La selegilina , también conocida como L -deprenil y vendida bajo las marcas Eldepryl , Zelapar y Emsam , entre otras, es un medicamento que se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y el trastorno depresivo mayor . [4] [6] [8] [3] También se ha estudiado y utilizado fuera de etiqueta para una variedad de otras indicaciones, pero no ha sido aprobada formalmente para ningún otro uso. [23] [24] El medicamento, en la forma autorizada para la depresión, tiene una eficacia modesta para esta afección que es similar a la de otros antidepresivos . [24] [25] [26] La selegilina se proporciona como una tableta o cápsula ingerida [4] [5] o una tableta de desintegración oral (ODT) [6] [7] para la enfermedad de Parkinson y como un parche aplicado a la piel para la depresión. [8] [9]
El deprenil fue descubierto y estudiado como antidepresivo a principios de los años 1960 por Zoltan Ecseri, József Knoll y otros colegas de la Compañía Farmacéutica Chinoin en Hungría . [44] [23] Posteriormente, la selegilina se purificó a partir del deprenil y se estudió y desarrolló por sí sola. [44] La selegilina se introdujo por primera vez para uso médico, para tratar la enfermedad de Parkinson, en Hungría en 1977. [45] Posteriormente fue aprobada en el Reino Unido en 1982 y en los Estados Unidos en 1989. [45] [46] El ODT fue aprobado para la enfermedad de Parkinson en los Estados Unidos en 2006 y en la Unión Europea en 2010, mientras que el parche se introdujo para la depresión en los Estados Unidos en 2006. [45] [23] La selegilina fue el primer inhibidor selectivo de la MAO-B que se descubrió y comercializó. [13] [47] [48] Además de su uso médico, ha habido interés en la selegilina como un posible fármaco antienvejecimiento y nootrópico . [49] [50] [51] Sin embargo, los efectos de este tipo son controvertidos e inciertos. [49] [52] [53] [54] Las versiones genéricas de selegilina están disponibles en el caso de la forma oral convencional, pero no en el caso de las formas ODT o parche transdérmico. [55] [56]
Usos médicos
Enfermedad de Parkinson
En sus formas oral y ODT, la selegilina se utiliza para tratar los síntomas de la enfermedad de Parkinson (EP). [4] [6] Se utiliza con mayor frecuencia como complemento de medicamentos como la levodopa ( L -DOPA), aunque se ha utilizado fuera de etiqueta como monoterapia . [57] [58] La razón para agregar selegilina a la levodopa es disminuir la dosis requerida de levodopa y así reducir las complicaciones motoras de la terapia con levodopa . [59] La selegilina retrasa el punto en el que el tratamiento con levodopa se vuelve necesario de aproximadamente 11 meses a aproximadamente 18 meses después del diagnóstico . [60] Existe cierta evidencia de que la selegilina actúa como neuroprotector y reduce la tasa de progresión de la enfermedad , aunque esto es discutido. [58] [59] Además del parkinsonismo , la selegilina puede mejorar los síntomas de depresión en personas con enfermedad de Parkinson. [61] [62] Hay evidencia de que la selegilina puede ser más eficaz que la rasagilina en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. [23] [38] [63] Esto puede deberse a diferencias farmacológicas entre los fármacos, como las acciones potenciadoras de la actividad catecolaminérgica (CAE) de la selegilina de las que carece la rasagilina. [23] [38] [63] [35]
Depresión
La selegilina se utiliza como antidepresivo en el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM). [8] [24] Tanto la selegilina oral como las formulaciones de parches transdérmicos de selegilina se utilizan en el tratamiento de la depresión. [24] Sin embargo, la selegilina oral no está aprobada para la depresión y se utiliza fuera de etiqueta para esta indicación, mientras que el parche transdérmico está autorizado específicamente para el tratamiento de la depresión. [4] [8] Se han utilizado dosis clínicas estándar de selegilina oral (hasta 10 mg/día) y dosis más altas de selegilina oral (p. ej., 30 a 60 mg/día) para tratar la depresión, con las dosis más bajas inhibiendo selectivamente la MAO-B y las dosis más altas produciendo una inhibición dual tanto de la MAO-A como de la MAO-B. [9] [24] A diferencia de la selegilina oral, la selegilina transdérmica evita el metabolismo de primer paso , evitando así la inhibición de la MAO-A gastrointestinal y hepática y minimizando el riesgo de interacciones entre alimentos y medicamentos , al tiempo que permite que la selegilina llegue al cerebro e inhiba la MAO-B. [9]
Una revisión sistemática y un metanálisis de 2023 evaluaron la eficacia y la seguridad de la selegilina en el tratamiento de trastornos psiquiátricos , incluida la depresión. [24] Incluyó estudios clínicos publicados tanto aleatorizados como no aleatorizados. [24] El metanálisis encontró que la selegilina fue más eficaz que el placebo en términos de reducción de los síntomas depresivos ( SMDDiferencia de medias estandarizada en la descripción emergente= −0,96, k = 10, n = 1.308), tasas de respuesta para la mejora de la depresión ( RRRelación de riesgo de la información sobre herramientas= 1,61, k = 9, n = 1.238), y las tasas de respuesta para la mejora de la depresión con características atípicas ( RR = 2,23, k = 3, n = 136). [24] La selegilina oral fue significativamente más eficaz que el parche de selegilina en términos de mejora de los síntomas depresivos ( SMD = −1,49, k = 6, n = 282 frente a SMD = −0,27, k = 4, n = 1.026, respectivamente; p = 0,03). [24] Sin embargo, esto se debió en gran medida a ensayos más antiguos y menos rigurosos metodológicamente que tenían un alto riesgo de sesgo . [24] Los estudios de selegilina oral también emplearon a menudo dosis mucho más altas de lo habitual, por ejemplo, de 20 a 60 mg/día. [24] La calidad de la evidencia de la selegilina para la depresión se calificó como muy baja en general, muy baja para la selegilina oral y baja a moderada para la selegilina transdérmica. [24] A modo de comparación, los metanálisis de otros antidepresivos para la depresión han encontrado un tamaño del efecto medio de aproximadamente 0,3 (un efecto pequeño), [26] [64] que es similar al de la selegilina transdérmica. [24]
