Los ácidos epoxieicosatrienoicos o EET son moléculas de señalización formadas dentro de varios tipos de células por el metabolismo del ácido araquidónico por un subconjunto específico de enzimas del citocromo P450 , denominadas epoxigenasas del citocromo P450 . [1] Son eicosanoides no clásicos .
Los EET son generalmente de vida corta, siendo rápidamente convertidos de epóxidos a ácidos dihidroxi-eicosatrienoicos menos activos o inactivos (diHETrEs) por una enzima celular ampliamente distribuida, la epóxido hidrolasa soluble (sEH), también denominada epóxido hidrolasa 2. En consecuencia, los EET funcionan como hormonas de acción transitoria y de corto alcance ; es decir, trabajan localmente para regular la función de las células que las producen (es decir, son agentes autocrinos ) o de células cercanas (es decir, son agentes paracrinos ). Los EET han sido más estudiados en modelos animales donde muestran la capacidad de reducir la presión arterial posiblemente a) estimulando la vasorrelajación arterial y b) inhibiendo la retención de sales y agua del riñón para disminuir el volumen sanguíneo intravascular. En estos modelos, los EET previenen enfermedades oclusivas arteriales como ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares no solo por su acción antihipertensiva sino posiblemente también por sus efectos antiinflamatorios sobre los vasos sanguíneos, su inhibición de la activación plaquetaria y por lo tanto de la coagulación sanguínea, y/o su promoción de la eliminación profibrinolítica de coágulos sanguíneos. [2] Con respecto a sus efectos sobre el corazón, los EET a menudo se denominan cardioprotectores. Más allá de estas acciones cardiovasculares que pueden prevenir varias enfermedades cardiovasculares , los estudios han implicado a los EET en el crecimiento patológico de ciertos tipos de cáncer y en la percepción fisiológica y posiblemente patológica del dolor neuropático . Si bien los estudios hasta la fecha implican que los EET, las epoxigenasas formadoras de EET y las sEH inactivadoras de EET pueden manipularse para controlar una amplia gama de enfermedades humanas, los estudios clínicos aún deben demostrarlo. La determinación del papel de los EETS en las enfermedades humanas se hace particularmente difícil debido a la gran cantidad de epoxigenasas formadoras de EET, la gran cantidad de sustratos de epoxigenasa distintos del ácido araquidónico y la gran cantidad de actividades, algunas de las cuales pueden ser patológicas o nocivas, que poseen los EET. [3]
Los EET son metabolitos de ácido eicosatrienoico epóxico del ácido araquidónico (un ácido eicosatetraenoico de cadena lineal , ácido graso omega-6 ). El ácido araquidónico tiene 4 dobles enlaces cis , que se abrevian con la notación Z en la nomenclatura química IUPAC utilizada aquí. Estos dobles enlaces se encuentran entre los carbonos 5-6, 8-9, 11-12 y 14-15; por lo tanto, el ácido araquidónico es 5Z , 8Z , 11Z , 14Z - ácido eicosatetraenoico. Las epoxigenasas del citocromo P450 atacan estos dobles enlaces para formar sus respectivos regioisómeros de epóxido de ácido eicosatrienoico , a saber: 5,6-EET (es decir, ácido 5,6-epoxi-8 Z ,11 Z , 14 Z -eicosatrienoico), 8,9-EET (es decir, ácido 8,9-epoxi-5 Z ,11 Z ,14 Z -eicosatrienoico), 11,12-EET (es decir, ácido 11,12-epoxi-5 Z ,8 Z ,14 Z -eicosatrienoico) o, como se muestra en la figura adjunta, 14,15-EET (es decir, ácido 14,15-epoxi-5 Z ,8 Z ,11 Z -eicosatrienoico). Las enzimas generalmente forman ambos enantiómeros R / S en cada posición de doble enlace anterior; por ejemplo, las epoxidasas del citocromo P450 metabolizan el ácido araquidónico a una mezcla de 14 R ,15 S -EET y 14 S ,15 R -EET. [4]
