE y, en menor medida, a 15( S )-HETE. [12]

Los primates subhumanos, aunque no se han examinado exhaustivamente, parecen tener patrones de expresión de 12-lipoxigenasa que se parecen a los de los mamíferos subprimates o los humanos, dependiendo de la cercanía de su relación genética con estas especies. [13]

Mayor metabolismo

En la epidermis de la piel humana (y de ratón), el 12( R )-HpETE es metabolizado por la lipoxigenasa de tipo epidermis, es decir, eLOX3 (codificada por el gen ALOXE3 ), en dos productos: a) una hepoxilina específica , 8R - hidroxi-11R . ,12 R -epoxi-5 Z ,9 E ,14 Z -ácido eicosatetraenoico (es decir, 8 R -hidroxi-11 R ,12 R -epoxi-hepoxilina A3 o 8 R -OH-11 R ,12 R -epoxi-hepoxilina A3 ) y b) ácido 12-oxo-5 Z , 8Z , 10 E , 14 Z -eicosatetraenoico (12-oxo-HETE, 12-oxoETE, 12-Keto-ETE o 12-KETE); La 8 R -hidroxi-11 R , 12 R -epoxi-hepoxilina A3 se metaboliza aún más mediante la epóxido hidrolasa 2 (sEH) soluble a ácido 8 R , 11 R , 12 R -trihidroxi-5 Z , 9 E , 14 Z -eicosatetraenoico. [14] 12( R )-HpETE también se descompone espontáneamente en una mezcla de hepoxilinas y ácidos trihidroxi-eicosatetraenoicos que poseen residuos R o S hidroxi y epoxi en varios sitios, mientras que 8 R -hidroxi-11 R ,12 R -epoxi-hepoxilina A3 se descompone espontáneamente en ácido 8 R , 11 R , 12 R -trihidroxi-5 Z , 9 E , 14 Z -eicosatetraenoico. [14] Estas descomposiciones pueden ocurrir durante los procedimientos de aislamiento de tejido. Estudios recientes indican que el metabolismo por ALOXE3 del estereoisómero R de 12-HpETE elaborado por ALOX12B y por lo tanto posiblemente el estereoisómero S de 12-HpETE elaborado por ALOX12 o ALOX15 es responsable de la formación de diversas hepoxilinas en la epidermis de la piel y la lengua de humanos y ratones. y posiblemente otros tejidos. [15] [16]

La piel humana metaboliza el 12( S )-HpETE en reacciones estrictamente análogas a las del 12( R )-HpETE; metabolizó 12 ( S ) -HpETE por eLOX3 a 8 R -hidroxi-11 S , 12 S -epoxi-5 Z , 9 E , 14 Z -ácido eicosatetraenoico y 12-oxo-ETE, siendo luego metabolizado el primer producto por sEH a ácido 8R , 11S , 12S - trihidroxi-5Z , 9E , 14Z - eicosatetraenoico. 12( S )-HpETE también se descompone espontáneamente en una mezcla de hepoxilinas y ácidos trihidroxi-eicosatetraenoicos (trioxilinas) que poseen residuos R o S hidroxi y R , S o S , R epóxido en varios sitios, mientras que 8 R -hidroxi-11 S , La 12 S -epoxi-hepoxilina A3 se descompone espontáneamente en ácido 8 R ,11 S ,12 S -trihidroxi-5 Z ,9 E ,14 Z- eicosatetraenoico. [14]

