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Cannabinoide

Los cannabinoides ( / k ə ˈ n æ b ə n ɔɪ d z ˌ ˈ k æ n ə b ə n ɔɪ d z / ) son varias clases estructurales de compuestos que se encuentran principalmente en la planta de cannabis y en la mayoría de los organismos animales (aunque los insectos carecen de dichos receptores) o como compuestos sintéticos. [1] [2] El cannabinoide más notable es el fitocannabinoide tetrahidrocannabinol (THC) (delta-9-THC), el principal compuesto psicoactivo del cannabis . [3] [4] El cannabidiol (CBD) también es un componente principal de las plantas de cannabis templadas y un componente menor en las variedades tropicales. [5] Se han aislado al menos 113 fitocannabinoides distintos del cannabis, aunque solo se ha demostrado que cuatro (es decir, THCA, CBDA, CBCA y su precursor común CBGA) tienen un origen biogenético. [6] En 2020 se informó que los fitocannabinoides se pueden encontrar en otras plantas como el rododendro , el regaliz y la hepática , [7] y antes en la equinácea .

Los fitocannabinoides son compuestos fenólicos multianillos relacionados estructuralmente con el THC, [8] pero los endocannabinoides son derivados de ácidos grasos. Los cannabinoides sintéticos no clásicos (cannabimiméticos) incluyen aminoalquilindoles , 1,5-diarilpirazoles, quinolinas y arilsulfonamidas, así como eicosanoides relacionados con los endocannabinoides. [3]

Usos

Los usos médicos incluyen el tratamiento de las náuseas debidas a la quimioterapia , la espasticidad y posiblemente el dolor neuropático . [9] Los efectos secundarios comunes incluyen mareos, sedación, confusión, disociación y "sensación de euforia". [9]

Receptores cannabinoides

Antes de la década de 1980, se especulaba que los cannabinoides producían sus efectos fisiológicos y conductuales a través de una interacción no específica con las membranas celulares , en lugar de interactuar con receptores específicos unidos a la membrana . El descubrimiento de los primeros receptores cannabinoides en la década de 1980 ayudó a resolver este debate. [10] Estos receptores son comunes en los animales. Dos receptores cannabinoides conocidos se denominan CB 1 y CB 2 , [11] y cada vez hay más pruebas de que existen más. [12] El cerebro humano tiene más receptores cannabinoides que cualquier otro tipo de receptor acoplado a proteína G (GPCR). [13]

El sistema endocannabinoide (SEC) regula muchas funciones del cuerpo humano. El SEC desempeña un papel importante en múltiples aspectos de las funciones neuronales , incluido el control del movimiento y la coordinación motora, el aprendizaje y la memoria, la emoción y la motivación, la conducta adictiva y la modulación del dolor, entre otros. [14]

Receptor cannabinoide tipo 1

Los receptores CB 1 se encuentran principalmente en el cerebro , más específicamente en los ganglios basales y en el sistema límbico , incluido el hipocampo [11] y el cuerpo estriado . También se encuentran en el cerebelo y en los sistemas reproductores masculino y femenino . Los receptores CB 1 están ausentes en el bulbo raquídeo , la parte del tronco encefálico responsable de las funciones respiratorias y cardiovasculares. El CB1 también se encuentra en el ojo anterior y la retina humanos. [15]

Receptor cannabinoide tipo 2

Los receptores CB 2 se encuentran predominantemente en el sistema inmunológico o en células derivadas del sistema inmunológico [16] [17] [18] [19] con patrones de expresión variables. Si bien se encuentran solo en el sistema nervioso periférico, un informe indica que el CB 2 se expresa en una subpoblación de microglia en el cerebelo humano . [20] Los receptores CB 2 parecen ser responsables de los efectos inmunomoduladores [19] y posiblemente otros efectos terapéuticos de los cannabinoides, como se ha observado in vitro y en modelos animales. [18]

Fitocannabinoides

Las brácteas que rodean un grupo de flores de Cannabis sativa están cubiertas de tricomas cargados de cannabinoides .
Planta de cannabis indica

Los cannabinoides clásicos se concentran en una resina viscosa producida en estructuras conocidas como tricomas glandulares . Se han aislado al menos 113 cannabinoides diferentes de la planta de Cannabis . [6]

Todas las clases derivan de compuestos de tipo cannabigerol (CBG) y difieren principalmente en la forma en que se cicla este precursor. [21] Los cannabinoides clásicos se derivan de sus respectivos ácidos 2-carboxílicos (2-COOH) por descarboxilación (catalizada por calor, luz o condiciones alcalinas ). [22]

Cannabinoides bien conocidos

Los cannabinoides más estudiados incluyen el tetrahidrocannabinol (THC), el cannabidiol (CBD) y el cannabinol (CBN).

