Los ácidos epoxieicosatetraenoicos ( EEQ o EpETE ) son un conjunto de epóxidos biológicamente activos que varios tipos de células producen metabolizando el ácido graso omega 3 , ácido eicosapentaenoico (EPA), con ciertas epoxigenasas del citocromo P450 . Estas epoxigenasas pueden metabolizar el EPA hasta en 10 epóxidos que difieren en el sitio y/o estereoisómero del epóxido formado; sin embargo, los EEQ formados, si bien difieren en potencia, a menudo tienen bioactividades similares y comúnmente se los considera juntos. [1] [2]
El EPA es un ácido graso omega-3 de cadena lineal de 20 carbonos que contiene enlaces dobles cis entre los carbonos 5 y 6, 8 y 9, 11 y 12, 14 y 15, y 17 y 18; cada uno de estos enlaces dobles se designa con la notación Z para indicar su configuración cis en la nomenclatura química de la IUPAC utilizada aquí. Por lo tanto, el EPA es 5Z , 8Z , 11Z , 14Z , 17Z - ácido eicosapentaenoico. Ciertas epoxigenasas del citocromo P450 metabolizan el EPA convirtiendo uno de estos enlaces dobles en un epóxido, formando así uno de los 5 posibles regioisómeros de epóxido de ácido eicosatetraenoico . Estos regioisómeros son: 5,6-EEQ (es decir, ácido 5,6-epoxi-8 Z ,11 Z , 14 Z ,17 Z -eicosatetraenoico), 8,9-EEQ (es decir, ácido 8,9-epoxi-5 Z , 11 Z , 14 Z ,17 Z -eicosatetraenoico), 11,12-EEQ (es decir, ácido 11,12-epoxi-5 Z ,8 Z ,14 Z ,17 Z -eicosatetraenoico), 14,15-EEQ ( es decir, ácido 14,15-epoxi-5 Z ,8 Z , 11 Z ,17 Z -eicosatetraenoico) y 17,18-EEQ (es decir, ácido 17,18-epoxi-5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -eicosatetraenoico). Las epoxidasas suelen producir ambos enantiómeros R / S de cada epóxido. Por ejemplo, metabolizan el EPA en su doble enlace 17,18 a una mezcla de 17 R ,18 S -EEQ y 17 S ,18 R -EEQ. [3] [4] Por lo tanto, los productos EEQ constan de hasta diez isómeros .
Las epoxigenasas del citocromo P450 celular metabolizan varios ácidos grasos poliinsaturados a productos que contienen epóxido. Metabolizan los ácidos grasos omega-6 ácido araquidónico , que posee cuatro enlaces dobles, a 8 isómeros de epóxido diferentes que se denominan ácidos epoxieicosatrienoicos o EET y ácido linoleico , que posee dos enlaces dobles, a 4 isómeros de epóxido diferentes, es decir, dos isómeros 9,10-epóxido diferentes denominados ácidos coronarios o leucotoxinas y dos isómeros 12,13-epóxido diferentes denominados ácidos vernólicos o isoleucotoxinas. Metabolizan el ácido graso omega-3 , ácido docosahexaenoico , que posee seis enlaces dobles, a doce isómeros diferentes de ácido epoxidocosapentaenoico (EDP). En general, las mismas epoxigenasas que llevan a cabo estas conversiones metabólicas también metabolizan el ácido graso omega-6, EPA, a 10 isómeros epóxido, los EEQ. Estas epoxigenasas se dividen en varias subfamilias, incluidas las subfamilias del citocromo P4501A (es decir, CYP1A), CYP2B, CYP2C, CYP2E y CYP2J, y dentro de la subfamilia CYP3A, CYP3A4. En los seres humanos, CYP1A1 , CYP1A2 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C18 , CYP2C19 , CYP2E1 , CYP2J2 , CYP3A4 y CYP2S1 metabolizan el EPA a EEQ, en la mayoría de los casos formando principalmente 17,18-EEQ con cantidades más pequeñas de isómeros 5,6-EEQ, 8,9-EEQ, 11,12-EEQ y 14,15-EEQ. [5] [6] [7] Sin embargo, CYP2C11, CYP2C18 y CYP2S1 también forman isómeros 14,15-EEQ, mientras que CYP2C19 también forma isómeros 11,12-EEQ. [7] [8] Los isómeros formados por estos CYP varían mucho, por ejemplo, los 17,18-EEQ producidos por CYP1A2 que consisten en 17 R ,18 S -EEQ pero no en 17 S ,18 R -EEQ detectable y los producidos