En otros tejidos y especies animales, se forman numerosas hepoxilinas, pero la actividad de la hepoxilina sintasa responsable de su formación es variable. (Hepoxilina A3 [8 R/S -hidroxi-11,12-epoxi-5 Z ,9 E ,14 Z -ácido eicosatrienoico] y hepoxilina B3 [10 R/S -hidroxi-11,12-epxoy-5 Z ,8 Ácido Z ,14 Z -eicosatrienoico] se refieren a una mezcla de diastereómeros y⁄o enantiómeros derivados del ácido araquidónico. [9] [15] ) Las células de insulina de rata RINm5F cultivadas convierten 12( S )-HpETE en hepoxilina A3 en una reacción que es completamente dependiente del leucocito tipo 12-LOX de las células y se co-localiza con él; además, los leucocitos recombinantes de rata y porcino tipo 12-LOX, así como el tipo 12-LOX de plaquetas humanas, metabolizan el 12( S )-HpETE a hepoxilina A3. [17] Sin embargo, la transfección de células de riñón embrionario humano HEK293 con cada una de las 6 lipoxigenasas de rata, incluida la eLOX3 de rata, encontró que la producción de hepoxilina B3 requería eLOX3; Además, el desarrollo de hipersensibilidad al dolor táctil inducida por inflamación (hiperestesia; alodinia táctil ) en ratas requirió la producción de hepoxilina B3 dependiente de eLOX3 por parte del tejido espinal. [18] Por lo tanto, la producción de hepoxilinas a partir de 12(S)-HpETE puede resultar de la actividad intrínseca de plaquetas o leucocitos tipo 12-LOX, requerir eLOX3 o incluso resultar de 12( S )-HpETE espontáneo (y quizás artefactual) descomposición durante el aislamiento. La mayoría de los informes sobre la formación de hepoxilina no han definido las vías evolucionadas.

Las enzimas del citocromo P450 humanas y de otros mamíferos convierten el 12( S )-HpETE en 12-oxo-ETE.

12-HETE (estereoisómero no determinado), 12( S )-HETE, 12-oxo-ETE, hepoxilina B3 y trioxilina B3 se encuentran en la posición sn -2 de fosfolípidos aislados de epidermis humana normal y escamas psoriásicas humanas. [19] [20] Esto indica que los metabolitos se acilan en la posición sn -2 después de ser formados y/o producidos directamente por el metabolismo del ácido araquidónico en la posición sn -2 de estos fosfolípidos. Estas reacciones de acilación pueden secuestrar y, por tanto, inactivar o almacenar los metabolitos para su liberación durante la estimulación celular. [21]

El 12( S )-HETE y el 12( R )-HETE se convierten en 12-oxo-ETE mediante la 12-hidroxieicosanoide deshidrogenasa microsomal dependiente de NAD+ en leucocitos polimofonucleares porcinos; una vía similar puede estar activa en el epitelio corneal de conejo, el epitelio corneal de vaca y los queratinocitos de ratón, aunque esta vía no se ha descrito en tejidos humanos. [22]

12-oxo-ETE es metabolizado por la 12-oxoeicosinoide Δ10-reductasa citosólica dependiente de NADH a ácido 12-oxo-5 Z , 8 Z , 14 Z -eicosatrienoico (12-oxo-ETrE); La 12-cetorreductasa puede luego reducir este 12-oxo-ETrE a ácido 12( R )-hidroxi-5 Z ,8 Z ,14 Z -eicosatrienoico (12( R )-HETrE) y, en menor medida, 12( S )-hidroxi. -5 Z , 8 Z , 14 Z -ácido eicosatrienoico (12( S )-HETrE). [22]

Dianas de receptores y mecanismos de acción.

El receptor acoplado a proteína G , GPR31, clonado a partir de la línea celular de cáncer de próstata humano PC3 es un receptor de alta afinidad (Kd=4,8 nM) por 12( S )-HETE; GPR31 no se une a 12( R )-HETE y tiene relativamente poca afinidad por 5( S )-HETE o 15( S )-HETE. [23] El ARNm de GPR31 se expresa en niveles bajos en varias líneas celulares humanas, incluidas las células K562 (línea celular de leucemia mielógena humana), células Jurkat (línea celular de linfocitos T), células Hut78 (línea celular de linfoma de células T), células HEK 293 ( línea celular de riñón embrionario primario), células MCF7 (línea celular de adenocarcinoma mamario) y células EJ (línea celular de carcinoma de vejiga). Este ARNm parece expresarse más altamente en líneas celulares de cáncer de próstata PC3 y DU145 , así como en células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC), células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC), células endoteliales microvasculares del cerebro humano (HBMEC) y células pulmonares humanas. células endoteliales aórticas (HPAC). [23] En las células de cáncer de próstata PC-3, el receptor GPR31 media la acción de 12( S )-HETE en la activación de la vía de la proteína quinasa quinasa activada por mitógenos / quinasas reguladas por señales extracelulares -1/2 y la vía NFκB que conducen a la célula. crecimiento y otras funciones. [23] Los estudios aún no han determinado el papel, si lo hay, del receptor GPR31 en la acción del 12( S )-HETE en otros tipos de células.