Tetrahidrocannabinol

El tetrahidrocannabinol (THC) es el principal componente psicoactivo de la planta de cannabis. El delta -9- tetrahidrocannabinol (Δ 9 -THC, THC) y el delta-8-tetrahidrocannabinol (Δ 8 -THC), a través de la activación intracelular del receptor CB 1 , inducen la síntesis de anandamida y 2-araquidonoilglicerol producida naturalmente en el cuerpo y el cerebro [ cita requerida ] [ dudoso – discutir ] . Estos cannabinoides producen los efectos asociados con el cannabis al unirse a los receptores cannabinoides CB 1 en el cerebro. [23]

Cannabidiol

El cannabidiol (CBD) es ligeramente psicotrópico . La evidencia muestra que el compuesto contrarresta el deterioro cognitivo asociado con el uso de cannabis. [24] El cannabidiol tiene poca afinidad por los receptores CB 1 y CB 2, pero actúa como un antagonista indirecto de los agonistas cannabinoides. [25] Se descubrió que es un antagonista del nuevo receptor cannabinoide putativo, GPR55 , un GPCR expresado en el núcleo caudado y el putamen . [26] También se ha demostrado que el cannabidiol actúa como un agonista del receptor 5-HT 1A . [27] El CBD puede interferir con la absorción de adenosina , que juega un papel importante en los procesos bioquímicos, como la transferencia de energía. Puede desempeñar un papel en la promoción del sueño y la supresión de la excitación. [28]

El CBD comparte un precursor con el THC y es el principal cannabinoide en las cepas de cannabis con predominio de CBD . Se ha demostrado que el CBD desempeña un papel en la prevención de la pérdida de memoria a corto plazo asociada con el THC . [29]

Hay evidencia tentativa de que el CBD tiene un efecto antipsicótico, pero la investigación en esta área es limitada. [30] [24]

Cannabinol

El cannabinol (CBN) es un cannabinoide levemente psicoactivo que actúa como un agonista parcial de baja afinidad en los receptores CB1 y CB2. [31] [32] [33] A través de su mecanismo de agonismo parcial en el CB1R, se cree que el CBN interactúa con otros tipos de neurotransmisión (por ejemplo, dopaminérgica, serotoninérgica, colinérgica y noradrenérgica).

El CBN fue el primer compuesto de cannabis que se aisló del extracto de cannabis a fines del siglo XIX. Su estructura y síntesis química se lograron en 1940 [34] , seguido de algunos de los primeros estudios de investigación preclínica para determinar los efectos de compuestos individuales derivados del cannabis in vivo . [35] Aunque el CBN comparte el mismo mecanismo de acción que otros fitocannabinoides más conocidos (por ejemplo, delta-9 tetrahidrocannabinol o D9THC), tiene una menor afinidad por los receptores CB1, lo que significa que se requieren dosis mucho más altas de CBN para experimentar efectos fisiológicos (por ejemplo, sedación leve) asociados con el agonismo de CB1R. [36] [35] Aunque los informes científicos son contradictorios, la mayoría de los hallazgos sugieren que el CBN tiene una afinidad ligeramente mayor por CB2 en comparación con CB1. Aunque el CBN se ha comercializado como ayuda para dormir en los últimos años, no hay suficiente evidencia científica para respaldar estas afirmaciones, lo que justifica el escepticismo por parte de los consumidores. [36]

Biosíntesis

La producción de cannabinoides comienza cuando una enzima hace que el pirofosfato de geranilo y el ácido olivetólico se combinen y formen CBGA. A continuación, el CBGA se convierte de forma independiente en CBG , THCA , CBDA o CBCA por medio de cuatro enzimas deshidrogenasas dependientes de FAD y sintasa independientes . No hay evidencia de conversión enzimática de CBDA o CBD en THCA o THC. Para los homólogos de propilo (THCVA, CBDVA y CBCVA), existe una vía análoga que se basa en CBGVA a partir de ácido divarinólico en lugar de ácido olivetólico.