En dos ensayos clínicos regulatorios fundamentales de 6 a 8 semanas de duración, el parche transdérmico de selegilina disminuyó las puntuaciones en las escalas de calificación de depresión (específicamente la HDRS de 17 y 28 ítems).Escala de depresión de Hamilton con información sobre herramientas) en 9,0 a 10,9 puntos, mientras que el placebo redujo las puntuaciones en 6,5 a 8,6 puntos, lo que dio diferencias atribuibles a la selegilina, atribuibles al placebo, de 2,4 a 2,5 puntos. [8] Una revisión cuantitativa de 2013 del parche transdérmico de selegilina para la depresión, que agrupó los resultados de estos dos ensayos, encontró que el número necesario a tratar (NNT) sustraído del placebo fue de 11 en términos de respuesta a la depresión (>50% de reducción en los síntomas) y 9 en términos de remisión de la depresión (puntuación ≤10 en la MADRSDescripción emergente de la escala de calificación de depresión de Montgomery-Åsberg). [25] A modo de comparación, otros antidepresivos, como fluoxetina , paroxetina , duloxetina , vilazodona , aripiprazol adyuvante , olanzapina/fluoxetina y quetiapina de liberación prolongada , tienen NNT que van de 6 a 8 en términos de respuesta a la depresión y de 7 a 14 en términos de remisión de la depresión. [25] Sobre la base de estos resultados, se concluyó que la selegilina transdérmica tiene una eficacia similar a otros antidepresivos. [25] [65] Los NNT son medidas del tamaño del efecto e indican cuántas personas deberían ser tratadas para encontrar un resultado adicional de interés. [25] Los NNT más bajos son mejores, y los NNT correspondientes a los tamaños del efecto d de Cohen se han definido como 2,3 para un efecto grande (d = 0,8), 3,6 para un efecto medio (d = 0,5) y 8,9 para un efecto pequeño (d = 0,2). [25] La eficacia de la selegilina transdérmica para la depresión en relación con los efectos secundarios y la interrupción se consideró favorable. [25]
Si bien se han realizado varios ensayos clínicos regulatorios de gran escala de selegilina transdérmica versus placebo para la depresión, faltan ensayos que comparen la selegilina con otros antidepresivos. [56] [65] Aunque se evaluaron múltiples dosis de selegilina transdérmica, nunca se estableció una relación dosis-respuesta para la depresión. [56] [65] La selegilina transdérmica ha demostrado una eficacia clínica similar en el tratamiento de la depresión atípica en relación con la depresión típica y en el tratamiento de la depresión ansiosa en relación con la depresión no ansiosa. [56] [66] [65]
Los parches transdérmicos de selegilina han sido subutilizados en el tratamiento de la depresión en comparación con otros antidepresivos. [56] [65] Se han identificado diversos factores que contribuyen a esta subutilización. [56] Un factor importante es el altísimo coste de la selegilina transdérmica, que a menudo no está cubierto por el seguro y con frecuencia resulta prohibitivo. [56] [65] Por el contrario, otros antidepresivos ampliamente disponibles son mucho más baratos en comparación. [56] [65]
Formularios disponibles
La selegilina está disponible en las siguientes tres formas farmacéuticas : [55]
Comprimidos y cápsulas orales de 5 mg (nombres comerciales Eldepryl, Jumex y genéricos): indicados para la enfermedad de Parkinson [4] [5] [45]
Parches transdérmicos de 6, 9 y 12 mg/24 horas (nombre comercial Emsam): indicados para el trastorno depresivo mayor [8] [9] [12] [27] [65]
Parche transdérmico de selegilina (Emsam), presentación de 6 mg/24 horas.
La forma de parche transdérmico también se conoce como "sistema transdérmico de selegilina" o "STS" y se aplica una vez al día. [9] [12] [27] [65] [8] Tienen un tamaño de 20, 30 o 40 cm 2 y contienen un total de 20, 30 o 40 mg de selegilina por parche (es decir, 20 mg/20 cm 2 , 30 mg/30 cm 2 y 40 mg/40 cm 2 ), respectivamente. [8] [65] El parche transdérmico de selegilina es un parche adhesivo de tipo matriz con una estructura de tres capas. [8] [65] Es el único IMAO no oral aprobado, con restricciones dietéticas y efectos secundarios reducidos en comparación con los IMAO orales, y también es el único antidepresivo de primera línea no oral aprobado . [65] El parche de selegilina puede ser útil para quienes tienen dificultad para tolerar los medicamentos orales. [65]
El consumo de alimentos ricos en tiramina puede provocar una crisis hipertensiva con selegilina, también conocida como "efecto queso" o "reacción del queso" debido a las altas cantidades de tiramina presentes en algunos quesos. [6] [11] [47] [15] Otros ejemplos de alimentos que pueden tener altas cantidades de tiramina y sustancias similares incluyen productos de levadura, hígado de pollo, caracoles, arenque en escabeche, vinos tintos, algunas cervezas, higos enlatados, habas, chocolate y productos de crema. [15]
Las contraindicaciones de los medicamentos y alimentos anteriores dependen de la dosis y la vía de administración de la selegilina y, por lo tanto, no son necesariamente contraindicaciones absolutas. [4] [6] [5] [7] [9] Si bien las dosis orales altas de selegilina (≥20 mg/día) pueden causar tales interacciones, las dosis orales dentro del rango clínico aprobado (≤10 mg/día) parecen tener poco o ningún riesgo de estas interacciones. [9] [28] [5] Además, las formas ODT y transdérmica de selegilina tienen riesgos reducidos de tales interacciones en comparación con la forma oral convencional. [7] [9]
La selegilina también está contraindicada en niños menores de 12 años y en personas con feocromocitoma , ambos debido al mayor riesgo de crisis hipertensiva. [8] Para todos los usos humanos y todas las formas, la selegilina está en la categoría C del embarazo, lo que significa que los estudios en animales preñados han mostrado efectos adversos en el feto , pero no hay estudios adecuados en humanos. [4] [8]
Se ha descubierto que la selegilina, incluso en sus formas oral, ODT y parche, causa hipotensión o hipotensión ortostática en algunas personas. [4] [6] [8] En un ensayo clínico, la tasa de hipotensión ortostática sistólica fue del 21% frente al 9% con placebo y la tasa de hipotensión ortostática diastólica fue del 12% frente al 4% con placebo en personas con enfermedad de Parkinson que tomaban la forma ODT de selegilina. [6] El riesgo de hipotensión es mayor al inicio del tratamiento y en los ancianos (3% frente al 0% con placebo). [6] La tasa de hipotensión o hipotensión ortostática con el parche de selegilina fue del 2,2% frente al 0,5% con placebo en ensayos clínicos de personas con depresión. [27] Se produjeron cambios significativos en la presión arterial ortostática (disminución ≥10 mm Hg) en el 9,8% frente al 6,7% con placebo, pero la mayoría de estos casos fueron asintomáticos y la frecuencia cardíaca no varió. [27] [71] Las tasas de otros efectos secundarios relacionados con la hipotensión ortostática en esta población fueron mareos o vértigo 4,9% frente a 3,1% con placebo y desmayos 0,5% frente a 0,0% con placebo. [27] Se dice que la hipotensión ortostática rara vez se observa con el parche transdérmico de selegilina en comparación con los IMAO orales. [56] Se recomienda precaución contra levantarse rápidamente después de estar sentado o acostado, especialmente después de períodos prolongados o al inicio del tratamiento, ya que esto puede provocar desmayos. [6] [30] [71] Las caídas son de particular preocupación en los ancianos. [71] Los IMAO como la selegilina pueden reducir la presión arterial al aumentar los niveles de dopamina y activar los receptores de dopamina , al aumentar los niveles del falso neurotransmisor octopamina y/o por otros mecanismos. [72]