El receptor acoplado a proteína AG para el metabolito 5( S ),12( R )-dihidroxi del ácido araquidónico, leucotrieno B4 , vis., receptor 2 de leucotrieno B4 (BLT2), pero no su receptor 1 de leucotrieno B4 , media las respuestas a 12( S )-HETE, 12( R )-HETE y 12-oxo-ETE en muchos tipos de células. [24] Según los efectos de los antagonistas del receptor LTB4, por ejemplo, el receptor 2 de leucotrienos B4 media: el aumento de la concentración de Ca 2+ citosólico (una señal clave para la activación celular) en los neutrófilos humanos [25] [26] [27] y el aumento de la concentración de Ca 2+ citosólico y la quimiotaxis en células ováricas de hámster chino [24] estimuladas por 12( S )-HETE, 12( R )-HETE y/o 12-oxo-ETE; la respuesta de picazón al 12( S )-HETE [28] y la respuesta de infiltración inflamatoria de PMN al 12( R )-HETE [29] desencadenadas por la inyección de estos metabolitos en la piel de ratones y cobayas, respectivamente; y una respuesta angiogénica in vitro de células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) y una respuesta angiogénica in vivo de ratones a 12 ( S ) -HETE. [30] El receptor BLT2, a diferencia del receptor GPR31, parece expresarse en un nivel alto en una amplia gama de tejidos, incluidos neutrófilos , eosinófilos , monocitos , bazo, hígado y ovario. [24] Sin embargo, el ácido 12-hidroxiheptadecatrienoico (es decir, 12-( S )-hidroxi-5 Z ,8 E ,10 E- ácido heptadecatrienoico o 12-HHT), un producto elaborado cuando la prostaglandina H2 se metaboliza a tromboxano A2 por la tromboxano sintasa. o se reordena espontáneamente de forma no enzimática (ver ácido 12-hidroxiheptadecatrienoico ) es el agonista del receptor BLT2 más potente detectado hasta la fecha. [31] Para aclarar la función de los receptores BLT2 versus GPC31 en las respuestas al 12( S )-HETE, y la(s) función(es) de LTB4, 12( S )-HETE, versus 12-HHT en las respuestas mediadas por BLT2, se será necesario determinar: a) si el leucotrieno B4 interactúa con el receptor GPR31; b) si los antagonistas del receptor BLT2 interfieren con el receptor GPR31; y c) las concentraciones relativas y la disponibilidad de LTB4, 12( S)-HETE y 12-HHT en tejidos que muestran respuestas dependientes de BLT2. En última instancia, ambos receptores y los tres ligandos pueden resultar responsables de algunas respuestas tisulares in vivo.

12( S )-HETE y 12( R )-HETE se unen y actúan como antagonistas competitivos del receptor de tromboxano que media las acciones del tromboxano A2 y la prostaglandina H2 . [32] [33] Esta actividad antagonista fue responsable de la capacidad de 12( S )-HETE y 12( R )-HETE de relajar las arterias mesentéricas de ratón previamente constreñidas con un mimético de tromboxano A2, U46619 . [34]

12 ( S ) -HETE se une con alta afinidad a una subunidad de 50 kilodalton (kDa) de un complejo proteico citosólico y nuclear de 650 kDa. [35]

Actividades y posible importancia clínica.

Inflamación y enfermedades inflamatorias.