Posición del doble enlace

Además, cada uno de los compuestos anteriores puede presentarse en formas diferentes según la posición del doble enlace en el anillo de carbono alicíclico . Existe la posibilidad de confusión porque se utilizan diferentes sistemas de numeración para describir la posición de este doble enlace. Según el sistema de numeración de dibenzopiranos ampliamente utilizado en la actualidad, la forma principal de THC se denomina Δ 9 -THC, mientras que la forma secundaria se denomina Δ 8 -THC. Según el sistema de numeración de terpenos alternativos , estos mismos compuestos se denominan Δ 1 -THC y Δ 6 -THC, respectivamente.

Longitud

La mayoría de los cannabinoides clásicos son compuestos de 21 carbonos. Sin embargo, algunos no siguen esta regla, principalmente debido a la variación en la longitud de la cadena lateral unida al anillo aromático . En el THC, CBD y CBN, esta cadena lateral es una cadena de pentilo (5 carbonos). En el homólogo más común, la cadena de pentilo se reemplaza por una cadena de propilo (3 carbonos). Los cannabinoides con la cadena lateral de propilo se nombran utilizando el sufijo varin y se designan THCV, CBDV o CBNV, mientras que aquellos con la cadena lateral de heptilo se nombran utilizando el sufijo phorol y se designan THCP y CBDP.

Cannabinoides en otras plantas

Se sabe que los fitocannabinoides se encuentran en varias especies de plantas además del cannabis. Estas incluyen Echinacea purpurea , Echinacea angustifolia , Acmella oleracea , Helichrysum umbraculigerum y Radula marginata . [37] Los cannabinoides más conocidos que no se derivan del cannabis son las alcamidas lipofílicas (alquilamidas) de las especies de Echinacea , en particular los isómeros cis/trans dodeca-2E,4E,8Z,10E/Z-ácido tetraenoico-isobutilamida. [37] Se han identificado al menos 25 alquilamidas diferentes, y algunas de ellas han mostrado afinidades con el receptor CB 2 . [38] [39] En algunas especies de Echinacea , los cannabinoides se encuentran en toda la estructura de la planta, pero están más concentrados en las raíces y flores. [40] [41] La yangonina que se encuentra en la planta de kava tiene una afinidad significativa con el receptor CB1. [42] Las catequinas del té ( Camellia sinensis ) tienen afinidad con los receptores cannabinoides humanos. [43] Un terpeno dietético muy extendido, el beta-cariofileno , un componente del aceite esencial del cannabis y otras plantas medicinales, también se ha identificado como un agonista selectivo de los receptores CB2 periféricos , in vivo . [44] Las trufas negras contienen anandamida. [45] El perrottetineno , un cannabinoide moderadamente psicoactivo, [46] se ha aislado de diferentes variedades de Radula . El machaeriol A y compuestos relacionados se encuentran en plantas de la familia Machaerium . [47]

La mayoría de los fitocannabinoides son casi insolubles en agua, pero son solubles en lípidos , alcoholes y otros disolventes orgánicos no polares .

Perfil de la planta de cannabis

Las plantas de cannabis pueden presentar una amplia variación en la cantidad y el tipo de cannabinoides que producen. La mezcla de cannabinoides que produce una planta se conoce como perfil cannabinoide de la planta. La cría selectiva se ha utilizado para controlar la genética de las plantas y modificar el perfil cannabinoide. Por ejemplo, las cepas que se utilizan como fibra (comúnmente llamadas cáñamo ) se crían de manera que tengan un bajo contenido de sustancias químicas psicoactivas como el THC. Las cepas que se utilizan en medicina a menudo se crían para un alto contenido de CBD, y las cepas que se utilizan con fines recreativos generalmente se crían para un alto contenido de THC o para un equilibrio químico específico.

