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Alox12

ALOX12 ( EC 1.13.11.31), también conocida como araquidonato 12-lipoxigenasa , 12-lipoxigenasa , 12 S -Lipooxigenasa , 12-LOX y 12 S -LOX es una enzima de tipo lipoxigenasa que en los humanos está codificada por el gen ALOX12 que se encuentra junto con otras lipooxigenasas en el cromosoma 17p13.3. [5] [6] ALOX12 es una proteína de 75 kilodaltons compuesta por 663 aminoácidos.

Nomenclatura

Otros nombres sistemáticos para ALOX12 incluyen 12S-lipoxigenasa, 12-lipoxigenasa de tipo plaquetario, araquidonato:oxígeno 12-oxidorreductasa, delta12-lipoxigenasa, 12Delta-lipoxigenasa y lipoxigenasa C-12. ALOX12, a menudo denominada 12-lipoxigenasa de tipo plaquetario, se distingue de la 12-lipoxigenasa de tipo leucocitario que se encuentra en ratones, ratas, vacas y cerdos, pero no en humanos. La 12-lipoxigenasa de tipo leucocitario en estas especies animales comparte un 73-86% de identidad de aminoácidos con la ALOX15 humana , pero solo un 57-66% de identidad con la 12-lipoxigenasa de tipo plaquetario humana y, como la ALOX15, metaboliza el ácido araquidónico principalmente a ácido 15( S )-hidroperoxi-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E -eicosatetraenoico (es decir, 15( S )-HpETE; ver ácido 15-hidroxieicosatetraenoico ). [7] En consecuencia, la 12-lipoxigenasa de leucocitos de roedores se considera un ortólogo de ALOX15 y se designa como Alox15 . [8]

La ALOX12 y la ALOX15 humanas, junto con la Alox12 y la Alox15 de tipo leucocítico de roedores , se denominan comúnmente 12/15-lipoxigenasas en función de su capacidad para metabolizar el ácido araquidónico tanto a 12( S )-HpETE como a 15( S )-HpETE y para llevar a cabo este mismo metabolismo en el ácido araquidónico que está esterificado a fosfolípidos de membrana ; la ALOX15B humana produce 15( S )-HpETE pero no 12( S )-HpETE y, por lo tanto, no se considera una 12/15-lipoxigenasa. [9] Los estudios sobre el papel de la ALOX12 en la fisiopatología utilizando los modelos principales para dichos estudios funcionales, ratas y ratones, son complicados porque ninguna de las especies posee una lipoxigenasa que haga un predominio de 12( S )-HETE y, por lo tanto, sea metabólicamente equivalente a la ALOX12. [7] [9] Por ejemplo, las funciones inferidas para Alox12 en ratones deficientes en Alox12 mediante métodos de eliminación pueden no indicar una función similar para ALOX12 en humanos debido a las diferencias en las actividades metabólicas de estas dos enzimas. La función de ALOX12 se ve oscurecida aún más por la ALOX15 humana, que metaboliza el ácido araquidónico principalmente a 15( S )-HpETE, pero también produce cantidades menores pero aún significativas de 12( S )-HpETE (véase ALOX15 ).

ALOX12 también se distingue de la araquidonato 12-lipoxigenasa, tipo 12R (ALOX12B), que metaboliza el ácido araquidónico al estereoisómero R de 12( S )-HpETE, es decir, ácido 12( R )-hidroperoxi-5 Z ,8 Z ,10 E ,14 Z -icosatetraenoico (12( R )-HpETE), un producto con funciones fisiopatológicas muy diferentes a las de 12( S )-HpETE (véase ALOX12B ).

Descubrimiento

ALOX12, originalmente llamada araquidonato 12-lipoxigenasa, fue caracterizada por primera vez por el Premio Nobel, Bengt I. Samuelsson , y su famoso colega, Mats Hamberg, en 1974 al demostrar que las plaquetas humanas metabolizan el ácido araquidónico no solo por la conocida vía de la ciclooxigenasa en prostaglandinas y ácido 12-hidroxiheptadecatrienoico , sino también por una vía independiente de la ciclooxigenasa al ácido 12( S )-hidroperoxi-5,8,10,14-eicosatetraenoico; esta actividad fue la primera actividad de lipoxigenasa de mamíferos en ser caracterizada. [10] En 1975, la primera actividad biológica se unió a este metabolito en estudios que mostraban que simulaba la quimiotaxis de los neutrófilos humanos . [11] Durante los años siguientes, la ALOX12 humana fue purificada, caracterizada bioquímicamente y su gen fue clonado molecularmente . [7] [12]