La superfamilia de enzimas del citocromo P450 (CYP) está ampliamente distribuida en bacterias, arqueas , hongos, plantas, animales e incluso virus. La superfamilia comprende más de 11.000 genes categorizados en 1.000 familias. Los humanos tienen 57 genes CYP supuestamente activos y 58 pseudogenes CYP ; solo unos pocos de los genes CYP activos codifican epoxigenasas formadoras de EET, es decir, enzimas proteicas con la capacidad de unir oxígeno atómico a los dobles enlaces carbono-carbono de ácidos grasos de cadena larga insaturados como el ácido araquidónico. [5] [6] Las epoxigenasas CYP se dividen en varias subfamilias, incluidas CYP1A, CYP2B, CYP2C, CYP2E, CYP2J y, dentro de la subfamilia CYP3A, CYP3A4 ; En los seres humanos, las isoformas CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2J2 y posiblemente CYP2S1 son los principales productores de EET, aunque CYP2C9 , CYP2C18 , CYP3A4 , CYP4A11 , CYP4F8 y CYP4F12 son capaces de producir EET y pueden hacerlo en ciertos tejidos. [4] [5] [7] [8] Las CYP epoxigenasas pueden epoxidar cualquiera de los enlaces dobles del ácido araquidónico, pero la mayoría de ellas son relativamente selectivas, ya que producen cantidades apreciables de solo uno o dos EET, y el 11,12-EET y el 14,15-EET representan el 67-80 % del producto elaborado por las CYP epoxidasas citadas, así como los principales EET elaborados por los tejidos de los mamíferos. [4] CYP2C9, CYP2J9 y posiblemente el más recientemente caracterizado CYP2S1 parecen ser los principales productores de EET en humanos, siendo CYP2C9 el principal productor de EET en las células endoteliales vasculares y CYP2J9 altamente expresado (aunque menos activo catalíticamente que CYP2C) en el músculo cardíaco, riñones, páncreas, pulmón y cerebro. [9] CYP2S1 se expresa en macrófagos , hígado, pulmón, intestino y bazo y es abundante en placas de aterosclerosis (es decir, ateroma ) humanas y de ratón, así como en amígdalas inflamadas. [6]
Los EET se producen comúnmente por la estimulación de tipos celulares específicos. La estimulación hace que el ácido araquidónico se libere de la posición sn-2 de los fosfolípidos celulares a través de la acción de enzimas de tipo fosfolipasa A2 y el posterior ataque del ácido araquidónico liberado por una CYP epoxidasa. [4] En un ejemplo típico de este mecanismo, la bradicinina o la acetilcolina, actuando a través de su respectivo receptor de bradicinina B2 y receptor muscarínico de acetilcolina M1 o receptor muscarínico de acetilcolina M3 , estimulan las células endoteliales vasculares para que produzcan y liberen EET. [9]
Las epoxigenasas del CYP, al igual que prácticamente todas las enzimas del CYP450, intervienen en el metabolismo de diversos xenobióticos y compuestos naturales. Dado que muchos de estos mismos compuestos también inducen aumentos en los niveles de epoxigenasas, los niveles de CYP oxigenasa y, en consecuencia, los niveles de EET en los seres humanos varían ampliamente y dependen en gran medida de su historial de consumo reciente. [5]
En las células, los EET son metabolizados rápidamente por una epóxido hidrolasa soluble citosólica (sEH) que agrega agua (H 2 O) a través del epóxido para formar sus correspondientes ácidos dihidroxieicosatrienoicos diol vecinales (diHETrEs o DHET), es decir, sEH convierte 14,15-ETE en ácido 14,15-dihidroxieicosatrienoico (14,15-diHETrE), 11,12-ETE en 11,12-diHETrE, 8,9-ETE en 8,9-diHETrE y 5,6-ETE en 5,6-diHETrE. [10] Los productos diHETrEs, al igual que sus precursores epoxi, son mezclas de enantiómeros ; Por ejemplo, sEH convierte 14,15-ETE en una mezcla de 14( S ),15( R )-diHETrE y 14( R ),15( S )-diHETrE. [4] Sin embargo, 5,6-EET es un sustrato relativamente pobre para sEH y en las células es metabolizado más rápidamente por la ciclooxigenasa-2 para formar 5,6-epoxi-prostaglandina F1α. [11] Dado que los productos diHETrE son por regla general mucho menos activos que sus precursores epóxidos, la vía sEH del metabolismo de EET se considera una vía crítica de inactivación de EET. [10] [12] En algunos casos, sin embargo, se ha descubierto que los diHETrEs poseen una actividad apreciable como se indica en la sección Actividades biológicas a continuación.