El análisis cuantitativo del perfil de cannabinoides de una planta suele determinarse mediante cromatografía de gases (GC) o, de forma más fiable, mediante cromatografía de gases combinada con espectrometría de masas (GC/MS). También es posible utilizar técnicas de cromatografía líquida (LC) que, a diferencia de los métodos de GC, permiten diferenciar entre las formas ácidas y neutras de los cannabinoides. Se han hecho intentos sistemáticos de monitorizar el perfil de cannabinoides del cannabis a lo largo del tiempo, pero su precisión se ve obstaculizada por la situación ilegal de la planta en muchos países.

Farmacología

Los cannabinoides se pueden administrar fumando, vaporizando, ingiriendo por vía oral, parche transdérmico, inyección intravenosa, absorción sublingual o supositorio rectal. Una vez en el cuerpo, la mayoría de los cannabinoides se metabolizan en el hígado , especialmente por las oxidasas de función mixta del citocromo P450 , principalmente CYP 2C9 . [48] Por lo tanto, la suplementación con inhibidores de CYP 2C9 conduce a una intoxicación prolongada. [48]

Una parte también se almacena en la grasa además de metabolizarse en el hígado. El Δ 9 -THC se metaboliza a 11-hidroxi-Δ 9 -THC , que luego se metaboliza a 9-carboxi-THC . [49] Algunos metabolitos del cannabis se pueden detectar en el cuerpo varias semanas después de la administración. Estos metabolitos son las sustancias químicas reconocidas por las "pruebas de drogas" basadas en anticuerpos comunes; en el caso del THC u otros, estas cargas no representan intoxicación (compárese con las pruebas de aliento con etanol que miden los niveles instantáneos de alcohol en sangre ), sino una integración del consumo anterior durante una ventana de aproximadamente un mes. Esto se debe a que son moléculas liposolubles y lipofílicas que se acumulan en los tejidos grasos. [50]

Las investigaciones muestran que el efecto de los cannabinoides podría ser modulado por los compuestos aromáticos producidos por la planta de cannabis, llamados terpenos . Esta interacción daría lugar al efecto séquito . [51]

Modulación de la actividad mitocondrial

Evidencias recientes han demostrado que los cannabinoides desempeñan un papel en la modulación de varios procesos mitocondriales, incluyendo la regulación del calcio intracelular, la activación de la apoptosis, el deterioro de la actividad de la cadena de transporte de electrones, la interrupción de la respiración mitocondrial y la producción de ATP, y la regulación de la dinámica mitocondrial. Estos procesos contribuyen a varios aspectos de la biología celular y pueden modificarse en respuesta a estímulos externos. La interacción entre los cannabinoides y las mitocondrias es compleja, y se han propuesto varios mecanismos moleculares, incluyendo efectos directos sobre las membranas mitocondriales y efectos mediados por receptores. Sin embargo, una hipótesis integrada de las acciones de los cannabinoides sobre estos procesos aún no se ha formulado debido a los datos contradictorios y la complejidad de las vías involucradas. [52]

Productos farmacéuticos a base de cannabinoides

Nabiximols (nombre comercial Sativex) es un aerosol en forma de niebla para administración oral que contiene una proporción cercana a 1:1 de CBD y THC. [53] También se incluyen cannabinoides y terpenoides menores , excipientes de etanol y propilenglicol y saborizante de menta. [54] El fármaco, fabricado por GW Pharmaceuticals , fue aprobado por primera vez por las autoridades canadienses en 2005 para aliviar el dolor asociado con la esclerosis múltiple , lo que lo convierte en el primer medicamento a base de cannabis. Es comercializado por Bayer en Canadá. [55] Sativex ha sido aprobado en 25 países; se están realizando ensayos clínicos en los Estados Unidos para obtener la aprobación de la FDA. [56] En 2007, fue aprobado para el tratamiento del dolor por cáncer. [54] En los ensayos de fase III, los efectos adversos más comunes fueron mareos, somnolencia y desorientación; el 12% de los sujetos dejaron de tomar el fármaco debido a los efectos secundarios. [57]

El dronabinol (nombres comerciales Marinol y Syndros) es un fármaco que contiene delta-9-THC para tratar la anorexia inducida por el VIH/SIDA y las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia . [58]

El medicamento CBD Epidiolex ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos para el tratamiento de dos formas raras y graves de epilepsia , [59] los síndromes de Dravet y Lennox-Gastaut . [60]