Los metaanálisis publicados en la década de 1990 encontraron que la adición de selegilina a la levodopa aumentó la mortalidad en personas con enfermedad de Parkinson. [30] Sin embargo, varios metaanálisis posteriores con más ensayos y pacientes no encontraron un aumento de la mortalidad con selegilina agregada a levodopa. [30] [73] [74] Si la selegilina aumenta la mortalidad, se ha teorizado que esto puede deberse a efectos secundarios cardiovasculares, como sus efectos simpaticomiméticos relacionados con la anfetamina y su hipotensión relacionada con la inhibición de la MAO. [75] Aunque la selegilina no parece aumentar la mortalidad, parece empeorar la cognición en personas con enfermedad de Parkinson con el tiempo. [76] Por el contrario, la rasagilina no parece hacerlo y puede mejorar la cognición. [76]
Hay poca información disponible sobre la sobredosis clínicamente significativa de selegilina . [4] El fármaco se ha estudiado clínicamente en dosis tan altas como 60 mg/día por vía oral, [97] [24] 10 mg/día como ODT, [7] y 12 mg/24 horas como parche transdérmico. [9] Además, el deprenil (la forma racémica ) se ha estudiado clínicamente por vía oral en dosis tan altas como 100 mg/día. [17] Durante el desarrollo clínico de la selegilina oral, algunas personas que fueron expuestas a dosis de 600 mg desarrollaron hipotensión grave y agitación psicomotora . [4] [6] La sobredosis puede resultar en una inhibición no selectiva tanto de la MAO-A como de la MAO-B y puede ser similar a la sobredosis de otros inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa (IMAO) como la fenelzina , la isocarboxazida y la tranilcipromina . [4] [6] La sobredosis puede provocar síndrome serotoninérgico , crisis hipertensiva y/o muerte. [4] [6] [8] No existe ningún antídoto específico para la sobredosis de selegilina. [8]
Las tres formas de selegilina llevan advertencias sobre restricciones alimentarias para evitar crisis hipertensivas asociadas con los IMAO. [4] [6] [8] La forma de parche se creó en parte para superar las restricciones alimentarias; los ensayos clínicos demostraron que fue exitosa. [25] [8] Además, en la vigilancia posterior a la comercialización desde abril de 2006 hasta octubre de 2010, solo se realizaron 13 autoinformes de posibles eventos hipertensivos o hipertensión de 29.141 exposiciones al fármaco, y ninguno estuvo acompañado de datos clínicos objetivos. [25] La dosis más baja del método de administración del parche, 6 mg/24 horas, no requiere ninguna restricción dietética . [101] Las dosis más altas del parche y las formulaciones orales, ya sea en combinación con los IMAO no selectivos más antiguos o en combinación con el inhibidor reversible de la MAO-A (RIMA) moclobemida , requieren una dieta baja en tiramina. [98]
Un estudio encontró que la selegilina en forma de parche transdérmico no modificó de manera importante los efectos farmacodinámicos o la farmacocinética de los agentes simpaticomiméticos pseudoefedrina y fenilpropanolamina . [9] [102] Del mismo modo, la selegilina oral en una dosis selectiva de MAO-B no pareció modificar los efectos farmacodinámicos o la farmacocinética de la metanfetamina intravenosa en otro estudio. [103] [104] Por el contrario, se ha encontrado que la selegilina, también en dosis selectivas de MAO-B, reduce los efectos subjetivos fisiológicos y eufóricos de la cocaína mientras que no afecta su farmacocinética en algunos estudios pero no en otros. [105] [106] [107] [108] [109] [110] Se ha informado de una combinación cautelosa y segura de IMAO como la selegilina con estimulantes como la lisdexanfetamina . [111] [112] [113] Sin embargo, también se ha informado de una crisis hipertensiva con selegilina y efedrina . [4] Las etiquetas del fármaco selegilina advierten sobre la combinación de selegilina con agentes simpaticomiméticos de acción indirecta, como anfetaminas, efedrina, pseudoefedrina y fenilpropanolamina, debido al riesgo potencial de crisis hipertensiva, y recomiendan controlar la presión arterial con dichas combinaciones. [6] [8] También se advierte contra la combinación de selegilina con ciertos otros medicamentos, como fenilefrina y buspirona , por razones similares. [8] [12] [114] [71] En el caso de la fenilefrina, este fármaco es metabolizado sustancialmente por la monoaminooxidasa, incluida la MAO-A y la MAO-B . [115] [116] La selegilina puede interactuar con la dopamina exógena , que es metabolizada por la MAO-A y la MAO-B, y provocar también una crisis hipertensiva. [117] [118]
Las enzimas del citocromo P450 implicadas en el metabolismo de la selegilina no se han dilucidado por completo. [5] [21] Los fenotipos metabolizadores CYP2D6 y CYP2C19 no afectaron significativamente la farmacocinética de la selegilina, lo que sugiere que estas enzimas están mínimamente implicadas en su metabolismo y que los inhibidores e inductores de estas enzimas no afectarían de manera importante su farmacocinética. [21] [43 ] [123] [124] Sin embargo, aunque la mayoría de las variables farmacocinéticas no se vieron afectadas, la exposición general al metabolito de la selegilina, levometanfetamina, fue un 46 % mayor en los metabolizadores lentos de CYP2D6 en comparación con los metabolizadores rápidos y la exposición a su metabolito desmetilselegilina fue un 68 % mayor en los metabolizadores lentos de CYP2C19 en comparación con los metabolizadores rápidos. [43] [123] [124] Al igual que con los casos de CYP2D6 y CYP2C19, el fuerte inhibidor de CYP3A4 y CYP3A5 itraconazol tiene un impacto mínimo en la farmacocinética de la selegilina, lo que sugiere también la falta de una participación importante de esta enzima. [21] [125] [6] Por otro lado, se ha descubierto paradójicamente que el anticonvulsivo carbamazepina , que se sabe que actúa como un fuerte inductor de las enzimas CYP3A, [126] aumenta la exposición a la selegilina y sus metabolitos levometanfetamina y levoanfetamina aproximadamente al doble (con selegilina utilizada en forma de parche transdérmico). [8] [9] Una enzima que se cree que está principalmente implicada en el metabolismo de la selegilina según estudios in vitro es CYP2B6 . [5] [21] [9] [22] Sin embargo, no existen estudios clínicos de diferentes fenotipos metabolizadores del CYP2B6 o de inhibidores o inductores del CYP2B6 sobre la farmacocinética de la selegilina. [47] Además del CYP2B6, el CYP2A6 puede estar involucrado en el metabolismo de la selegilina en menor medida. [47] [127]