La epóxido hidrolasa microsomal unida a la membrana (mEH o epóxido hidrolasa 1 [EC 3.2.2.9.]) puede metabolizar los EET a sus productos dihidroxi, pero se considera que no contribuye significativamente a la inactivación de los EET in vivo, excepto quizás en el tejido cerebral, donde los niveles de actividad de la mEH superan con creces los de la sEH. [13] [14] Además, se han definido otras dos sEH humanas, las epóxido hidrolasas 3 y 4, pero aún no se ha determinado su papel en el ataque a los EET (y otros epóxidos) in vivo. Además de estas cuatro vías de la epóxido hidrolasa, los EET pueden acilarse en fosfolípidos en una reacción similar a la acilación . Esta vía puede servir para limitar la acción de los EET o almacenarlos para su liberación futura. [4] Los EET también se inactivan al ser metabolizados aún más a través de otras tres vías: oxidación beta , oxidación omega y elongación por enzimas implicadas en la síntesis de ácidos grasos . [13] [15] Estas vías alternativas a la sEH del metabolismo de EET garantizan que el bloqueo de la sEH con fármacos pueda aumentar los niveles de EET solo moderadamente in vivo. [14]
Generalmente, los EET causan:
Otros efectos son específicos de ciertas células o ubicaciones; EET:
Los metabolitos de diol de los EET, es decir, los diHETrEs (también denominados DHET), tienen una actividad relativamente pequeña o nula en comparación con los EET en la mayoría de los sistemas. Sin embargo:
Con respecto a la regulación de la presión arterial, así como la regulación de la absorción de sal y agua por parte de los riñones (que contribuye a la regulación de la presión arterial), los EETS son contrapesos a otro metabolito del ácido araquidónico derivado de CYP, el ácido 20-hidroxieicosatetraenoico (20-HETE). En los seres humanos, los principales CYP que producen 20-HETE son CYP4A11 , CYP4F2 y CYP4F3 . En modelos animales, el 20-HETE aumenta la presión arterial al contraer las arterias y estimular el riñón para que reabsorba sal y agua para aumentar el volumen intravascular (véase Ácido 20-hidroxieicosatetraenoico ). Los EET tienen los efectos opuestos. Son un tipo de factor hiperpolarizante derivado del endotelio , es decir, una sustancia y/o señal eléctrica sintetizada o generada en y liberada por el endotelio vascular que hiperpolariza las células musculares lisas vasculares cercanas. Esto hace que estas células se relajen y, por lo tanto, reduzca la presión arterial. En modelos animales (principalmente roedores), los EET dilatan las arterias de resistencia de menor tamaño involucradas en causar hipertensión, así como las arterias cardíacas y renales. Provocan hiperpolarización del músculo liso al abrir los canales de potasio activados por calcio de gran conductancia del músculo liso vascular, abriendo ciertos canales de potencial receptor transitorio del músculo liso vascular o facilitando el movimiento de señales excitatorias a través de uniones en hendidura entre el endotelio y los músculos lisos o entre músculos lisos. [6] [9] El mecanismo o los mecanismos reales involucrados en estos efectos inducidos por EET no se han dilucidado por completo, aunque algunos estudios implican la unión de EET a un receptor de superficie celular no identificado y/o un receptor acoplado a proteína G ligado a proteína G para iniciar la(s) vía(s) de señal que conducen a los cambios citados en el canal y la unión en hendidura. [6] [9] Con respecto al riñón, estudios en roedores encuentran que el 20-HETE aumenta la reabsorción de sodio y agua mientras que los EET, que se producen en los túbulos proximales y los conductos colectores corticales, reducen el transporte de iones de sodio y agua en ambos sitios al inhibir el antiportador de sodio-hidrógeno del riñón (es decir, el intercambiador Na+/H+) y/o los canales de sodio epiteliales . [23] Los ratones que carecen de cualquiera de los genes productores de EET Cyp2c44 o Cyp4ac44 (por knock out genético ) desarrollan hipertensión cuando se alimentan con dietas altas en sodio o potasio. [23] Estos y un gran número de otros estudios incluidos en las referencias citadas implican a los EET en el control de al menos ciertas formas de hipertensión en roedores.