La nabilona (Cesamet) es un análogo sintético del THC aprobado por la FDA, recetado para el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por el tratamiento de quimioterapia en personas que no han respondido adecuadamente a los tratamientos antieméticos convencionales. [58]

Separación

Los cannabinoides se pueden separar de la planta mediante extracción con disolventes orgánicos . Los hidrocarburos y los alcoholes se utilizan a menudo como disolventes. Sin embargo, estos disolventes son inflamables y muchos son tóxicos. [61] Se puede utilizar butano, que se evapora extremadamente rápido. La extracción con disolventes supercríticos con dióxido de carbono es una técnica alternativa. Una vez extraídos, los componentes aislados se pueden separar mediante destilación al vacío con película frotada u otras técnicas de destilación . [62] Además, técnicas como la SPE o la SPME se consideran útiles en la extracción de estos compuestos. [63]

Historia

El primer descubrimiento de un cannabinoide individual se produjo cuando el químico británico Robert S. Cahn informó la estructura parcial del cannabinol (CBN), que posteriormente identificó como completamente formado en 1940.

Dos años después, en 1942, [64] el químico estadounidense Roger Adams hizo historia al descubrir el cannabidiol (CBD). [65] A partir de la investigación de Adams, en 1963 [66] el profesor israelí Raphael Mechoulam [67] identificó posteriormente la estereoquímica del CBD. Al año siguiente, en 1964, [66] Mechoulam y su equipo identificaron la estereoquímica del tetrahidrocannabinol (THC). [ cita requerida ]

Debido a la similitud molecular y la facilidad de conversión sintética, originalmente se creía que el CBD era un precursor natural del THC. Sin embargo, ahora se sabe que el CBD y el THC se producen de forma independiente en la planta de cannabis a partir del precursor CBG. [ cita requerida ]

Aparición de productos psicoactivos derivados del cannabis

La Ley de Mejora de la Agricultura de 2018 se ha interpretado como que permite que cualquier producto derivado del cáñamo que no supere el 0,3 % de Δ 9 -THC se venda legalmente en los EE. UU. Debido a que la ley limitó solo los niveles de Δ 9 -THC, muchos otros cannabinoides generalmente se consideran legales para vender y están ampliamente disponibles en tiendas y en línea, incluidos Δ 8 -THC , Δ 10 -THC , HHC y THCP , [68] [69] pero no han tenido la misma investigación en profundidad que el isómero Δ 9 en el cuerpo humano; conlleva riesgos potenciales a corto o largo plazo. Otras preocupaciones incluyen dificultades para las pruebas de drogas debido a nuevos metabolitos , o alta potencia/ afinidad de unión de los isómeros para los receptores de cannabinoides que muestran potencial de abuso (es decir, THCP, que tiene 33× la afinidad de unión de Δ 9 -THC) [70] [71] De 2021 a 2023, el mercado de Δ 8 -THC generó US$2 mil millones en ingresos. [72] Muchas sustancias están programadas a nivel estatal bajo varios sinónimos debido a las diferentes convenciones de nomenclatura de dibenzopiranos y monoterpenoides. Delta-1, Delta-6 y Delta 3,4-Tetrahidrocannabinol son nombres alternativos para Delta-9, Delta-8 y Delta-6a10a Tetrahidrocannabinol, respectivamente. [73]

Un documento de 2023 que buscaba regular la terminología de los cannabinoides acuñó el término "productos derivados del cannabis psicoactivo" para distinguir de manera precisa y útil dichos productos, excluyendo al mismo tiempo sustancias no relacionadas. [74]

Endocannabinoides

Anandamida , un ligando endógeno de CB 1 y CB 2

Los endocannabinoides son sustancias producidas en el interior del cuerpo que activan los receptores cannabinoides . Después del descubrimiento del primer receptor cannabinoide en 1988, los científicos comenzaron a buscar ligandos endógenos para los receptores. [10] [75]

Tipos de ligandos endocannabinoides

Araquidonoiletanolamina (Anandamida o AEA)

