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Anandamida

La anandamida (ANA) , también conocida como N -araquidonoiletanolamina (AEA), es un neurotransmisor de ácidos grasos que pertenece al grupo de derivados de ácidos grasos conocido como N-aciletanolamina (NAE). La anandamida toma su nombre de la palabra sánscrita ananda , que significa "alegría, felicidad, deleite", más amida . La anandamida, el primer endocannabinoide descubierto, interactúa con el sistema endocannabinoide del cuerpo al unirse a los mismos receptores cannabinoides sobre los que actúa el THC que se encuentra en el cannabis . La anandamida se puede encontrar en los tejidos de una amplia gama de animales. [1] [2] También se ha encontrado en plantas, como el árbol del cacao. [3]

La anandamida se deriva del metabolismo no oxidativo del ácido araquidónico , un ácido graso omega-6 esencial . Se sintetiza a partir de la N -araquidonoil fosfatidiletanolamina por múltiples vías. [4] Se degrada principalmente por la enzima amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH), que convierte la anandamida en etanolamina y ácido araquidónico. Como tal, los inhibidores de la FAAH conducen a niveles elevados de anandamida y se están investigando para un posible uso terapéutico. [5] [6]

Descubrimiento

La anandamida fue descubierta por Raphael Mechoulam y sus compañeros de trabajo en 1992. Esta fue la primera sustancia similar a la marihuana producida por el cuerpo humano que se observó. Al examinar un cerebro de cerdo y el intestino canino, pudieron aislar la ANA mediante espectrometría de masas y espectroscopia de resonancia magnética nuclear . [7] La ​​ANA funciona dentro del sistema del cerebro asociado con la sensación de recompensa y, como tal, ha sido el tema de muchos estudios de investigación. [8] Desde los hallazgos de 1992, se han completado muchos estudios para examinar la ANA más a fondo, incluida la investigación sobre los efectos moleculares y conductuales.

Investigación

Según la investigación in vitro, los efectos de la anandamida están mediados principalmente por los receptores cannabinoides CB 1 en el sistema nervioso central y los receptores cannabinoides CB 2 en la periferia. [9] Estos últimos parecen estar involucrados en funciones del sistema inmunológico . Los receptores cannabinoides se descubrieron originalmente como sensibles al Δ 9 - tetrahidrocannabinol (Δ 9 -THC, comúnmente llamado THC), que es el principal cannabinoide psicoactivo que se encuentra en el cannabis . El descubrimiento de la anandamida provino de la investigación sobre CB 1 y CB 2 , ya que era inevitable que se encontrara una sustancia química natural (endógena) que afectara a estos receptores.

La anandamida está siendo investigada por su posible participación en la implantación del embrión en su etapa temprana en su forma de blastocisto en el útero . Por lo tanto, los cannabinoides como el Δ 9 -THC podrían influir en los procesos durante las primeras etapas del embarazo humano. [10] La anandamida plasmática máxima se produce en la ovulación y se correlaciona positivamente con los niveles máximos de estradiol y gonadotropina , lo que sugiere que estos pueden estar involucrados en la regulación de los niveles de anandamida. [11] Posteriormente, la anandamida se ha propuesto como un biomarcador de infertilidad , pero hasta ahora carece de valores predictivos para poder usarse clínicamente. [12]

Comportamiento

Tanto los receptores CB1 como CB2 (el sitio de unión de la anandamida) están siendo investigados por su posible papel en la interpretación positiva y negativa del entorno y el contexto. [13] La relación de unión de la anandamida y los receptores CB1/CB2 puede afectar la neurotransmisión de dopamina, serotonina, GABA y glutamato. [14]

Los endocannabinoides pueden alterar la homeostasis de varias maneras: aumentando la sensación de hambre , fomentando una mayor ingesta de alimentos y desplazando el equilibrio energético hacia el almacenamiento de energía . Se observa una disminución resultante en el gasto energético. [15]

