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Peróxido de glutation

La glutatión peroxidasa ( GPx ) ( EC 1.11.1.9) es el nombre general de una familia de enzimas con actividad peroxidasa cuya principal función biológica es proteger al organismo del daño oxidativo. [2] La función bioquímica de la glutatión peroxidasa es reducir los hidroperóxidos lipídicos a sus correspondientes alcoholes y reducir el peróxido de hidrógeno libre a agua. [3]

isoenzimas

Varias isoenzimas están codificadas por diferentes genes , que varían en su ubicación celular y especificidad de sustrato. La glutatión peroxidasa 1 (GPx1) es la versión más abundante y se encuentra en el citoplasma de casi todos los tejidos de los mamíferos, cuyo sustrato preferido es el peróxido de hidrógeno. La glutatión peroxidasa 4 (GPx4) tiene una alta preferencia por los hidroperóxidos lipídicos; se expresa en casi todas las células de los mamíferos, aunque en niveles mucho más bajos. La glutatión peroxidasa 2 es una enzima intestinal y extracelular, mientras que la glutatión peroxidasa 3 es extracelular, especialmente abundante en plasma. [4] Hasta ahora, se han identificado ocho isoformas diferentes de glutatión peroxidasa (GPx1-8) en humanos.

Reacción

La principal reacción que cataliza la glutatión peroxidasa es:

2GSH + H 2 O 2 → GS – SG + 2H 2 O

donde GSH representa glutatión monomérico reducido y GS-SG representa disulfuro de glutatión . El mecanismo implica la oxidación del selenol de un residuo de selenocisteína por peróxido de hidrógeno. Este proceso da el derivado con un grupo ácido selenénico (RSeOH). Luego, el ácido selenénico se convierte nuevamente en selenol mediante un proceso de dos pasos que comienza con la reacción con GSH para formar GS-SeR y agua . Una segunda molécula de GSH reduce el intermedio GS-SeR a selenol, liberando GS-SG como subproducto. A continuación se muestra una representación simplificada: [5]

RSeH + H 2 O 2 → RSeOH + H 2 O
RSeOH + GSH → GS-SeR + H 2 O
GS-SeR + GSH → GS-SG + RSeH

Luego, la glutatión reductasa reduce el glutatión oxidado para completar el ciclo:

GS–SG + NADPH + H + → 2 GSH + NADP + .

Estructura

Se ha demostrado que GPx1 , GPx2 , GPx3 y GPx4 de mamíferos son enzimas que contienen selenio , mientras que GPx6 es una selenoproteína en humanos con homólogos que contienen cisteína en roedores . GPx1, GPx2 y GPx3 son proteínas homotetraméricas, mientras que GPx4 tiene una estructura monomérica. Como la integridad de las membranas celulares y subcelulares depende en gran medida de la glutatión peroxidasa, su propio sistema protector antioxidante depende en gran medida de la presencia de selenio .

Modelos animales

Los ratones genéticamente modificados para carecer de glutatión peroxidasa 1 (ratones Gpx1 -/- ) son fenotípicamente normales y tienen una esperanza de vida normal, lo que indica que esta enzima no es crítica para la vida. Sin embargo, los ratones Gpx1 -/- desarrollan cataratas a una edad temprana y presentan defectos en la proliferación de células satélite musculares. [4] Los ratones Gpx1 −/− mostraron umbrales de respuesta auditiva del tronco encefálico (ABR) hasta 16 dB más altos que los ratones de control. Después de una exposición a ruido de 110 dB durante una hora, los ratones Gpx1 -/- tuvieron una pérdida auditiva inducida por ruido hasta 15 dB mayor en comparación con los ratones de control. [6] "

Los ratones con knockouts para GPX3 (GPX3 −/− ) o GPX2 (GPX2 −/− ) también se desarrollan normalmente [7] [8]

Sin embargo, los ratones knockout para glutatión peroxidasa 4 mueren durante el desarrollo embrionario temprano. [4] Sin embargo, alguna evidencia indica que los niveles reducidos de glutatión peroxidasa 4 pueden aumentar la esperanza de vida en ratones. [9]

La enzima eritrocitos bovinos tiene un peso molecular de 84 kDa .

Descubrimiento

La glutatión peroxidasa fue descubierta en 1957 por Gordon C. Mills. [10]

Métodos para determinar la actividad de la glutatión peroxidasa.