La anandamida fue el primer compuesto de este tipo identificado como araquidonoiletanolamina . El nombre se deriva de ananda , la palabra sánscrita para felicidad. Tiene una farmacología similar a la del THC , aunque su estructura es bastante diferente. La anandamida se une a los receptores cannabinoides centrales (CB 1 ) y, en menor medida, a los periféricos (CB 2 ), donde actúa como agonista parcial. La anandamida es casi tan potente como el THC en el receptor CB 1. [76] La anandamida se encuentra en casi todos los tejidos de una amplia gama de animales. [77] La ​​anandamida también se ha encontrado en plantas, incluidas pequeñas cantidades en el chocolate. [78]

Dos análogos de la anandamida, la 7,10,13,16-docosatetraenoiletanolamida y la homo -γ-linolenoiletanolamina, tienen una farmacología similar . Todos estos compuestos son miembros de una familia de lípidos de señalización llamados N -aciletanolaminas , que también incluye la palmitoiletanolamida y la oleoiletanolamida , que no son cannabimiméticas y poseen efectos antiinflamatorios y anorexígenos , respectivamente. También se han identificado muchas N -aciletanolaminas en semillas de plantas [79] y en moluscos. [80]

2-Araquidonoilglicerol (2-AG)

Otro endocannabinoide, el 2-araquidonoilglicerol, se une a los receptores CB 1 y CB 2 con una afinidad similar, actuando como un agonista completo en ambos. [76] El 2-AG está presente en concentraciones significativamente más altas en el cerebro que la anandamida, [81] y existe cierta controversia sobre si el 2-AG en lugar de la anandamida es el principal responsable de la señalización endocannabinoide in vivo . [11] En particular, un estudio in vitro sugiere que el 2-AG es capaz de estimular una mayor activación de la proteína G que la anandamida, aunque las implicaciones fisiológicas de este hallazgo aún no se conocen. [82]

Éter de glicerilo 2-araquidonilo (éter de noladina)

En 2001, se aisló un tercer endocannabinoide de tipo éter , el éter de 2-araquidonil glicerilo (éter de noladina), del cerebro porcino . [83] Antes de este descubrimiento, se había sintetizado como un análogo estable del 2-AG; de hecho, sigue habiendo cierta controversia sobre su clasificación como endocannabinoide, ya que otro grupo no logró detectar la sustancia en "ninguna cantidad apreciable" en los cerebros de varias especies de mamíferos diferentes. [84] Se une al receptor cannabinoide CB 1 ( K i = 21,2 nmol /L) y causa sedación, hipotermia, inmovilidad intestinal y antinocicepción leve en ratones. Se une principalmente al receptor CB 1 , y solo débilmente al receptor CB 2. [76]

norte-Araquidonoil dopamina (NADA)

Descubierto en 2000, el NADA se une preferentemente al receptor CB 1. [85] Al igual que la anandamida, el NADA también es un agonista del subtipo 1 del receptor vanilloide (TRPV1), un miembro de la familia de receptores vanilloides . [86] [87]

Virodhamina (OAE)

En junio de 2002 se descubrió un quinto endocannabinoide, la virodhamina u O -araquidonoil-etanolamina (OAE). Aunque es un agonista completo en CB 2 y un agonista parcial en CB 1 , se comporta como un antagonista de CB 1 in vivo . En ratas, se encontró que la virodhamina estaba presente en concentraciones comparables o ligeramente inferiores a la anandamida en el cerebro , pero en concentraciones de 2 a 9 veces superiores en la periferia. [88]

Lisofosfatidilinositol (LPI)

El lisofosfatidilinositol es el ligando endógeno del nuevo receptor endocannabinoide GPR55 , lo que lo convierte en un fuerte contendiente como el sexto endocannabinoide. [89]

Función

Los endocannabinoides actúan como " mensajeros lipídicos " intercelulares , [90] enviando señales a moléculas que se liberan de una célula y activando los receptores de cannabinoides presentes en otras células cercanas. Aunque en esta función de señalización intercelular son similares a los neurotransmisores monoamínicos bien conocidos como la dopamina , los endocannabinoides difieren de ellos en numerosos aspectos. Por ejemplo, se utilizan en la señalización retrógrada entre neuronas. [91] Además, los endocannabinoides son moléculas lipofílicas que no son muy solubles en agua. No se almacenan en vesículas y existen como constituyentes integrales de las bicapas de membrana que forman las células. Se cree que se sintetizan "a demanda" en lugar de fabricarse y almacenarse para su uso posterior.