Se ha descubierto que las píldoras anticonceptivas que contienen el estrógeno sintético etinilestradiol y una progestina como gestodeno o levonorgestrel aumentan los niveles máximos y la exposición general a la selegilina oral de 10 a 20 veces. [21] [128] [129] Los niveles altos de selegilina pueden provocar la pérdida de la selectividad de la MAO-B y también la inhibición de la MAO-A. [21] [129] Esto aumenta la susceptibilidad a los efectos secundarios e interacciones de los inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa (IMAO), como la crisis hipertensiva inducida por tiramina y la toxicidad de la serotonina cuando se combinan con medicamentos serotoninérgicos . [21] [129] Sin embargo, este estudio tuvo un tamaño de muestra pequeño de cuatro individuos, así como otras limitaciones metodológicas . [21] [129] Se desconoce el mecanismo preciso que subyace a la interacción, pero es probable que esté relacionado con la inhibición del citocromo P450 y la consiguiente inhibición del metabolismo de primer paso de la selegilina por el etinilestradiol. [21] A diferencia de las píldoras anticonceptivas que contienen etinilestradiol, la terapia hormonal menopáusica con estradiol y levonorgestrel no modificó los niveles máximos de selegilina y solo aumentó modestamente la exposición general (+59%). [21] [128] [130] Por lo tanto, la terapia hormonal menopáusica no plantea el mismo riesgo de interacción que las píldoras anticonceptivas que contienen etinilestradiol cuando se toman junto con selegilina. [128] [130]
Se ha descubierto que la exposición general a la selegilina con selegilina oral es 23 veces menor en personas que toman anticonvulsivos que se sabe que activan fuertemente las enzimas metabolizadoras de fármacos . [131] Los anticonvulsivos incluyeron fenobarbital , fenitoína , carbamazepina y amobarbital . [131] Sin embargo, en un estudio previo, la carbamazepina específicamente no redujo la exposición a la selegilina. [8] [9] Se sabe que el fenobarbital y algunos otros anticonvulsivos inducen fuertemente el CYP2B6, una de las principales enzimas que se cree que están involucradas en el metabolismo de la selegilina. [131] Como tal, se concluyó que la fuerte inducción del CYP2B6 fue probablemente responsable de la exposición drásticamente reducida a la selegilina observada en el estudio. [131]
Inhibición de las enzimas del citocromo P450 por selegilina
Se ha informado que la selegilina inhibe varias enzimas del citocromo P450, incluyendo CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2B6 y CYP2A6. [8] [132] Es un inhibidor basado en el mecanismo (inhibidor suicida) de CYP2B6 y se ha dicho que inhibe "potentemente" o "fuertemente" esta enzima in vitro . [133] [132] [134] [135] Puede inhibir el metabolismo de bupropión , un sustrato principal de CYP2B6 , en su metabolito activo hidroxibupropión . [133] [132] [134] Sin embargo, un estudio predijo que la inhibición de CYP2B6 por selegilina afectaría de manera no significativa la exposición a bupropión. [135] La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) no ha incluido ni descrito a la selegilina como un inhibidor clínicamente significativo del CYP2B6 hasta 2023. [126] [8] Un pequeño estudio que observó a tres pacientes encontró que la selegilina era segura y bien tolerada en combinación con bupropión. [134] [136] Además del CYP2B6 y otras enzimas del citocromo P450, la selegilina es un potente inhibidor basado en el mecanismo del CYP2A6 y puede aumentar la exposición a la nicotina (un sustrato principal del CYP2A6). [137] [138] Al inhibir las enzimas del citocromo P450 como CYP2B6 y CYP1A2, la selegilina puede inhibir su propio metabolismo y, por lo tanto, interactuar consigo misma. [138] [139]
La selegilina tiene múltiples mecanismos de acción conocidos en términos de su actividad farmacodinámica . [17] [11] [28] [5] Es más notablemente un inhibidor irreversible de la monoaminooxidasa (MAO) (IMAO). [17] [11] [28] [5] Más específicamente, es un inhibidor selectivo de la monoaminooxidasa B (MAO-B) en dosis más bajas (≤10 mg/día) pero además inhibe la monoaminooxidasa A (MAO-A) en dosis más altas (≥20 mg/día). [17] [11] [28] [5] Se cree que la inhibición de la MAO-B da como resultado un aumento de los niveles de dopamina y β-fenetilamina , mientras que la inhibición de la MAO-A da como resultado un aumento de los niveles de serotonina , noradrenalina y dopamina. [17] [11] [28] [5] La selegilina también es un potenciador de la actividad catecolaminérgica (CAE) y mejora la liberación de noradrenalina y dopamina inducida por el potencial de acción . [34] [35] [36] [37] [28] La actividad CAE de la selegilina puede estar mediada por el agonismo de TAAR1 . [38] [39] [40] Tanto la actividad IMAO como la actividad CAE de la selegilina pueden estar implicadas en sus efectos terapéuticos en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y la depresión . [35] [23] [38] [63] [141] [37] Según József Knoll y otros investigadores, la selegilina podría tener efectos neuroprotectores dopaminérgicos , podría ser capaz de disminuir modestamente la tasa de neurodegeneración dopaminérgica relacionada con el envejecimiento y, por lo tanto, podría tener un efecto modificador de la enfermedad en la enfermedad de Parkinson y efectos antienvejecimiento en general. [23] [142] [35] [143] [144] [145] Sin embargo, estos efectos teóricos de la selegilina no se han demostrado claramente en humanos hasta el momento y aún deben corroborarse. [54] [23] [146] [147] [148] A través de sus metabolitos activos levometanfetamina ( L -MA) y levoanfetamina ( L -A), la selegilina actúa como un agente liberador de noradrenalina y/o dopamina (NDRA) débil. [41] [31] [42] La importancia clínica de esta acción no está clara, pero puede ser relevante para los efectos y efectos secundarios de la selegilina, especialmente en dosis más altas. [41] [31] [42] Su metabolito activo desmetilselegilina (DMS) también tiene actividad IMAO y CAE y probablemente también contribuya a sus efectos. [41] [17] [149] [150] [151] Los niveles de metabolitos de la selegilina son mucho más bajos con las formas ODT y parche transdérmico de selegilina que con la forma oral y esto puede resultar en diferencias en sus efectos y efectos secundarios. [7] [9]