12( S )-HpETE, 12( R )-HETE, mezclas racémicas de estos 12-HETE y/o 12-oxo-ETE estimulan: a) la migración dirigida ( quimiotaxis ) también de neutrófilos humanos, de ratas y de conejos. como macrófagos de conejo ; [36] [37] [38] b) los neutrófilos humanos se adhieran entre sí (es decir, se agreguen) y, en cooperación con el factor de necrosis tumoral alfa o el factor activador de plaquetas , liberen sus enzimas unidas a los gránulos; [39] c) la unión de células epiteliales vasculares humanas a monocitos humanos; [40] [41] d) Síntesis de ADN y mitogénesis en la línea celular de queratinocitos humanos inmortalizados HaCaT ; [42] y e) cuando se inyecta en la piel de voluntarios humanos, la extravasación y acumulación local de neutrófilos y células mononucleares circulantes en la sangre. [43] [44] Estos resultados sugieren que estos metabolitos contribuyen a la inflamación que se produce en los sitios donde se forman en cantidades anormales, como en la artritis reumatoide humana , la enfermedad inflamatoria intestinal , la dermatitis de contacto , la psoriasis y diversas formas de ictiosis , incluida la eritrodermia ictiosiforme congénita. y enfermedades inflamatorias corneales. [15] [45] [44] [46] [29] [47] Dado que BLT2 parece mediar las respuestas de los leucocitos a 12( S )-HpETE, 12( S )-HETE, 12( R )-HETE y 12-oxo-ETE, pero GPR31 se expresa en otras células (p. ej., endotelio vascular) implicadas en la inflamación, las acciones proinflamatorias del 12-HETE en humanos pueden implicar ambos tipos de receptores acoplados a proteína G.

Percepción de picazón

12( S )-HpETE y 12( S )-HETE inducen respuestas de picazón cuando se inyectan en la piel de ratones; Esto ha llevado a sugerir que estos metabolitos contribuyen a la picazón (es decir, prurito clínico ) que acompaña a afecciones como dermatitis atópica , dermatitis de contacto , urticaria , insuficiencia renal crónica y colestasis . [28] [48] Dado que media la picazón inducida por 12( S )-HETE en el modelo de ratón, [28] BLT2 en lugar de GPR31 puede mediar la picazón humana en estas reacciones.

Cáncer

Cancer de prostata

El 12-HETE (estereoisómero no definido) es el metabolito del ácido araquidónico dominante en células de cáncer de próstata humano PC3 cultivadas y sus niveles en tejido de cáncer de próstata humano exceden >9 veces sus niveles en tejido de próstata humano normal. [49] Además, 12( S )-HETE a) aumenta la expresión de la molécula de adhesión a la superficie celular Alpha-v beta-5 y, asociado con esto, la supervivencia de las células PC3 cultivadas; [50] b) promueve la fosforilación de la proteína del retinoblastoma para inhibir su función supresora de tumores mientras promueve la proliferación de células PC3 cultivadas; [51] c) estimula las células PC3 para activar la vía de la proteína quinasa quinasa activada por mitógenos / quinasas reguladas por señales extracelulares -1/2 y las vías de NFκB que conducen a la proliferación celular; [23] d) revierte el efecto inductor de apoptosis (es decir, de destrucción celular) de la inhibición farmacológica de 12-LO en células cultivadas de cáncer de próstata humano DU145 ; [52] e) promueve la inducción de la ciclooxigenasa-1 y, por lo tanto, la síntesis del metabolito del ácido araquidónico que promueve el crecimiento de esta enzima, PGE2 , en cultivos de células de cáncer de próstata humano PC3 y LNCaP; [53] yf) induce células PC3 cultivadas a expresar el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), una proteína que estimula la formación de la microvasculatura que ayuda en la metástasis del cáncer. [54] Estos resultados sugieren que el 12( S )-HETE producido por los tejidos del cáncer de próstata sirve para promover el crecimiento y la propagación de este cáncer. Dado que media la acción de 12 ( S ) -HETE en la estimulación de células PC3 cultivadas para activar la vía de la proteína quinasa quinasa activada por mitógenos / quinasas reguladas por señales extracelulares -1/2 y las vías NFκB , el receptor GPR31 puede contribuir a la pro- actividad maligna de 12( S )-HETE. Sin embargo, las células LNCaP y PC3 también expresan receptores BLT2; en las células LNCaP, los receptores BLT2 están unidos positivamente (es decir, estimulan la expresión de) al receptor de andrógenos promotor del crecimiento y la metástasis; [55] en las células PC3, los receptores BLT2 estimulan la vía NF-κB para inhibir la apoptosis causada por el desprendimiento celular de las superficies (es decir, Anoikis ; [56] y, en células de próstata no malignas PWR-1E que sobreexpresan BLT2, 12( S )-HETE disminuyen la apoptosis inducida por anoikis [56] .Por lo tanto, el papel del 12( S )-HETE en el cáncer de próstata humano, si lo hay, puede implicar la activación de uno o ambos receptores GPR31 y BLT2.