La transmisión glutamatérgica cortical puede ser modulada por endocannabinoides durante el estrés y la habituación al miedo . [16]

Obesidad y enfermedad hepática

Se descubrió que el bloqueo de los receptores CB1 mejora la resistencia lipídica y el perfil lipídico en sujetos obesos con diabetes tipo 2. [17] Se encuentran niveles elevados de anandamida en personas con enfermedad del hígado graso no alcohólico , esteatohepatitis no alcohólica y fibrosis hepática . [18]

Efectos tópicos

La Academia Estadounidense de Dermatología ha calificado la anandamida tópica como una terapia prometedora para el lupus eritematoso cutáneo . [19] [20]

Biosíntesis

En los seres humanos, la anandamida se biosintetiza a partir de la N -araquidonoil fosfatidiletanolamina (NAPE). A su vez, la NAPE surge por transferencia de ácido araquidónico de la lecitina a la amina libre de la cefalina a través de una enzima N -aciltransferasa . [21] [22] La síntesis de anandamida a partir de la NAPE se produce a través de múltiples vías e incluye enzimas como la fosfolipasa A2 , la fosfolipasa C y la fosfolipasa D hidrolizante de N-acetilfosfatidiletanolamina (NAPE-PLD). [4]

La estructura cristalina de NAPE-PLD en complejo con fosfatidiletanolamina y desoxicolato muestra cómo se genera el cannabinoide anandamida a partir de N -acilfosfatidiletanolaminas de membrana (NAPEs), y revela que los ácidos biliares , que están principalmente involucrados en la absorción de lípidos en el intestino delgado , modulan su biogénesis. [23]

Metabolismo

La anandamida endógena está presente en niveles muy bajos y tiene una vida media muy corta debido a la acción de la enzima amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH), que la descompone en ácido araquidónico libre y etanolamina . Los estudios de lechones muestran que los niveles dietéticos de ácido araquidónico y otros ácidos grasos esenciales afectan los niveles de anandamida y otros endocannabinoides en el cerebro. [24] La alimentación con dieta rica en grasas en ratones aumenta los niveles de anandamida en el hígado y aumenta la lipogénesis . [25] La anandamida puede ser relevante para el desarrollo de la obesidad, al menos en roedores.

El paracetamol (conocido como acetaminofeno en los EE. UU. y Canadá) se combina metabólicamente con el ácido araquidónico por acción de la FAAH para formar AM404 . [26] Este metabolito es un potente agonista del receptor vanilloide TRPV1 , un agonista débil de los receptores CB 1 y CB 2 y un inhibidor de la recaptación de anandamida. En consecuencia, los niveles de anandamida en el cuerpo y el cerebro se elevan. Por lo tanto, el paracetamol actúa como un profármaco para un metabolito cannabimimético, que puede ser parcial o totalmente responsable de sus efectos analgésicos . [27] [28]

La pimienta negra contiene el alcaloide guineesina , que es un inhibidor de la recaptación de anandamida, por lo que puede aumentar los efectos fisiológicos de la anandamida. [29]

Transporte

Los transportadores endocannabinoides de anandamida y 2-araquidonoilglicerol incluyen las proteínas de choque térmico ( Hsp70 ) y las proteínas de unión a ácidos grasos (FABP). [30] [31]

La anandamida muestra preferencia por unirse al colesterol y la ceramida sobre otros lípidos de membrana. El colesterol actúa como un socio de unión para la anandamida. Inicialmente, un enlace de hidrógeno facilita su interacción. A continuación, la anandamida es atraída hacia el interior de la membrana, donde forma un complejo molecular con el colesterol. Este proceso implica una adaptación conformacional de la anandamida al entorno apolar de la membrana. Posteriormente, el complejo anandamida-colesterol se dirige al receptor de cannabinoides (CB1) y luego sale. [32]

Véase también

Referencias

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