Farmacocinética
La selegilina está disponible en formas para su uso por múltiples vías de administración diferentes y su farmacocinética varía según la vía. [55] [7] [9] [12] La biodisponibilidad de la forma oral de selegilina es del 4 al 10%, [5] [11] [12] de la ODT es de 5 a 8 veces la de la forma oral, [13] [7] [14] y del parche transdérmico es del 75%. [9] El tiempo hasta alcanzar los niveles máximos de selegilina con la administración oral es de aproximadamente 0,5 a 1,5 horas. [5] La unión a proteínas plasmáticas de la selegilina es del 85 al 90%. [9] [8] [6] Se metaboliza ampliamente en el hígado por la enzima citocromo P450 CYP2B6 entre otras enzimas . [5] [21] [9] [22] Los metabolitos de la selegilina incluyen desmetilselegilina (DMS), levometanfetamina ( L -MA) y levoanfetamina ( L -A). [17] [28] [5] [152] La forma oral de selegilina está sujeta a un fuerte metabolismo de primer paso y los niveles de los metabolitos de selegilina son mucho más bajos con las formas ODT y parche transdérmico que con la forma oral. [7] [9] Las semividas de eliminación de la selegilina y sus metabolitos varían de 1,2 a 10 horas para la selegilina, 2,2 a 9,5 horas para DMS, 14 a 21 horas para levometanfetamina y 16 a 18 horas para levoanfetamina. [5] [12] [7] [6] [8] La selegilina y sus metabolitos se eliminan principalmente en la orina (87% en la orina y 15% en las heces mediante administración oral), y sus metabolitos representan prácticamente la totalidad del material eliminado en el caso de la forma oral. [18] [19] [7] [5] [20] Se ha descubierto que la insuficiencia hepática y renal aumentan drásticamente la exposición a la selegilina. [153] [154] [131] [4] [6]
La selegilina es un compuesto de molécula pequeña , con la fórmula molecular C 13 H 17 N y un peso molecular bajo de 187,281 g/mol. [155] [156] [157] [4] [65] Tiene una alta lipofilicidad , con un log P experimental de 2,7 y valores de log P previstos de 2,9 a 3,1. [155] [156] [157] [65] Farmacéuticamente, la selegilina se utiliza casi siempre como sal de clorhidrato , aunque también se ha utilizado la forma de base libre . [4] [158] A temperatura ambiente, el clorhidrato de selegilina es un polvo cristalino de color blanco a casi blanco . [4] El clorhidrato de selegilina es libremente soluble en agua , cloroformo y metanol . [4]
Análogos
La selegilina es un análogo cercano de la metanfetamina y la anfetamina , y de hecho produce sus formas levógiras, levometanfetamina y levoanfetamina , como metabolitos . [41] [31] La selegilina es estructuralmente similar al agente antihipertensivo pargilina ( N -metil- N -propargilbencilamina), un IMAO no selectivo anterior del grupo de las fenilalquilaminas . [159] [36] Además de la selegilina y la pargilina, otro IMAO clínicamente utilizado de las familias de las fenilalquilaminas y las anfetaminas es el antidepresivo tranilcipromina ( trans -2-fenilciclopropilamina). [47] La tranilcipromina puede conceptualizarse como una anfetamina ciclada y tiene acciones similares a las de las anfetaminas en dosis altas de manera similar a la selegilina. [47] [160] [161] Otro análogo notable de la selegilina es la 4-fluoroselegilina , una variación de la selegilina en la que uno de los átomos de hidrógeno del anillo de fenilo ha sido reemplazado por un átomo de flúor . [162] Se han sintetizado y caracterizado una gran cantidad de otros análogos de la selegilina derivados mediante modificación estructural . [163] [162] [164] [165]
La rasagilina (( R )-N - propargil-1-aminoindan) es un análogo de la selegilina en el que la estructura de base de anfetamina ha sido reemplazada por una estructura de 1-aminoindan y se ha eliminado el grupo N -metilo. [41] Al igual que la selegilina, también es un inhibidor selectivo de la MAO-B y se utiliza para tratar la enfermedad de Parkinson. [41] Sin embargo, a diferencia de la selegilina, la rasagilina carece de los metabolitos de anfetamina y la actividad de la selegilina. [41] Otro derivado de la rasagilina, el ladostigil ([ N -propargil-(3R ) -aminoindan-5-il] -N- propilcarbamato), un inhibidor dual de la MAO-B y de la acetilcolinesterasa , se desarrolló para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras afecciones, pero finalmente nunca se introdujo para uso médico. [166]
Tras el descubrimiento en 1952 de que el fármaco contra la tuberculosis iproniazida elevaba el estado de ánimo de las personas que lo tomaban, y el posterior descubrimiento de que el efecto probablemente se debía a la inhibición de la monoaminooxidasa (MAO) y a la elevación de los neurotransmisores monoamínicos en el cerebro , muchas personas y empresas comenzaron a intentar descubrir inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) para utilizarlos como antidepresivos . [11] [171] Deprenyl , la forma racémica de la selegilina, fue sintetizada y descubierta por Zoltan Ecseri en la Chinoin Pharmaceutical Company (parte de Sanofi desde 1993) en Budapest, Hungría . [11] [172] Chinoin recibió una patente sobre el fármaco en 1962 y el compuesto se publicó por primera vez en la literatura científica en inglés en 1965. [11] [173] Los investigadores de Chinoin habían estado estudiando anfetaminas sustituidas desde 1960 y decidieron intentar sintetizar anfetaminas que actuaran como IMAO. [15] Se sabía que la metanfetamina era un inhibidor reversible de la MAO. [15] El deprenil, también conocido como N -propargil- N -metilanfetamina, [36] está estrechamente relacionado e inspirado en la pargilina ( N -propargil- N -metilbencilamina), otro IMAO que se había sintetizado anteriormente. [11] [15] [174] Inicialmente, se hizo referencia al deprenil con el nombre químico fenilisopropilmetilpropinilamina y el nombre de código de desarrollo E-250 . [11] [15] [173] El trabajo sobre la biología y los efectos del E-250 en animales y humanos fue realizado por un grupo dirigido por József Knoll en la Universidad Semmelweis , que también estaba en Budapest. [11]