Como moléculas hidrófobas , los endocannabinoides no pueden viajar sin ayuda a largas distancias en el medio acuoso que rodea a las células de las que se liberan y, por lo tanto, actúan localmente en las células diana cercanas. Por lo tanto, aunque emanan de forma difusa desde sus células de origen, tienen esferas de influencia mucho más restringidas que las hormonas , que pueden afectar a las células de todo el cuerpo.

Los mecanismos y enzimas que subyacen a la biosíntesis de los endocannabinoides siguen siendo desconocidos y continúan siendo un área de investigación activa.

El endocannabinoide 2-AG se ha encontrado en la leche materna bovina y humana. [92]

Una revisión de Matties et al. (1994) resumió el fenómeno de la mejora gustativa por parte de ciertos cannabinoides. [93] El receptor dulce (Tlc1) se estimula aumentando indirectamente su expresión y suprimiendo la actividad de la leptina, el antagonista de Tlc1. Se propone que la competencia de la leptina y los cannabinoides por Tlc1 está implicada en la homeostasis energética. [94]

Señal retrógrada

Los neurotransmisores convencionales se liberan desde una célula "presináptica" y activan receptores apropiados en una célula "postsináptica", donde presináptico y postsináptico designan los lados emisor y receptor de una sinapsis, respectivamente. Los endocannabinoides, por otro lado, se describen como transmisores retrógrados porque viajan más comúnmente "hacia atrás" en contra del flujo transmisor sináptico habitual. En efecto, se liberan desde la célula postsináptica y actúan sobre la célula presináptica, donde los receptores objetivo están densamente concentrados en las terminales axónicas en las zonas desde las que se liberan los neurotransmisores convencionales. La activación de los receptores cannabinoides reduce temporalmente la cantidad de neurotransmisor convencional liberado. Este sistema mediado por endocannabinoides permite que la célula postsináptica controle su propio tráfico sináptico entrante. El efecto final sobre la célula liberadora de endocannabinoides depende de la naturaleza del transmisor convencional que se esté controlando. Por ejemplo, cuando se reduce la liberación del transmisor inhibidor GABA , el efecto neto es un aumento de la excitabilidad de la célula liberadora de endocannabinoides. Por el contrario, cuando se reduce la liberación del neurotransmisor excitador glutamato , el efecto neto es una disminución de la excitabilidad de la célula liberadora de endocannabinoides. [95] [ cita requerida ]

"La euforia del corredor"

La euforia del corredor , la sensación de euforia que a veces acompaña al ejercicio aeróbico, se ha atribuido a menudo a la liberación de endorfinas , pero investigaciones más recientes sugieren que podría deberse a los endocannabinoides. [96]

Cannabinoides sintéticos

Históricamente, la síntesis de cannabinoides en laboratorio se basaba a menudo en la estructura de los cannabinoides herbales, y se han producido y probado una gran cantidad de análogos, especialmente en un grupo dirigido por Roger Adams ya en 1941 y más tarde en un grupo dirigido por Raphael Mechoulam . [97] Los compuestos más nuevos ya no están relacionados con los cannabinoides naturales o se basan en la estructura de los cannabinoides endógenos. [98]

Los cannabinoides sintéticos son particularmente útiles en experimentos para determinar la relación entre la estructura y la actividad de los compuestos cannabinoides, al realizar modificaciones sistemáticas e incrementales de las moléculas cannabinoides. [99]

Cuando los cannabinoides sintéticos se utilizan con fines recreativos, presentan importantes peligros para la salud de los usuarios. [100] En el período de 2012 a 2014, más de 10 000 contactos con centros de control de intoxicaciones en los Estados Unidos estuvieron relacionados con el uso de cannabinoides sintéticos. [100]

Medicamentos que contienen cannabinoides naturales o sintéticos o análogos de cannabinoides:

Otros cannabinoides sintéticos notables incluyen:

Recientemente, se ha introducido el término "neocannabinoide" para distinguir estas drogas de diseño de los fitocannabinoides sintéticos (obtenidos por síntesis química) o endocannabinoides sintéticos. [103]

Véase también

Referencias

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