Se propone que las eoxinas son una familia de eicosanoides proinflamatorios (compuestos de señalización que regulan las respuestas inflamatorias e inmunitarias). Son producidas por los eosinófilos humanos (una clase de glóbulos blancos ), los mastocitos , la línea celular L1236 Reed-Sternberg derivada del linfoma de Hodgkin y ciertos otros tejidos. Estas células producen las eoxinas metabolizando inicialmente el ácido araquidónico , un ácido graso omega-6 (ω-6) , a través de cualquier enzima que posea actividad 15-lipoxigenasa . El producto de este paso metabólico inicial, el ácido 15(S)-hidroperoxieicosatetraenoico , se convierte luego en una serie de eoxinas por las mismas enzimas que metabolizan el producto 5-lipoxigenasa del metabolismo del ácido araquidónico, es decir, el ácido 5-hidroxi-eicosatetraenoico a una serie de leucotrienos . [1] [2] Es decir, las eoxinas son análogos 14,15-disustituidos de los leucotrienos 5,6-disustituidos . [2] [3]
Un conjunto estrechamente relacionado de metabolitos de la 15-lipoxigenasa se deriva de la anandamida (es decir, ácido araquidónico que contiene etanolamina esterificada a su residuo carboxi). Estos metabolitos similares a la eoxina, denominados eoxamidas , también se forman en las células L1235 de Reed-Sternberg y se ha propuesto que desempeñan un papel en la enfermedad de Hodgkin. [4]
Se ha sugerido que las eoxinas contribuyen a la inflamación en las alergias de las vías respiratorias y al desarrollo y/o progresión de ciertos tipos de cáncer , en particular el linfoma de Hodgkin (un cáncer que se origina en los glóbulos blancos), el cáncer de próstata y el carcinoma de colon . [3]
Las eoxinas son análogos 14,15 de LTA4 , LTC4 , LTD4 y LTE4 . Debido a que los leucotrienos y los 14,15-leucotrienos tienen nombres muy similares, los 14,15-leucotrienos fueron renombrados como "eoxinas" para evitar la confusión que podría surgir al referirse a ambos grupos como "leucotrienos". [2] [5] Las eoxinas derivan su nombre de los eosinófilos , el tipo de célula donde se descubrieron originalmente en abundancia. [2] [5]
Como se indica en la siguiente sección de Bioquímica, hay 4 tipos de eoxinas químicamente distintas que se producen en serie a partir del metabolito 15-lipoxigenasa del ácido araquidónico, a saber, el ácido 15( S )-hidroperoxi-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E -eicosatetraenoico (es decir, 15(S)-HpETE):
Una 15-lipoxigenasa (es decir, ALOX15 o ALOX15B ) metaboliza el ácido araquidónico a 15( S )-HpETE (véase ácido 15-hidroxiicosatetraenoico ); 15( S )-HpETE se convierte luego en su 14,15- trans -epóxido, 14,15-trans-epóxido oxido-5 Z ,8 Z ,10 E ,13 E -ácido eicosatetraenoico (es decir, Eoxina A 4 (también denominada EXA 4 ) por una de las 15-lipoxigenasas. 15-(S)-HpETE se metaboliza luego en ácido 14(R)-glutotionil-15(S)hidroxi-5 Z ,8 Z ,10 E ,13 E -eicosatetraenoico (es decir, Eoxina C 4 o EXC 4 ) por conjugación con glutatión a través de la acción de la leucotrieno C4 sintasa . [2] [3] [6] EXC 4 contiene glutatión (es decir, γ-L-glutamil-L-cisteinilglicina) unido en la configuración R al carbono 14. EXC 4 se metaboliza aún más mediante la eliminación del residuo γ-L-glutamil para formar EXD 4 , que a su vez se metaboliza aún más mediante la eliminación del residuo de glicina para formar EXE 4. [2] Estas transformaciones metabólicas son similares y, por lo tanto , se cree que están mediadas por las mismas enzimas que metabolizan el ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico del ácido araquidónico (es decir, 5(S)-HpETE) a los péptidos-leucotrienos, LTA 4 , LTC 4 , LTD 4 y LTE 4. [2] [3] [6]
La secuencia de la vía de formación de eoxina es la siguiente: [3] [7] [8]
La vía metabólica del ácido araquidónico + O 2 → 15 (S) -HpETE → EXA 4 → EXC 4 → EXD 4 → EXE 4 es análoga a la vía de formación de leucotrienos (es decir, ácido araquidónico + O 2 → 5(S)-HpETE → LTA 4 → LTC 4 → LTD 4 → LTE 4 ). El EXA 4 , similar al LXA 4 , se considera un intermediario intracelular que se convierte rápidamente en productos derivados, mientras que el EXC 4 , EXD 4 y el EXE 4 , similares al LTC 4 , LTD 4 y LTE 4 , se consideran agentes extracelulares que estimulan la función celular. [2] [3] [6]
Las células y tejidos ricos en actividad 15-LOX-1 como los eosinófilos humanos , los mastocitos derivados del cordón umbilical , los pólipos nasales de sujetos alérgicos, las células epiteliales de las vías respiratorias y las células L1236 Reed-Sternberg derivadas de tumores de la enfermedad de Hodgkin producen eoxinas. [2] [3] [6] [9] La EC4 también se produce mediante una mezcla de neutrófilos polimorfonucleares y eosinófilos aislados de la sangre de cerdos enanos tratados con alérgenos y la ECA4 se produce mediante eosinófilos de ratón; al carecer de 15-LOX-1, se supone que estas células emplean 12/15-lipooxigenasa para iniciar esta síntesis. [10] De hecho, los ratones deficientes en 12/15-lipooxigenasa exhiben una respuesta inflamatoria alérgica de las vías respiratorias atenuada en comparación con los ratones de control de tipo salvaje. [3]