El deprenil es un compuesto racémico (una mezcla de dos isómeros llamados enantiómeros ). [11] [15] La forma racémica tiene efectos psicoestimulantes leves similares a los de la anfetamina que se reducen en comparación con los de la anfetamina, pero aún están presentes. [15] El enantiómero levógiro tiene efectos estimulantes aún más reducidos, y trabajos posteriores, publicados en 1967, determinaron que el enantiómero levógiro era un IMAO más potente que el enantiómero dextrorrotatorio . [11] [15] [175] [176] Como resultado, se realizó un trabajo posterior con el enantiómero único L -deprenil. [11] [15] [175] [176] En 1968, JP Johnston descubrió que la monoaminooxidasa existe en múltiples formas. [11] [15] [177] En 1971, Knoll demostró que la selegilina inhibe de forma altamente selectiva la isoforma B de la monoaminooxidasa (MAO-B) y propuso que es poco probable que cause el infame "efecto queso" ( crisis hipertensiva resultante del consumo de alimentos que contienen tiramina ) que ocurre con los IMAO no selectivos. [11] [15] [178] La falta de potenciación del efecto de la tiramina por el deprenil se había informado previamente en estudios de 1966 y 1968, pero no se pudo explicar mecanísticamente hasta después de que se descubrió la existencia de múltiples formas de MAO. [11] [15] [179] La selegilina fue el primer inhibidor selectivo de la MAO-B que se descubrió [13] y, por lo tanto, se describe como prototípico de estos agentes. [47] [48]
El deprenil y la selegilina se estudiaron inicialmente como antidepresivos para el tratamiento de la depresión . [50] [173] Se descubrió por primera vez que el deprenil era eficaz para la depresión entre 1965 y 1967, [50] [180] [181] mientras que se descubrió por primera vez que la selegilina era eficaz para la depresión en 1971 y esto se corroboró aún más en 1980. [50] [182] [183] Un estudio de 1984 que combinó selegilina con fenilalanina informó una eficacia notablemente alta en el tratamiento de la depresión similar a la de la terapia electroconvulsiva (TEC). [50] [184] Sin embargo, la selegilina en su forma oral original nunca se desarrolló ni se aprobó para el tratamiento de la depresión. [50]
Unos años después del descubrimiento de que la selegilina era un inhibidor selectivo de la MAO-B, dos investigadores de la enfermedad de Parkinson con base en Viena, Peter Riederer y Walther Birkmayer, se dieron cuenta de que la selegilina podría ser útil en la enfermedad de Parkinson. Uno de sus colegas, Moussa BH Youdim , visitó a Knoll en Budapest y le llevó selegilina a Viena. En 1975, el grupo de Birkmayer publicó el primer artículo sobre el efecto de la selegilina en la enfermedad de Parkinson. [175] [185]
La especulación, por parte de József Knoll, de que la selegilina podría ser útil como agente antienvejecimiento y pro-sexual comenzó en la década de 1980. [15] [186] [187] [188] [189] El New York Times informó que la selegilina estaba siendo utilizada de manera no médica como una "droga inteligente" en 1992. [190]
La selegilina se introdujo por primera vez para uso clínico en Hungría en 1977. [45] Fue aprobada en forma de píldora oral bajo la marca Jumex para tratar la enfermedad de Parkinson. [45] Luego, el fármaco se introdujo en el Reino Unido en 1982. [45] En 1987, Somerset Pharmaceuticals en Nueva Jersey, que había adquirido los derechos para desarrollar selegilina en los Estados Unidos , presentó una Solicitud de Nuevo Medicamento (NDA) ante la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para comercializar el fármaco para la enfermedad de Parkinson en este país. [46] Mientras la NDA estaba bajo revisión, Somerset fue adquirida en una empresa conjunta por dos compañías de medicamentos genéricos , Mylan y Bolan Pharmaceuticals. [46] La selegilina fue aprobada para la enfermedad de Parkinson por la FDA en 1989. [46]
Se sabía desde mediados de los años 1960 que las dosis altas de deprenyl tenían efectos psicoestimulantes . [17] [11] [173] [181] Se demostró por primera vez que la selegilina se metabolizaba en levometanfetamina y levoanfetamina en humanos en 1978. [31] [191] La participación de estos metabolitos en los efectos y efectos secundarios de la selegilina ha seguido siendo controvertida y sin resolver en las décadas posteriores. [31] [41] En cualquier caso, las preocupaciones sobre estos metabolitos han contribuido al desarrollo de nuevos inhibidores de la MAO-B como la rasagilina y la safinamida que carecen de dichos metabolitos. [41] [192]
Los efectos potenciadores de la actividad catecolaminérgica (CAE) de la selegilina se caracterizaron bien y se denominaron claramente en 1994. [193] [35] [28] [150] [23] [37] [194] [195] [196] Estos efectos se habían observado mucho antes, desde los años 1960 y 1970, pero no se distinguieron adecuadamente de las otras acciones de la selegilina, como la inhibición de la MAO-B, hasta los años 1990. [35] [28] [37] [193] Los potenciadores de la actividad monoaminérgica (MAE) más potentes, selectivos y/o expansivos , como el fenilpropilaminopentano (PPAP) y el benzofuranilpropilaminopentano (BPAP), se derivaron de la selegilina y otros compuestos y se describieron por primera vez en 1988 y 1999, respectivamente. [36] [39] [197] [50] [198] Estos medicamentos se habían propuesto para el tratamiento potencial de trastornos psiquiátricos como la depresión, así como para la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer , pero nunca se desarrollaron ni comercializaron. [141] [37] [39] [142] [50]
La unión y el agonismo de los receptores asociados a aminas traza (TAAR) como mecanismo responsable de los efectos MAE de la selegilina y MAE relacionados como PPAP y BPAP se sugirió por primera vez a principios de la década de 2000 después del descubrimiento de los TAAR. [39] [142] [40] La activación del TAAR1 como mecanismo de los efectos MAE se corroboró claramente por primera vez en 2022. [202] [38]
Sociedad y cultura
Nombres
Selegilina es el nombre genérico del medicamento y su DCITooltip Nombre común internacional, PROHIBICIÓNDescripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretañay DCFInformación sobre herramientas Denominación Comuna Francesa, mientras que el clorhidrato de selegilina es el USANDescripción emergente Nombre adoptado por Estados Unidos. [203] [204] [158] La palabra "selegilina" se pronuncia / səˈlɛdʒɪl iːn / ( sə- LEJ -i-leen ) o como "seh-LEH-ji-leen". [ 1 ] [ 2] La selegilina también se conoce como L -deprenil, L -deprenil, L -deprenalina, L - deprenalina , L- fenilisopropilmetilpropinilamina y L -E-250. [23] [203] [204] [158] [173] No debe confundirse con la forma racémica , deprenil (E-250), o con el enantiómero dextrógiro , D -deprenil , que son sustancias distintas. [203] [44] [23]
Las principales marcas comerciales de selegilina incluyen Eldepryl, Jumex y Movergan (comprimidos orales y/o cápsulas), Zelapar (comprimidos de desintegración oral u ODT) y Emsam (parche transdérmico). [3] [158] [152] La selegilina se ha comercializado bajo más de 70 marcas comerciales en todo el mundo. [205] [3] La marca "Emsam" se deriva de los nombres de dos hijos, Emily y Samuel, de uno de los ejecutivos de Somerset Pharmaceuticals, el desarrollador de Emsam. [65] [206]
Formularios genéricos