La actividad de la glutatión peroxidasa se mide espectrofotométricamente utilizando varios métodos. Se utiliza ampliamente un ensayo directo que vincula la reacción de la peroxidasa con la glutatión reductasa con la medición de la conversión de NADPH en NADP. [11] El otro enfoque es medir el GSH residual en la reacción con el reactivo de Ellman . En base a esto, se desarrollaron varios procedimientos para medir la actividad de la glutatión peroxidasa utilizando varios hidroperóxidos como sustratos para la reducción, por ejemplo, hidroperóxido de cumeno, [12] hidroperóxido de terc-butilo [13] y peróxido de hidrógeno. [14]

Los otros métodos incluyen el uso del reactivo CUPRAC con detección espectrofotométrica del producto de reacción [15] u o -ftalaldehído como reactivo fluorescente. [dieciséis]

Significación clínica

Se ha demostrado que los niveles bajos de glutatión peroxidasa medidos en el suero pueden ser un factor que contribuye al vitíligo . [17] También se observaron niveles más bajos de peróxido de glutatión en plasma en pacientes con diabetes tipo 2 con macroalbuminuria y esto se correlacionó con el estadio de la nefropatía diabética . [ cita necesaria ] En un estudio, la actividad de la glutatión peroxidasa junto con otras enzimas antioxidantes como la superóxido dismutasa y la catalasa no se asoció con el riesgo de enfermedad coronaria en las mujeres. [18] Se encontró que la actividad de la glutatión peroxidasa era mucho menor en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente . [19] Un estudio ha sugerido que los polimorfismos de glutatión peroxidasa y superóxido dismutasa desempeñan un papel en el desarrollo de la enfermedad celíaca . [20]

Se ha informado que la actividad de esta enzima disminuye en caso de deficiencia de cobre en el hígado y el plasma. [21]

Ver también

Referencias

  1. ^ AP : 1GP1 ​; Epp O, Ladenstein R, Wendel A (junio de 1983). "La estructura refinada de la selenoenzima glutatión peroxidasa con una resolución de 0,2 nm". Revista europea de bioquímica . 133 (1): 51–69. doi :10.1111/j.1432-1033.1983.tb07429.x. PMID  6852035.
  2. ^ Muthukumar K, Nachiappan V (diciembre de 2010). "Estrés oxidativo inducido por cadmio en Saccharomyces cerevisiae". Revista india de bioquímica y biofísica . 47 (6): 383–7. PMID  21355423.
  3. ^ Muthukumar K, Rajakumar S, Sarkar MN, Nachiappan V (mayo de 2011). "La glutatión peroxidasa3 de Saccharomyces cerevisiae protege los fosfolípidos durante el estrés oxidativo inducido por cadmio". Antonie van Leeuwenhoek . 99 (4): 761–71. doi :10.1007/s10482-011-9550-9. PMID  21229313. S2CID  21850794.
  4. ^ abc Muller FL, Lustgarten MS, Jang Y, Richardson A, Van Remmen H (agosto de 2007). "Tendencias en las teorías del envejecimiento oxidativo". Biología y medicina de los radicales libres . 43 (4): 477–503. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2007.03.034. PMID  17640558.
  5. ^ Bhabak KP, Mugesh G (noviembre de 2010). "Imitadores funcionales de la glutatión peroxidasa: antioxidantes sintéticos bioinspirados". Cuentas de la investigación química . 43 (11): 1408-19. doi :10.1021/ar100059g. PMID  20690615.
  6. ^ Ohlemiller KK, McFadden SL, Ding DL, Lear PM, Ho YS (noviembre de 2000). "La mutación dirigida del gen de la glutatión peroxidasa celular (Gpx1) aumenta la pérdida auditiva inducida por el ruido en ratones". Revista de la Asociación para la Investigación en Otorrinolaringología . 1 (3): 243–54. doi :10.1007/s101620010043. PMC 2504546 . PMID  11545230. 
  7. ^ Esworthy RS, Aranda R, Martín MG, Doroshow JH, Binder SW, Chu FF (septiembre de 2001). "Los ratones con alteración combinada de los genes Gpx1 y Gpx2 tienen colitis". Revista americana de fisiología. Fisiología Gastrointestinal y Hepática . 281 (3): G848-55. doi :10.1152/ajpgi.2001.281.3.G848. PMID  11518697. S2CID  21615743.
  8. ^ Olson GE, Whitin JC, Hill KE, Winfrey VP, Motley AK, Austin LM, et al. (mayo de 2010). "La glutatión peroxidasa extracelular (Gpx3) se une específicamente a las membranas basales de las células del túbulo de la corteza renal del ratón". Revista americana de fisiología. Fisiología Renal . 298 (5): F1244-53. doi :10.1152/ajprenal.00662.2009. PMC 2867408 . PMID  20015939. 
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  10. ^ Mills GC (noviembre de 1957). "Catabolismo de la hemoglobina. I. Glutatión peroxidasa, una enzima de los eritrocitos que protege la hemoglobina de la degradación oxidativa". La Revista de Química Biológica . 229 (1): 189–97. doi : 10.1016/S0021-9258(18)70608-X . PMID  13491573.
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