Distribución de tejidos

Basándose predominantemente en la presencia de su ARNm , la ALOX12 humana se distribuye predominantemente en plaquetas sanguíneas y leucocitos y en niveles más bajos en la capa basal de la epidermis (particularmente en las lesiones cutáneas de la psoriasis ), los islotes de Langerhans dentro del páncreas y ciertos cánceres. [13]

Actividades enzimáticas

El control de la actividad de ALOX12 parece depender principalmente de la disponibilidad de sus sustratos de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) que se liberan del almacenamiento en los fosfolípidos de la membrana mediante la estimulación celular. [14] La enzima participa en el metabolismo del ácido araquidónico al llevar a cabo la siguiente reacción química en la que sus sustratos son ácido araquidónico (también denominado araquidonato o, químicamente, como ácido 5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -eicosatetraenoico) y O 2 (es decir, oxígeno ) y su producto es ácido 12 S -hidroperoxi-5 Z ,8 Z ,10 E ,14 Z -eicosatetraenoico (es decir, ácido 12 S -hidroperoxieicosatetraenoico o 12 S -HpETE): [10] [15]

En las células, la 12 S HpETE puede ser metabolizada aún más por el propio ALOX12, por ALOXE3 o posiblemente por otras síntesis de hepoxilina, aún no completamente identificadas, a hepoxilina A3 (ácido 8 R/S -hidroxi-11,12-oxido-5 Z ,9 E ,14 Z -eicosatrienoico) y B3 (ácido 10 R/S -hidroxi-11,12-oxido-5 Z ,8 Z ,14 Z -eicosatrienoico): [16] [17] [18]

Las hepoxilinas pueden promover ciertas respuestas inflamatorias , aumentar la percepción del dolor (es decir, alodinia táctil ), regular el flujo sanguíneo regional y contribuir a la regulación de la presión arterial en modelos animales (ver Hepoxilinas ). Sin embargo, mucho más comúnmente, 12 S -HpETE se reduce rápidamente a su producto hidroxilo por actividades de peroxidasa celular ubicuas, formando así ácido 12 S -hidroxi-5 Z ,8 Z ,10 E ,14 Z -eicosatetraenoico, es decir, ácido 12-hidroxieicosatetraenoico o 12 S -HETE: [19]

El 12 S -HETE promueve respuestas inflamatorias, puede estar involucrado en la percepción de puritis (es decir, picazón) en la piel y regula el flujo sanguíneo regional en modelos animales; también promueve el comportamiento maligno de células cancerosas humanas cultivadas, así como el crecimiento de ciertos cánceres en modelos animales (ver 12-HETE ). Si bien el araquidonato y el 12( S )-HETE son los sustratos y productos predominantes, respectivamente, de ALOX12, la enzima también metaboliza otros PUFA.

Metaboliza el ácido graso omega-3 , ácido docosahexaenoico (DHA, es decir, 4( Z ),7( Z ),10( Z ),13( Z ),16( Z ),19( Z )-ácido docosahexaenoico a 14( R )-hidroperoxi-4( Z ),8( Z ),10( Z ),12( E ),16 ( Z ),19( Z )-ácido docosahexaenoico) (es decir, 17-hidroperoxi-DHA).

Luego, ALOX12 o una enzima de tipo epoxidasa no identificada puede metabolizar este intermedio a un epóxido, ácido 13,14-epoxi-4( Z ),7( Z ),9( E ),11( E ),16( Z ),19( Z )-docosahexaenoico (es decir, 13,14-e-maresina).

Este se metaboliza aún más a ácido 7R , 14S - dihidroxi- 4Z ,8E , 10E ,12Z , 16Z , 19Z - docosahexaenoico (es decir, Maresina 1), por una enzima de tipo epóxido hidrolasa no identificada:

La maresina 1 tiene un conjunto de actividades que pueden oponerse a las del 12( S )-HETE y las hepoxilinas; es miembro de una clase de metabolitos de PUFA denominados mediadores pro-resolución especializados (SPM) que poseen actividades antiinflamatorias, analgésicas y otras actividades defensivas. [20] ALOX12 también actúa sobre el leucotrieno A4 (LTA4) en una reacción bicelular denominada metabolismo transcelular: los neutrófilos humanos metabolizan el ácido araquidónico a su 5,6-epóxido, LTA4, y liberan este intermediario a los neutrófilos cercanos que lo metabolizan a lipoxina A4 (5 S ,6 R ,15 S -trihidroxi-7 E ,9 E ,11 Z ,13 Z -ácido eicosatetraenoico) y lipoxina B4 (5 S ,14 R ,15 S -trihidroxi-6 E ,8 Z ,10 E ,12 E -ácido eicosatetraenoico); ambas lipoxinas son SPM con muchas actividades similares a las SPM (ver lipoxina ). [21] ALOX12 también puede metabolizar cantidades menores de DHA a productos secundarios que incluyen 17-hidroperoxi-DHA, 11-hidroperoxi-DHA y 8,14-dihidroxi-DHA. [20] ALOX12 también puede metabolizar 5( S )-HETE a ácido 5 S ,12 S -dihidroxieicosatetraenoico (12,15-diHETE) y 15 S -HETE a 14,15 S -diETE. [14] Si bien estos compuestos no se han evaluado exhaustivamente en cuanto a bioactividad, se ha demostrado que 17-hidroperoxi-HDHA y el producto reducido en el que se convierte rápidamente en las células, 17-hidroxi-HDHA, inhiben el crecimiento de células de cáncer de próstata humanas cultivadas al hacer que entren en apoptosis . [22]

Estudios en animales

Estudios en roedores que carecen o son deficientes en la 12-lipoxigenasa de tipo leucocitario, Alox12 (que está más estrechamente relacionada con la ALOX15 humana) implican a esta enzima en: a) prevenir el desarrollo y las complicaciones de la diabetes inducida por la dieta y/o genéticamente , la disfunción de las células/tejidos adiposos y la obesidad; b) el desarrollo de la aterosclerosis y la esteatohepatitis ; b) regular la contracción, dilatación, presión, remodelación y angiogénesis de los vasos sanguíneos ; c) mantener la función renal, neurológica y cerebral normal; y d) el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer . [8] [9] [23] En estos estudios, por lo general no está claro cuál, si es que hay alguno, metabolito(s) de Alox12 estuvo implicado.

Estudios preclínicos

Síndrome metabólico

El síndrome metabólico es una agrupación de al menos tres de cinco de las siguientes condiciones médicas: obesidad abdominal (central) , presión arterial elevada , glucosa plasmática en ayunas elevada (o diabetes manifiesta ), triglicéridos séricos altos y niveles bajos de lipoproteína de alta densidad (HDL). ALOX12 y su metabolito, 12( S )-HETE, están elevados en los islotes de Langerhans de pacientes con diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2, así como en las células grasas del tejido adiposo blanco de pacientes diabéticos tipo 2 con obesidad mórbida. [8] Las células PP (es decir, células gamma) de los islotes del páncreas parecen ser el principal, si no el único, sitio donde se expresa ALOX12 en estos pacientes. [8] Los estudios proponen que en los islotes de Langerhans, ALOX12 y su producto 12( S )-HETE causan una producción excesiva de especies reactivas de oxígeno e inflamación que conducen a pérdidas en las células beta secretoras de insulina y, por lo tanto, a la diabetes tipo 1 y 2, y que en el tejido adiposo el exceso de AlOX12, 12( S )-HETE, especies reactivas de oxígeno e inflamación conducen a la disfunción de las células grasas (véase también 12-HETE#Inflamación y enfermedades inflamatorias y 12-HETE#Diabetes ). De hecho, en un estudio, un polimorfismo de un solo nucleótido , rs2073438, [24] ubicado en una región intrón del gen ALOX12 se asoció significativamente con la masa grasa total y porcentual de hombres chinos jóvenes obesos en comparación con no obesos. [8] [13] [18] ALOX12 y 12( S )-HETE también están implicados en la hipertensión esencial (véase la siguiente sección). Por lo tanto, ALOX12 y sus metabolitos pueden contribuir al desarrollo y/o progresión de la obesidad, la diabetes, la hipertensión y/o el síndrome metabólico.