En los seres humanos, la producción de EET por parte del endotelio vascular implica principalmente a la CYP2C9 y numerosos estudios indirectos han implicado a la CYP epoxigenasa, posiblemente a la CYP2C9, en la producción de un producto que causa vasodilatación. Estos estudios han descubierto que los fármacos inhibidores selectivos (pero no totalmente específicos) de la CYP epoxigenasa reducen las respuestas de vasodilatación humana provocadas por los vasodilatadores bradicinina , acetilcolina y metacolina ; esto sugiere que estos vasodilatadores actúan estimulando la producción de EET. Los estudios realizados en seres humanos también han descubierto que los sujetos caucásicos, pero no los afroamericanos, que tienen la variante del polimorfismo de un solo nucleótido Lys55Arg en la enzima inactivadora de epóxidos grasos poliinsaturados, sEH, expresan sEH hiperactiva y muestran respuestas de vasodilatación reducidas a la bradicinina. Otros estudios han descubierto que las mujeres con hipertensión inducida por el embarazo y los sujetos con hipertensión renovascular presentan niveles bajos de ETE plasmático. [9] Finalmente, se ha demostrado que el 11,12-EET relaja la arteria mamaria interna en mujeres, lo que indica que al menos este EET tiene acciones vasodilatadoras directas en humanos. [9] Por otro lado, varios estudios en humanos con polimorfismo de un solo nucleótido en genes de la CYP epxoxigenasa han dado resultados negativos o confusos. La variante más común de CYP2J2, rs890293, [12] resultados igualmente contradictorios o negativos se informan en estudios sobre la variante rs11572082 (Arg1391Lys) [24] de CYP2C8 y las variantes rs1799853 (Arg144Cys) [25] y rs1057910 (Ile359Leu) [26] de CYP2C9, todas las cuales codifican una epoxigenasa con actividades reducidas de metabolización del ácido araquidónico y de formación de EET. [27]
Aunque muchos de los estudios citados sugieren que uno o más de los EET liberados por las células endoteliales vasculares son responsables de las acciones de los vasodilatadores y que las deficiencias en la producción de EET o la inactivación excesiva de EET por sEH subyacen a ciertos tipos de hipertensión en humanos, no son concluyentes. No excluyen la posibilidad de que otros epóxidos de ácidos grasos poliinsaturados, como los derivados de los ácidos eicosatetraenoico, docosatetraenoico o linoleico producidos por CYP2C9 u otras epoxigenasas CYP , contribuyan en pequeña o gran parte a las respuestas de vasodilatación y, por esta acción, promuevan el flujo sanguíneo a los tejidos y funcionen en la reducción de la presión arterial alta. Además, los estudios genéticos realizados hasta la fecha sobre las variantes de SNP no brindan un respaldo sólido a un papel antihipertensivo para los EET o las epoxigenasas formadoras de EET en humanos. Los fármacos desarrollados recientemente que son análogos metabólicamente estables de los EET y por lo tanto imitan las acciones de los EET o, alternativamente, de fármacos que inhiben la sEH y por lo tanto aumentan los niveles de EET se encuentran en la etapa de desarrollo preclínico para el tratamiento de la hipertensión humana. [12] Las pruebas de su utilidad en el tratamiento de la hipertensión humana se dificultan debido a: 1) la gran cantidad de CYP epoxigenasas junto con sus diferentes distribuciones tisulares y sensibilidades a los inhibidores de fármacos; 2) la diversidad de EET producidas por las CYP epoxigenasas, algunas de las cuales difieren en sus actividades; 3) la diversidad de sustratos de ácidos grasos metabolizados por las CYP epoxigenasas, algunos de los cuales se convierten en epóxidos (por ejemplo, los metabolitos epóxicos de los ácidos linoleico, docosahexaenoico y eicosapentaenoico), que tienen actividades diferentes a las de los EET o incluso pueden ser abiertamente tóxicos para los humanos (véase Ácido coronárico ); 4) los metabolitos dihidroxi derivados de sEH de los EET, algunos de los cuales tienen potentes efectos vasodilatadores en ciertas redes vasculares de roedores y, por lo tanto, potencialmente en humanos; y 5) la falta de especificidad y los efectos secundarios de estos últimos fármacos. [28] [12] [29]
Como se indica en el sitio web ClinicalTrials.gov, un ensayo clínico patrocinado por los Institutos Nacionales de Salud titulado "Evaluación del inhibidor de la epóxido hidrolasa soluble (s-EH) en pacientes con hipertensión leve a moderada y tolerancia a la glucosa deteriorada" no se ha completado ni se ha informado sobre él, aunque comenzó en 2009. [30]