Las eoxinas se definieron por primera vez en 2008 y aún no se ha determinado que tengan algún papel en la fisiología o patología humana. Sin embargo, su producción es estimulada en los eosinófilos humanos por agonistas fisiológicos como la prostaglandina D2 , el leucotrieno C4 y la interleucina 5. [ 2] Además, las eoxinas estimulan la permeabilidad vascular en un sistema modelo de endotelio vascular humano ex vivo, [2] y en un pequeño estudio de 32 voluntarios, la producción de EXC4 por eosinófilos aislados de asmáticos graves e intolerantes a la aspirina fue mayor que la de voluntarios sanos y pacientes asmáticos leves. [11] Estos hallazgos han llevado a sugerir que las eoxinas tienen acciones proinflamatorias y están involucradas en el asma grave, los ataques de asma inducidos por aspirina y quizás otras reacciones alérgicas. Un estudio posterior encontró que los niveles de eoxina en el aliento exhalado de individuos asmáticos sensibles a la aspirina e intolerantes a la aspirina no aumentaron después de la provocación con aspirina y no se correlacionaron con la gravedad de la enfermedad. [12]
La producción de eoxinas por las células de Reed-Sternburg también ha llevado a sugerir que están involucradas en el linfoma de la enfermedad de Hodgkin y, posiblemente, en el cáncer de próstata, el cáncer de colon y otros tipos de cáncer. [3]
Se ha demostrado que las mismas vías que metabolizan el ácido araquidónico a eoxinas metabolizan la anandamida , N -araquidonoiletanolamina (es decir, ácido araquidónico que contiene etanolamina esterificada a su residuo carboxi) en un conjunto de eoxamidas que son idénticas a sus contrapartes de eoxina excepto que poseen un éster de etanolamina. Estos metabolitos se han denominado EXA 4 etanol amida, EXC 4 etanol amida, EXD 4 etanol amida y EXE 4 etanol amida. Estos productos fueron formados por la línea celular L1236 Reed Sternberg presentada con anandamida; las plaquetas humanas presentadas con eoxamidaA 4 produjeron EXC 4 etanol amida, EXD 4 etanol amida y EXE 4 etanol amida. No se ha informado sobre la actividad y función de estos metabolitos de etanol amida. [4]
grupo bien estudiado de mediadores autacoides que son productos del metabolismo del ácido araquidónico incluye: las prostaglandinas, los leucotrienos, las lipoxinas y los productos bioactivos derivados del citocromo P450 (CYP). Estos mediadores lipídicos se denominan colectivamente eicosanoides y son generados por sistemas enzimáticos distintos iniciados por la ciclooxigenasa (COX 1 y 2), las lipoxigenasas (5-LOX, 12-LOX, 15-LOXa, 15-LOXb) y los citocromos P450, respectivamente. Estas vías son el objetivo de medicamentos aprobados para el tratamiento de la inflamación, el dolor, el asma, las alergias y los trastornos cardiovasculares.
Dado que los eosinófilos son una fuente rica de estos nuevos metabolitos, sugerimos el nombre eoxina en lugar de 14,15-leucotrieno para evitar confusiones con compuestos producidos a través de la vía 5-LO. Por lo tanto, los nombres 14,1 5-leucotrieno A4, C4, D4 y E4 se reemplazan por eoxina (Eox) A4, EoxC4, EoxD4 y EoxE4, respectivamente (fig. 33). Nunca se ha informado de que las eoxinas se produzcan a partir del ácido araquidónico en células humanas. Sin embargo, se ha descubierto anteriormente que los basófilos humanos convierten el 14,15-leucotrieno A4 exógeno en 14,15-leucotrieno C4 (33)14(R),15(s)-DHETE.
Recientemente, se caracterizaron nuevos eicosanoides relacionados con los cisteinil-leucotrienos como productos de la 12/15-lipoxigenasa (15-LOX-1) de los eosinófilos y mastocitos humanos. Se cree que el producto principal de la lipoxigenasa, 15-HPETE, reacciona con la enzima para producir el 14,15-epóxido, denominado eoxina A4, y luego, por analogía con la biosíntesis de leucotrienos, este a su vez reacciona con glutatión para producir eoxina C4, y de allí eoxina D4 (ligada a Cys-Gly) y eoxina E4 (ligada solo a Cys). Al igual que los cisteinil-leucotrienos, las eoxinas son potentes agentes proinflamatorios. ... Las eoxinas se han visto implicadas en la inflamación de las vías respiratorias en pacientes con asma y en aquellos con linfoma de Hodgkin, un trastorno maligno con muchas características de una enfermedad inflamatoria.