En Estados Unidos se encuentran disponibles formas genéricas de selegilina oral . [55] Sin embargo, en este país no se encuentran disponibles formas genéricas de comprimidos desintegrables por vía oral ni de parches transdérmicos. [55] [56] Las últimas formulaciones de selegilina son muy caras, lo que puede resultar prohibitivo para su uso. [56] [207] La cobertura de seguros de la forma de parche transdérmico para la depresión ha sido deficiente , y las compañías de seguros suelen exigir a los pacientes que primero no respondan a uno o dos antidepresivos más y que sean responsables de copagos más elevados. [56] Se espera que en algún momento en el futuro estén disponibles genéricos del parche transdérmico. [56]
Disponibilidad
La selegilina oral convencional (nombres comerciales Eldepryl, Jumex) se comercializa ampliamente en todo el mundo, incluidos más de 70 países. [3] [158] [23] [205] Por el contrario, el parche transdérmico de selegilina (nombre comercial Emsam) solo se comercializa en los Estados Unidos , mientras que la tableta de selegilina desintegrable por vía oral (nombre comercial Zelapar) se comercializa en los Estados Unidos, el Reino Unido y la Unión Europea . [3] [45] [23]
Usuarios destacados
József Knoll , uno de los desarrolladores de la selegilina, comenzó a tomar una dosis baja diaria de 1 mg de selegilina el 1 de enero de 1989 a la edad de 64 años. [144] : 92 [175] Informó en 2012 que esto había continuado durante 22 años ininterrumpidos. [144] : 92 Knoll declaró que se había fascinado tanto con los posibles efectos promotores de la longevidad de la selegilina que había decidido comenzar a tomarla como un autoexperimento. [144] : 92 [175] Knoll murió más tarde en 2018 a la edad de 93 años. [208]
David Pearce , un filósofo transhumanista británico , escribió su manifiesto en Internet autoeditado, The Hedonistic Imperative [209], seis semanas después de comenzar a tomar selegilina. [210]
La selegilina en forma no farmacéutica se vende en Internet sin receta por vendedores en línea para usos tales como una supuesta mejora cognitiva (es decir, como una llamada "droga inteligente" o nootrópica ) y efectos antienvejecimiento. [215] [150] [216] Está ampliamente disponible para tales fines, por ejemplo, bajo marcas informales como Dep-Pro, Selepryl y Cyprenil, que son soluciones líquidas orales de selegilina a una concentración de 1 mg por gota. [150] [216] [144] : 86
Presencia en éxtasis
En su libro de 1993 E for Ecstasy , en el que examina los usos de la droga callejera éxtasis en el Reino Unido , el escritor, activista y defensor del éxtasis Nicholas Saunders destacó los resultados de pruebas que mostraban que ciertos envíos de la droga también contenían selegilina. [217] Los envíos de éxtasis conocidos como "Strawberry" contenían lo que Saunders describió como una "combinación potencialmente peligrosa de ketamina , efedrina y selegilina", al igual que un envío de tabletas de éxtasis "Sitting Duck". [218]
A József Knoll y su equipo se les atribuye el desarrollo de la selegilina. Aunque el desarrollo de la selegilina como un posible tratamiento para la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Alzheimer y la depresión estuvo encabezado por otros equipos, Knoll se mantuvo a la vanguardia de la investigación sobre los posibles efectos de mejora de la longevidad de la selegilina hasta su muerte en 2018. [208] [224] [225] Knoll publicó su libro de 2012 Cómo la selegilina ((–)-Deprenyl) retrasa el envejecimiento cerebral en el que afirma que: [144] : 90
"En los seres humanos, el mantenimiento desde la madurez sexual con (–)-deprenyl (1 mg al día) es, por el momento, el tratamiento profiláctico más prometedor para luchar contra el deterioro del comportamiento relacionado con la edad, prolongar la vida y prevenir o retrasar la aparición de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad, como el Parkinson y el Alzheimer".
Varios grupos, entre ellos Knoll y sus colaboradores de la Universidad Semmelweis de Budapest, han investigado el mecanismo del efecto de la selegilina en la promoción de la longevidad. [23] Se ha determinado que el fármaco es un potenciador de la actividad catecolaminérgica cuando está presente en concentraciones minúsculas, muy por debajo de aquellas en las que se puede observar la actividad inhibidora de la monoaminooxidasa, potenciando así la liberación de neurotransmisores de catecolamina en respuesta a estímulos. Knoll sostiene que las microdosis de selegilina actúan como un análogo sintético de una amina traza conocida o desconocida para preservar el sistema catecolaminérgico cerebral, que percibe como parte integral de la capacidad del organismo para funcionar de manera adaptativa, dirigida a objetivos y motivada durante el avance de la edad física: [144] : 70, 43
"[...] la regulación potenciadora en las neuronas catecolaminérgicas del tronco encefálico desempeña un papel clave en el control del período ascendente de la vida y la transición de la adolescencia a la edad adulta. Los resultados de nuestros estudios sobre la longevidad respaldan la hipótesis de que la calidad y la duración de la vida dependen de la eficiencia innata de la maquinaria cerebral catecolaminérgica, es decir, un individuo de alto rendimiento y longevo tiene un sistema catecolaminérgico más activo y de deterioro más lento que su homólogo de bajo rendimiento y menor vida. Por lo tanto, un mejor motor cerebral permite un mejor rendimiento y una vida más larga".
"Dado que las neuronas catecolaminérgicas y serotoninérgicas del tronco encefálico son de importancia clave para garantizar que el organismo mamífero funcione como una entidad motivada, orientada a un objetivo y con un propósito, es difícil sobreestimar la importancia de encontrar medios seguros y eficientes para frenar el deterioro de estos sistemas con el paso del tiempo. La conclusión de que el mantenimiento del (–)-deprenyl que mantiene a las neuronas catecolaminérgicas en un nivel de actividad más alto es una terapia antienvejecimiento segura y eficiente se desprende del descubrimiento de la regulación potenciadora en las neuronas catecolaminérgicas del tronco encefálico. Del hallazgo de que esta regulación comienza a funcionar en un nivel de actividad alto después del destete y la actividad mejorada subsiste durante el período ascendente de la vida, hasta que las hormonas sexuales reducen la regulación potenciadora en las neuronas catecolaminérgicas y serotoninérgicas del tronco encefálico, y este evento significa la transición de la longevidad del desarrollo a la longevidad posterior al desarrollo, el período descendente de la vida".