Como se indica en otra parte de esta página, los EET inhiben la inflamación, inhiben la formación de coágulos sanguíneos , inhiben la activación plaquetaria , dilatan los vasos sanguíneos, incluidas las arterias coronarias , reducen ciertos tipos de hipertensión , estimulan la supervivencia de las células endoteliales vasculares y del músculo cardíaco inhibiendo la apoptosis , promueven el crecimiento de los vasos sanguíneos (es decir, la angiogénesis ) y estimulan la migración de células del músculo liso; estas actividades pueden proteger el corazón. De hecho, estudios en sistemas de modelos celulares animales y humanos in vivo e in vitro indican que los ETE reducen el tamaño del infarto (es decir, el tejido lesionado), reducen las arritmias cardíacas y mejoran la fuerza de la contracción del ventrículo izquierdo inmediatamente después del bloqueo del flujo sanguíneo de la arteria coronaria en modelos animales de lesión por isquemia-reperfusión ; los EET también reducen el tamaño del agrandamiento del corazón que ocurre mucho después de estas lesiones inducidas por experimentos. [31]
Los seres humanos con enfermedad coronaria establecida tienen niveles más altos de EET plasmáticos y proporciones más altas de 14,15-EET a 14,15-diHETrE (14,15-diHETrE es el metabolito menos activo o inactivo 14,15-EET). Esto sugiere que los EET cumplen una función protectora en este contexto y que estos cambios plasmáticos fueron el resultado de una reducción en la actividad de sEH cardíaca. Además, los pacientes con enfermedad coronaria que tenían niveles más bajos de proporciones de EET/14,15-di-ETE mostraron evidencia de un pronóstico peor basado en la presencia de indicadores de pronóstico desfavorable, tabaquismo, obesidad, vejez y elevación de los marcadores de inflamación. [3] [31]
Estudios indirectos en modelos animales sugieren que los EET tienen efectos protectores en los accidentes cerebrovasculares (es decir, accidentes cerebrovasculares). Por lo tanto, se ha demostrado que los inhibidores de sEH y la eliminación del gen sEH reducen el daño al cerebro que ocurre en varios modelos diferentes de accidente cerebrovascular isquémico ; este efecto protector parece deberse a una reducción en la presión arterial sistémica y al mantenimiento del flujo sanguíneo a las áreas isquémicas del cerebro por la dilatación de las arteriolas como una presunta consecuencia de la inhibición de la degradación de los EET (y/o otros epóxidos de ácidos grasos). [32] Los ratones con eliminación del gen sEH también estaban protegidos de ese daño cerebral que siguió a la hemorragia subaracnoidea inducida ; este efecto protector apareció debido a una reducción en el edema cerebral que también se presumiblemente se debió a la prolongación de las vidas medias de los EET. [32] Se ha demostrado que los niveles de 14,15-EET están elevados en el líquido cefalorraquídeo de humanos que sufren hemorragia subaracnoidea. [32] [33]
Los inhibidores de sEH y la eliminación de genes también reducen el número y la gravedad de las convulsiones epilépticas en varios modelos animales; se presume que este efecto se debe a las acciones de los EET (y otros ácidos grasos epóxicos) en la reducción de los cambios en el flujo sanguíneo cerebral y la reducción de la producción neuronal de esteroides neuroactivos , lo que reduce la neuroinflamación, [32] [34]
La hipertensión portal o hipertensión en el sistema portal hepático venoso del flujo sanguíneo se define como un aumento de la presión portal por encima de los valores normales de 10 milímetros de mercurio . [19] Es una complicación grave, a veces potencialmente mortal, de varias enfermedades como la cirrosis hepática , la fibrosis hepática , el hígado graso masivo , la trombosis de la vena porta , la esquistosomiasis hepática , la afectación hepática masiva en la tuberculosis miliar o la sarcoidosis y la obstrucción del circuito venoso a cualquier nivel entre el hígado y el corazón derecho (véase Hipertensión portal ). La contracción vascular en el sistema portal está mediada por varios agentes: óxido nítrico , monóxido de carbono , prostaciclina I 2 y factores hiperpolarizantes derivados del endotelio (EDHF). Los EDHF incluyen endotelina , angiotensina II , tromboxano A2 , ciertos leucotrienos y los EET. En la hipertensión portal, el endotelio de la vena porta parece ser disfuncional, ya que produce en exceso EDHF. [35] Los EET, en particular el 11,12-EET, tienen un efecto bastante diferente en las venas sinusoidales del hígado que en las arterias de la circulación sistémica : contraen los sinusoides. [36] Se informa que los niveles de EET en el plasma y el hígado de pacientes con cirrosis e hipertensión portal están elevados en comparación con los sujetos normales. [19] [35] [37] Estos y otros hallazgos han llevado a la propuesta de que los EET derivados del endotelio portal, tal vez actuando en cooperación con otro EDHF, la endotelina, contribuyen a la hipertensión portal. [19] [37]