por CYP2D6 que consisten principalmente en 17 R ,18 S -EEQ con cantidades mucho menores de 17 S ,18 R -EEQ. [9] Además de los CYP citados, CYP4A11 , CYP4F8 , CYP4F12 , CYP1A1 , CYP1A2 y CYP2E1 , que se clasifican como CYP monooxigenasa en lugar de CYP epoxigenasas porque metabolizan el ácido araquidónico a productos de ácido monohidroxi eicosatetraenoico (véase ácido 20-hidroxieicosatetraenoico), es decir, el ácido 19-hidroxieicosatetraenoico y/o el ácido 20-hidroxieicosatetranoico, asumen la actividad de epoxigeasa en la conversión de EPA principalmente a isómeros 17,18-EEQ (ver Ácido epoxieicosatrienoico ). [7] Los isómeros 5,6-EEQ generalmente no se forman o se forman en cantidades indetectables, mientras que los isómeros 8,9-EEQ se forman en cantidades relativamente pequeñas por los CYP citados. [5] Las CYP epoxigenasas formadoras de EET a menudo metabolizan EPA a EEQ (así como DHA a EDP) a tasas que exceden sus tasas de metabolización de ácido araquidónico a EET; es decir, el EPA (y el DHA) parecen ser preferidos sobre el ácido araquidónico como sustratos para muchas CYP epoxigenasas. [6]
Los citocromos formadores de EEQ están ampliamente distribuidos en los tejidos de los seres humanos y otros mamíferos, incluidos el endotelio de los vasos sanguíneos, las placas de ateroma de los vasos sanguíneos , el músculo cardíaco, los riñones, el páncreas, el intestino, los pulmones, el cerebro, los monocitos y los macrófagos . [1] [6] [10] [11] Se sabe que estos tejidos metabolizan el ácido araquidónico a EET; se ha demostrado o se presume que también metabolizan el EPA a EEQ. Sin embargo, tenga en cuenta que las epoxigenasas del CYP, similares a esencialmente todas las enzimas del CYP450, están involucradas en el metabolismo de xenobióticos , así como de compuestos formados endógenamente; dado que muchos de estos mismos compuestos también inducen aumentos en los niveles de las epoxigenasas, los niveles de CYP oxigenasa y, en consecuencia, los niveles de EEQ en los seres humanos varían ampliamente y dependen en gran medida del historial de consumo reciente; numerosos otros factores, incluidas las diferencias genéticas individuales, también contribuyen a la variabilidad en la expresión de la epoxigenasa del CYP450. [12]
En las células, los EEQ son metabolizados rápidamente por la misma enzima que metaboliza de manera similar otros ácidos grasos epóxicos, incluidos los EET, es decir, la epóxido hidrolasa soluble citosólica [EC 3.2.2.10.] (también denominada sEH o EPHX2), para formar sus correspondientes ácidos dihidroxieicosatetraenoicos de diol vecinales (diHETE). Los epóxidos de ácidos grasos omega-3, EEQ y EPA, parecen ser los preferidos sobre los EET como subestados para sEH. [6] sEH convierte los isómeros 17,18-EEQ en isómeros del ácido 17,18-dihidroxi-eicosatrienoico (17,18-diHETEs), los isómeros 14,15-EEQ en isómeros 14,15-diHETE, los isómeros 11,12-EEQ en isómeros 11,12-diHETE, los isómeros 8,9-EEQ en isómeros 8,9-diHETE y los isómeros 5,6-EEQ en isómeros 5,6-diHETE. [13] Los productos diHETEs, al igual que sus precursores epoxi, son mezclas de enantiómeros ; por ejemplo, sEH convierte 17,18-EEQ en una mezcla de 17( S ),19( R )-diHETE y 17( R ),18( S )-diHETE. [4] Dado que los productos diHETE son, por regla general, mucho menos activos que sus precursores epóxidos, la vía sEH del metabolismo de EET se considera una vía crítica de inactivación de EEQ. [13] [14] [15]