A pesar de los hallazgos de Knoll de que la selegilina puede prolongar la vida útil en roedores en un 35%, otros estudios han tenido resultados contradictorios e incluso han encontrado una mayor mortalidad con selegilina en roedores. [54] En humanos con enfermedad de Parkinson, la selegilina se ha asociado con complicaciones cardiovasculares y psiquiátricas y no se ha encontrado que reduzca la mortalidad en estudios a largo plazo. [54] Como tal, los supuestos beneficios antienvejecimiento y de longevidad de la selegilina aún deben comprobarse en humanos y son controvertidos e inciertos. [54] [53]
La selegilina se ha estudiado clínicamente en combinación con L -fenilalanina oral o β-fenetilamina en el tratamiento de la depresión y se informó que es eficaz. [39] [231] [184] [232] [233] Se sabe que la L -fenilalanina se metaboliza en β-fenetilamina, se sabe que la selegilina inhibe fuertemente el metabolismo de la β-fenetilamina y se ha implicado a la β-fenetilamina en tener efectos de mejora del estado de ánimo similares a los de los psicoestimulantes . [39] [17] [231]
Ansiedad social
Un pequeño estudio clínico encontró que la selegilina oral (10 mg/día) redujo los síntomas del trastorno de ansiedad social . [12] [24] [234] La efectividad fue modesta, con una reducción en las puntuaciones de ansiedad social desde el inicio del 32% durante 6 semanas de tratamiento. [12] [24] [234] Aparentemente fue menos eficaz que ciertos otros agentes utilizados en el tratamiento de la ansiedad social, como el IMAO no selectivo fenelzina (reducción de los síntomas del 45%) y la benzodiazepina clonazepam (reducción de los síntomas del 51%), aunque fue similar al ISRS sertralina (reducción de los síntomas del 32%). [234]
TDAH
La selegilina se ha estudiado de forma limitada en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en niños, adolescentes y adultos. [24] [235] [236] [237] En un pequeño ensayo aleatorizado de selegilina para el tratamiento del TDAH en niños, hubo mejoras en la atención, la hiperactividad y el rendimiento de aprendizaje/memoria, pero no en la impulsividad. [238] Un pequeño ensayo clínico aleatorizado comparó la selegilina con el metilfenidato, un tratamiento de primera línea para el TDAH, y reportó una eficacia equivalente según las calificaciones de los padres y maestros. [239] En otro pequeño ensayo controlado aleatorizado de selegilina para el tratamiento del TDAH en adultos, una dosis alta del medicamento durante 6 semanas no fue significativamente más efectiva que el placebo para mejorar los síntomas. [236] [240] [241] La selegilina en su forma de parche transdérmico (nombre comercial Emsam) también se ha evaluado en el tratamiento del TDAH en niños y adolescentes en un pequeño estudio piloto abierto patrocinado por el fabricante en 2003. [12] [242] Sin embargo, hubo una alta tasa de interrupción y no se continuó con el desarrollo. [12] [242]
La selegilina se ha evaluado para dejar de fumar como monoterapia y en combinación con terapia de reemplazo de nicotina en cinco estudios clínicos. [253] [254] [24] Sin embargo, es limitada o no efectiva para este uso. [253] [254] [24] También se evaluó para el tratamiento de la dependencia de la cocaína en un estudio, pero de manera similar no fue efectiva. [255] Los estudios son mixtos sobre si la selegilina, en dosis selectivas de MAO-B, reduce los efectos de la cocaína en humanos. [105] [106] [107] [108] [109] [110] La selegilina, también en una dosis selectiva de MAO-B, no modificó ni potenció los efectos farmacológicos de la metanfetamina intravenosa en un pequeño estudio clínico. [103] [104]
Disfunción sexual
Se ha evaluado la selegilina para el tratamiento de la disfunción sexual inducida por antipsicóticos en personas con esquizofrenia , pero no fue eficaz en un único estudio clínico pequeño. [256] [257] Tampoco mejoró la función sexual en hombres con depresión, pero sí mejoró varios dominios de la función sexual en mujeres con depresión. [67]
La selegilina se ha evaluado para el tratamiento de la narcolepsia en tres pequeños estudios clínicos. [259] [260] [261] Se encontró que era eficaz en estos estudios. [259] [260] Una dosis de 10 mg/día no tuvo efecto sobre los síntomas, pero 20 a 30 mg/día mejoró el estado de alerta , el estado de ánimo y redujo algo la cataplejía , efectos clínicos que se han descrito como comparables a las mismas dosis de anfetamina . [260] La investigación en animales indica que los efectos beneficiosos de altas dosis de selegilina en la narcolepsia probablemente se deben a la conversión en sus metabolitos activos , levoanfetamina y levometanfetamina . [260] [261] La selegilina también se ha evaluado para el tratamiento de la hipersomnia (sueño excesivo o somnolencia) en personas con distrofia miotónica , pero no fue eficaz en un solo estudio clínico pequeño. [262] [259]
Trastorno del movimiento periódico de las extremidades
La selegilina se ha estudiado en el tratamiento del trastorno del movimiento periódico de las extremidades (PLMD) en un único estudio clínico pequeño y abierto . [263] [264] [265] Se informó que es eficaz según lo evaluado por polisomnografía , reduciendo los movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño en aproximadamente un 60%. [263] [265] La selegilina no se ha estudiado para la afección relacionada, el síndrome de piernas inquietas (RLS), hasta 2023. [263] [264] El fármaco no se ha estudiado lo suficientemente bien en PLMD o RLS como para ser ampliamente utilizado en su tratamiento. [263]
Discinesia tardía
La selegilina se estudió en el tratamiento de la discinesia tardía inducida por antipsicóticos en un pequeño estudio clínico, pero no resultó efectiva. [266]
También se ha informado que la selegilina protege contra la neurotoxicidad serotoninérgica inducida por metilendioximetanfetamina (MDMA) en roedores. [281] [282] [283] [284] [285] La neurotoxicidad serotoninérgica de MDMA parece depender de la liberación de dopamina y su posterior metabolismo por MAO-B dentro de las neuronas serotoninérgicas en radicales hidroxilo , que es bloqueado por la inhibición de MAO-B. [281] [282] Del mismo modo, la selegilina previno la neurotoxicidad serotoninérgica de una combinación de metilendioxiaminoindano (MDAI) y dextroanfetamina . [286] [287]
Por el contrario, la selegilina no redujo la neurotoxicidad serotoninérgica causada por la fenfluramina y no afectó o potenció la neurotoxicidad serotoninérgica causada por la para -cloroanfetamina (PCA). [277] [288] [289] [290] Además, los hallazgos son mixtos y contradictorios sobre si la selegilina previene la neurotoxicidad dopaminérgica inducida por anfetamina y metanfetamina en roedores. [291] [292] [293] [294]
Aunque las dosis selectivas de selegilina MAO-B protegen contra la neurotoxicidad serotoninérgica inducida por MDMA en roedores, la combinación de anfetaminas como MDMA con IMAO, incluida la selegilina, puede producir complicaciones graves, incluido el síndrome serotoninérgico , crisis hipertensiva y muerte. [295] [296]
Otras formulaciones
La formulación oral original de selegilina fue desarrollada para el tratamiento de la depresión . [50] Sin embargo, terminó siendo desarrollada y aprobada para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson . [50] [45] [4] En cualquier caso, la selegilina oral ha sido ampliamente utilizada fuera de etiqueta para tratar la depresión. [24] La forma de parche transdérmico de selegilina fue desarrollada y aprobada específicamente para el tratamiento de la depresión. [297] [12] [9] [8] También estaba en desarrollo para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer , el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), los trastornos cognitivos y la enfermedad de Parkinson, pero se interrumpió el desarrollo para estas indicaciones. [297] La forma ODT de selegilina fue desarrollada y autorizada exclusivamente para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. [298] [7] [6]
La selegilina se ha estudiado de forma limitada en animales grandes como los caballos y no se ha establecido su dosis en estos animales. [306] En una investigación preliminar, una dosis de selegilina de 30 mg por vía oral o intravenosa en caballos no tuvo efectos observables sobre el comportamiento o la actividad locomotora. [306]
Las dosis de selegilina utilizadas en animales se describen como extremadamente altas en relación con las utilizadas en humanos (que son ~0,1 mg/kg de peso corporal). [152]
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Enlaces externos
Selegilina (l-deprenil) (de The Good Drug Guide) - David Pearce - BLTC Research