La sobreexpresión forzada de CYP2J2 en o la adición de un EET a células de cáncer oral escamoso Tca-8113 humanas cultivadas, células de cáncer de pulmón A549 y células NCL-H446, células de cáncer de hígado HepG2 , células de cáncer de colon LS-174, células de cáncer de cuello uterino SiHa, células de cáncer de glioblastoma U251 , células de cáncer de vejiga urinaria ScaBER y células de cáncer de sangre leucémico de eritroleucemia K562 y promielocitos HL-60 causó un aumento en su supervivencia y proliferación. [38] [7] Los inhibidores putativos de CYP2J2 inhiben el crecimiento en cultivo de varias líneas celulares de cáncer humano que expresan niveles relativamente altos de CYP2J2, a saber, células Tca-8113, líneas celulares de cuello uterino HeLa , células A549 , células mamarias MDA-MB-435 y células HepG2 , pero no tuvieron efectos inhibidores significativos en dos líneas celulares que expresaban poco o nada de CYP2J2. [39] Un inhibidor putativo de CYPJ2 también inhibió el crecimiento de la eritroleucemia humana K562 en un modelo de ratones , así como el crecimiento de células de linfoma el4 de ratón en ratones que fueron forzados a sobreexpresar células CYP2J2 en su epitelio vascular. La expresión forzada de CYP2J2 también mejoró, mientras que la inhibición forzada de su expresión (usando ARN interferente pequeño ) redujo, la supervivencia, el crecimiento y la metástasis de las células de carcinoma de mama humano MDA-MB-231 en el modelo de ratón y, del mismo modo, mejoró o redujo, respectivamente, la supervivencia y el crecimiento de estas células en cultivo. [40] Estudios posteriores encontraron que la expresión de CYP2J2 aumentó en las células malignas, en relación con las células normales cercanas, en los siguientes especímenes tomados de humanos que sufrían carcinoma de células escamosas y tipos de adenocarcinoma de cáncer de esófago y cáncer de pulmón , carcinoma de pulmón de células pequeñas , cáncer de mama , cáncer de estómago , cáncer de hígado y adenocarcinoma de colon ; este CYP también se expresó en gran medida en las células malignas de pacientes con leucemia aguda, leucemia crónica y linfoma. [41] Como grupo, los pacientes con estos cánceres exhibieron niveles aumentados de EET en sus muestras de orina y sangre. [41]
Los estudios de las CYP epoxigenasas no se han restringido a la subfamilia CYP2J. La reducción en la expresión de CYP3A4 o CYP2C utilizando ARN interferente pequeño inhibe el crecimiento de células de cáncer de mama humanas cultivadas MCF7 , T47D y MDA-MB-231; en estos estudios, 14,15-EET estimuló la proliferación de células MCF7 cultivadas , la reducción en la expresión de CYP3A4 mediante métodos de ARN interferente pequeño inhibió la proliferación de estas células y 14,15-ETE revirtió el efecto de la interferencia de CYP3A4; en otros estudios, la sobreexpresión forzada de CYP3A4 estimuló el crecimiento de la línea celular de cáncer de hígado humano ( hepatoma ), Hep3. [7] [42] En el cáncer de mama humano, no solo los niveles de CYP2J2 sino también de CYP2C8 y CYP2C9 parecen elevados mientras que los niveles de sEH parecen reducidos en los tejidos malignos en comparación con los normales cercanos; asociado con este hallazgo, los niveles de 14,15-EET así como los niveles de 14,15-EET más 14,15-dihidroxi-EET estaban significativamente elevados en las células cancerosas en comparación con las no cancerosas y los niveles de las proteínas CYP2C8 y CYP2C9 se correlacionaron positivamente y los niveles de sEH se correlacionaron negativamente con la tasa de proliferación de las células tumorales según sus niveles de Ki67 mientras que los niveles de CYP2J2 se correlacionaron positivamente con un peor pronóstico como grado histológico del tumor predicho y tamaño del tumor. [43]
Los hallazgos citados sugieren que varias epoxigenasas CYP junto con los metabolitos de epóxido que producen promueven el crecimiento y la propagación de diversos tipos de cáncer en animales y humanos. Sus efectos pueden reflejar la capacidad de los metabolitos de epóxido para estimular la proliferación y supervivencia de las células cancerosas diana, pero quizás también para estimular a estas células para que desencadenen la formación de nuevos capilares (ver Angiogénesis § Angiogénesis tumoral ), invadan nuevos tejidos y produzcan metástasis . [6] [7] [43] [44]
Se ha demostrado que una serie de fármacos derivados de la terfenadina inhiben el CYP2J2 y suprimen la proliferación y provocan la apoptosis de varios tipos de líneas celulares de cáncer humano en cultivo, así como en modelos animales. [43] Sin embargo, no se han publicado estudios clínicos dirigidos a las CYP epoxigenasas y los EET y que supriman con éxito el cáncer en humanos.