Otros cánceres

Estudios de laboratorio preclínicos análogos a los realizados sobre los efectos promalignos del 12( S )-HETE y los efectos inhibidores del crecimiento del bloqueo de la producción de 12-HETE en líneas celulares cultivadas de cáncer de próstata, han implicado al 12-HETE (estereoisómero a veces indefinido) en el cáncer. líneas celulares de varios otros tejidos humanos, incluidos los del hígado, [57] [58] epitelio intestinal, [59] [60] pulmón, [61] mama, [62] [63] piel ( melanoma ), [64] ovario , [65] páncreas, [66] [67] y posiblemente vejiga. [68] Estos estudios implican la interacción de 12-HETE con receptores BLT2 en células cancerosas del epitelio intestinal, [60] y receptores BLT2 en células cancerosas de mama, ovario, páncreas y vejiga. [68] [69] [70] Si bien los estudios en estos tejidos no han sido tan frecuentes ni diversos como los de líneas celulares de cáncer de próstata, se sugiere que indiquen que el 12-HETE contribuye al crecimiento o diseminación del cáncer correspondiente en humanos.

Diabetes

12 (S) -HETE, 12 ( S ) -HpETE y, con mucha menos potencia, 12 ( R ) -HETE redujeron la secreción de insulina y provocaron apoptosis en líneas celulares beta secretoras de insulina pancreática humana cultivadas e islotes pancreáticos preparados . [71] [72] TNFα , IL-1β e IFNγ también redujeron la secreción de insulina en células beta pancreáticas INS-1 humanas cultivadas, aparentemente al inducir la expresión de NOX1 (NADPH oxidasa 1) y, por lo tanto, a la producción de reactivo tóxico para las células. especies de oxígeno ; Estos efectos de las citoquinas dependían completamente de la 12-lipoxigenasa y eran imitados por la 12( S )-HETE pero no por la 12( R )-HETE. [73] Los ratones knockout para 12-lipoxigenasa (es decir, ratones manipulados genéticamente para eliminar el gen Alox12 [es decir, el gen de la 12-lipoxigenasa, ver lipoxigenasa#Lipoxigenasas de ratón ) son resistentes a a) inducida por estreptozotocina , b) inducida por dieta alta en grasas, y c) diabetes de origen autoinmune. [4] [74] Estudios adicionales en modelos animales sugieren que el 12 S -HETE producido por las células beta pancreáticas (o posiblemente por las células alfa u otros tipos de células autóctonas de las islas pancreáticas o que las invaden) orquestan una respuesta inmunitaria local que provoca la lesión. y, cuando es extremo, muerte de las células beta. [4] Estos resultados sugieren que la vía 12-lipoxigenasa-12S-HETE es un factor que contribuye a la diabetes tipo I basada en la inmunidad, así como a la diabetes tipo II con baja producción de insulina .

Presión arterial

12( S )-HETE y 12( S )-HpETE estimulan la dilatación de las arterias mesentéricas de rata; [75] [76] 12( S )-HETE estimula la dilatación de los microvasos coronarios en cerdos y las arterias mesentéricas de ratones, [77] uno o más de estos tres metabolitos están implicados en la vasodilatación de la arteria basilar de rata , [78] El 12( R )-HETE y, en menor medida, el 12( S )-HETE constriñen la arteria renal de los perros [79] y el 12-HETE (estereoisómero indeterminado) está implicado en la respuesta de hipertensión arterial inducida por angiotensina II de la placenta humana. [80] El efecto vasodilatador en las arterias mesentéricas del ratón aparece debido a la capacidad del 12 S -HETE para actuar como antagonista del receptor de tromboxano y, por lo tanto, bloquear las acciones vasoconstrictoras del tromboxano A2 . [81] Estos resultados indican que los metabolitos citados tienen efectos dilatadores o constrictores que dependen del sitio vascular arterial o de la especie de animal examinado; su papel en la regulación de la presión arterial humana no está claro.

Efectos tóxicos

La producción excesiva de 12-HETE está implicada en la psoriasis . [45]

Ver también

Referencias

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