La epóxido hidrolasa microsomal unida a la membrana (mEH o epóxido hidrolasa 2 [EC 3.2.2.9.]) puede metabolizar EEQ a sus productos dihidroxi, pero se considera que no contribuye significativamente a la inactivación de EEQ in vivo, excepto posiblemente en tejidos raros donde el nivel de sEH es excepcionalmente bajo mientras que el nivel de mEH es alto. [2]
Además de la vía sEH, los EET pueden acilarse en fosfolípidos en una reacción similar a la acilación . Esta vía puede servir para limitar la acción de los EET o almacenarlos para su liberación futura. [4] Los EET también se inactivan al ser metabolizados a través de otras tres vías: beta oxidación , omega oxidación y elongación por enzimas involucradas en la síntesis de ácidos grasos . [2] [16]
Los EEQ, al igual que los EDP, no han sido estudiados tan bien como los ácidos epoxieicosatrienoicos (EET). En comparación con las muchas actividades atribuidas a los EET en estudios con modelos animales, un conjunto limitado de estudios indica que los EEQ (y los EPA) imitan a los EET en sus capacidades para dilatar las arteriolas, reducir la hipertensión, inhibir la inflamación (las acciones antiinflamatorias del EEQ son menos potentes que las de los EET) y, por lo tanto, reducen la oclusión de las arterias para proteger el corazón y prevenir los accidentes cerebrovasculares (consulte las secciones de Ácido epoxieicosatrienoico § Significación clínica sobre a) Regulación de la presión arterial, b) Enfermedad cardíaca, c) Accidentes cerebrovasculares y convulsiones, y d) Inflamación); también imitan a los EET en poseer propiedades analgésicas para aliviar ciertos tipos de dolor. [6] A menudo, los EEQ (y los EPA) exhiben mayor potencia y/o eficacia que los EET en estas acciones. [17] [6] [18] En estudios en humanos potencialmente relevantes para una o más de estas actividades, el consumo de una dieta rica en ácidos grasos omega-3 de cadena larga (es decir, rica en EPA y DHA) produjo reducciones significativas en la presión arterial sistólica y aumentó el flujo sanguíneo y la reactividad de las arteriolas periféricas en pacientes con riesgo alto a intermedio de eventos cardiovasculares; una dieta rica en EPA/DHA también redujo el riesgo, mientras que los niveles séricos altos de DHA y EPA se asociaron con un bajo riesgo de degeneración macular neovascular relacionada con la edad. [19] [20] Dado que dichas dietas conducen a grandes aumentos en los niveles séricos y urinarios de EPA, EEQ y los metabolitos dihidroxi de estos epóxidos, pero aumentos relativamente pequeños o nulos en EET o metabolitos productores de lipoxigenasa / ciclooxigenasa de ácido araquidónico, DHA y/o EEQ, se sugiere que los aumentos inducidos por la dieta en EPA y/o EEQ son responsables de estos efectos beneficiosos. [6] [21] [22] En contraste directo con los EET que tienen efectos estimulantes en las siguientes actividades (ver Ácido epoxieicosatrienoico § Cáncer ), los EEQ (y los EPA) inhiben la formación de nuevos vasos sanguíneos (es decir, angiogénesis ), el crecimiento de células tumorales humanas y la metástasis tumoral humana en modelos animales implantados con ciertos tipos de células cancerosas humanas. [6]Se sugiere que los posibles efectos beneficiosos de las dietas ricas en ácidos grasos omega-3 en estados patológicos que implican inflamación, hipertensión, coagulación sanguínea, ataques cardíacos y otras enfermedades cardíacas, accidentes cerebrovasculares, convulsiones cerebrales, percepción del dolor, lesión renal aguda y cáncer resultan, al menos en parte, de la conversión de EPA y DHA dietéticos en EEQ y EPA, respectivamente, y las acciones posteriores citadas de estos metabolitos. [7] [23] [24] [2] [25] [17]