Los efectos proangiogénicos y promotores de tumores de los EET se han atribuido a los metabolitos derivados de la ciclooxigenasa (COX) dependiente de la misma. Se ha demostrado que los inhibidores duales de sEH/COX o los inhibidores de sEH suplementados con una dieta enriquecida con ácidos grasos omega-3 y una dieta reducida en ácidos grasos omega-6 inducen efectos antiangiogénicos significativos y frenan el crecimiento tumoral. [45]
Estudios in vitro y en modelos animales indican que los EET poseen actividad antiinflamatoria dirigida a reducir, resolver y limitar el daño causado por la inflamación. La mayoría de estos estudios se han centrado en los leucocitos circulantes , el endotelio de los vasos sanguíneos y la oclusión de los vasos sanguíneos debido a la coagulación sanguínea patológica. Los EET a) inhiben que las células endoteliales vasculares expresen moléculas de adhesión celular como VCAM-1 , ICAM-1 y E-selectina , limitando así la adhesión de los leucocitos circulantes al endotelio de los vasos sanguíneos y la migración a través de este endotelio hacia los tejidos; 2) inhiben la expresión y actividad de la ciclooxigenasa-2 en los monocitos sanguíneos , reduciendo así su producción de metabolitos proinflamatorios del ácido araquidónico, como la prostaglandina E2 ; 3) inhiben la agregación plaquetaria, reduciendo así la formación de trombos (es decir, coágulos sanguíneos); 4) promueven la fibrinólisis, disolviendo así los coágulos sanguíneos; y 5) inhiben la proliferación de células musculares lisas vasculares, reduciendo así la hipertrofia y el estrechamiento de los vasos sanguíneos. [3] [20]
Los EET, la inhibición farmacológica de sEH y/o la inhibición de la expresión de sEH mejoran las acciones de la insulina en los tejidos animales in vitro y tienen efectos protectores en la mejora de la resistencia a la insulina, así como muchas de las complicaciones neurológicas y renales de la diabetes en varios modelos animales de diabetes; los estudios sugieren que los EET tienen efectos beneficiosos en la diabetes tipo I, así como en la diabetes tipo II . [46] El tratamiento con análogos de EET es beneficioso para la señalización hepática de insulina en el modelo de ratón de resistencia a la insulina. [47] Estas intervenciones también dieron resultados beneficiosos en modelos animales de enfermedad del hígado graso no alcohólico y ciertos tipos de enfermedades renales relacionadas con la inflamación, incluyendo enfermedad renal crónica, lesión por isquemia-reperfusión renal y enfermedad renal poliquística . [23] [36] [46] El papel protector de los EET en estas enfermedades de modelos animales puede reflejar, al menos en parte, sus acciones antiinflamatorias. [46]
Se ha demostrado que los EET tienen actividad antihiperalgésica y analgésica en varios modelos animales de dolor, incluida la nocicepción resultante de una lesión tisular, inflamación y neuropatía periférica (ver Dolor neuropático ), incluido el dolor secundario a la diabetes inducida experimentalmente en ratones. [13] [48] [46] Los epóxidos de los ácidos grasos omega-3 parecen ser mucho más fuertes y estar más involucrados en el alivio del dolor que los EET (ver Ácido epoxidocosapentaenoico ). [13]