Vasos sanguíneos

Un inhibidor selectivo pero no totalmente específico de ALOX12 redujo la respuesta de crecimiento de células endoteliales humanas cultivadas al factor de crecimiento básico de fibroblastos y al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF); esta reducción fue revertida parcialmente por 12( S )-HETE; 12( S )-HETE también estimula las líneas celulares de próstata humana para producir VEGF. [19] Estos resultados sugieren que las respuestas de crecimiento a los dos factores de crecimiento involucran su estimulación de la producción de 12( S )-HETE por las células endoteliales y por lo tanto que ALOX12 puede ser un objetivo para reducir la neovascularización que promueve enfermedades artríticas y cancerosas. 12( S )-HETE también dilata las arterias de la microcirculación coronaria humana al activar los canales de potasio BKca del músculo liso de estos vasos y por lo tanto se sugiere que es un factor hiperpolarizante derivado del endotelio . [9] [19] Finalmente, una variante de un solo nucleótido en el gen ALOX12 (R261Q [3957 G>A]) se ha asociado con la hipertensión esencial y la elevación de la excreción urinaria de 12( S )-HETE en humanos y puede ser un factor que contribuya a la hipertensión esencial (véase también 12-HETE#Presión arterial ). [9] [25]

Enfermedad de Alzheimer

Los pacientes con enfermedad de Alzheimer u otras formas de demencia tienen niveles significativamente más altos de 12( S )-HETE (y 15( S )-HETE) en el líquido cefalorraquídeo en comparación con individuos normales de la misma edad. Estudios complementarios en modelos de roedores que tienen genes humanos mutados para la proteína precursora amiloide y/o la proteína tau (ver proteína tau#Importancia clínica ) que producen síndromes similares a la demencia de Alzheimer implican a 12( S )-HETE, 15( S )-HETE y una enzima tipo 12/15-lipoxigenasa en el desarrollo y progresión de los síntomas y hallazgos similares a la enfermedad de Alzheimer en estos animales. [23] En un solo estudio, se encontró ARNm de ALOX12 elevado en el tejido cerebral de pacientes con enfermedad de Alzheimer en comparación con pacientes de control. [13] Estos resultados sugieren que ALOX12 (o ALOX15) puede contribuir al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer en humanos.

Cáncer

Estudios en cáncer de próstata encuentran que las líneas celulares de cáncer de próstata humano en cultivo sobreexpresan ALOX12, sobreproducen 12( S )-HETE y responden a 12( S )-HETE aumentando su tasa de proliferación, aumentando su expresión de integrinas en la superficie celular , aumentando su supervivencia y retrasando su apoptosis , y aumentando su producción de factor de crecimiento endotelial vascular y MMP9 (es decir, metalopeptidasa de matriz 9); inhibidores selectivos (pero no completamente) específicos de ALOX12 redujeron la proliferación y supervivencia de estas células (ver también 12-HETE#cáncer de próstata ). Estos hallazgos sugieren que ALOX12 y su producto 12( S )-HETE pueden contribuir al crecimiento y propagación del cáncer de próstata en humanos. [19] Recientemente, la hipermetilación del gen ALOX12 en el tejido del cáncer de próstata se asoció con predictores clínicos de una alta tasa de enfermedad recurrente. [26] Algunos estudios han descubierto que el 12( S )-HETE también promueve el crecimiento y/o comportamientos pro-malignos relacionados de varios otros tipos de líneas celulares cancerosas cultivadas (ver 12-HETE#Otros cánceres ). [19] Se ha demostrado que ALOX12 interactúa con la queratina 5 y LMNA , como se examinó en una biblioteca de interacción de dos híbridos de levadura de células de carcinoma epidermoide humano A431 ; estas proteínas son candidatas para regular 12-LOX, particularmente en células tumorales. [27]

Función plaquetaria

Aunque se identificó por primera vez en plaquetas humanas, el papel de ALOX12 y sus principales metabolitos, 12( S )-HpETE y 12( S )-HETE en la función plaquetaria sigue siendo controvertido y poco claro; es posible que la vía metabólica ALOX12-12( S )-HETE tenga funciones duales en la promoción o inhibición de las respuestas plaquetarias dependiendo del agente estimulante y la respuesta estudiada, pero que la inhibición de ALOX12 pueda en última instancia resultar útil para inhibir la coagulación sanguínea relacionada con las plaquetas. [19]

Otras asociaciones

El gen ALOX12 tiene alelos de susceptibilidad (rs6502997, [28] rs312462, [29] rs6502998, [30] y rs434473 [31] ) para la enfermedad parasitaria toxoplasmosis congénita humana . [13] [32] Los fetos portadores de estos alelos sufren, por tanto, una mayor susceptibilidad a esta enfermedad.

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Enlaces externos

Lectura adicional