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Monoaminooxidasa A

El gen MAOA se encuentra en el brazo corto (p) del cromosoma X en la posición 11.3.

La monoaminooxidasa A , también conocida como MAO-A , es una enzima ( EC 1.4.3.4) que en los seres humanos está codificada por el gen MAOA . [5] [6] Este gen es uno de los dos miembros vecinos de la familia de genes que codifican enzimas mitocondriales que catalizan la desaminación oxidativa de aminas , como la dopamina , la noradrenalina y la serotonina . Una mutación de este gen da como resultado el síndrome de Brunner . Este gen también se ha asociado con una variedad de otros trastornos psiquiátricos, incluido el comportamiento antisocial . Se han observado variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican múltiples isoformas. [7]

Estructuras

Gene

La monoaminooxidasa A, también conocida como MAO-A, es una enzima que en los humanos está codificada por el gen MAOA . [5] [6] El promotor de MAOA contiene sitios de unión conservados para Sp1 , GATA2 y TBP . [8] Este gen está adyacente a un gen relacionado ( MAOB ) en la cadena opuesta del cromosoma X. [ 9]

En los seres humanos, existe una secuencia de 30 bases repetidas varias veces en la región promotora de la MAO-A. Existen variantes 2R (dos repeticiones), 3R, 3,5R, 4R y 5R de la secuencia repetida, siendo las variantes 3R y 4R las más comunes en todas las poblaciones. Se ha descubierto que las variantes del promotor aparecen con diferentes frecuencias en diferentes grupos étnicos en una muestra de cohorte estadounidense. [10]

La modificación epigenética de la expresión del gen MAOA a través de la metilación probablemente desempeñe un papel importante en las mujeres. Un estudio de 2010 descubrió que la metilación epigenética de MAOA en los hombres era muy baja y con poca variabilidad en comparación con las mujeres, mientras que tenía una mayor heredabilidad en los hombres que en las mujeres. [11] [12]

Proteína

La MAO-A comparte un 70% de identidad de secuencia de aminoácidos con su homóloga MAO-B. [13] En consecuencia, ambas proteínas tienen estructuras similares. Tanto la MAO-A como la MAO-B presentan un dominio N-terminal que se une al dinucleótido de flavina y adenina (FAD), un dominio central que se une al sustrato de amina y una hélice α C-terminal que se inserta en la membrana mitocondrial externa . [13] [14] La MAO-A tiene una cavidad de unión al sustrato ligeramente más grande que la MAO-B, lo que puede ser la causa de ligeras diferencias en la actividad catalítica entre las dos enzimas, como se muestra en experimentos cuantitativos de relación estructura-actividad . [15] Ambas enzimas son relativamente grandes, de aproximadamente 60 kilodaltons de tamaño, y se cree que funcionan como dímeros en células vivas. [14]

Función

La monoaminooxidasa A cataliza la oxidación dependiente de O2 de las aminas arilalquiladas primarias , sobre todo de neurotransmisores como la dopamina y la serotonina . Este es el paso inicial en la descomposición de estas moléculas. Los productos son los correspondientes aldehídos , peróxido de hidrógeno y amoníaco :

R.C.​
2-Amina + O
2+ H
2O → R-Aldehído + H
2Oh
2+ Nueva Hampshire
3

Se cree que esta reacción ocurre en tres pasos, utilizando FAD como cofactor de transferencia de electrones. Primero, la amina se oxida a la imina correspondiente , con reducción de FAD a FADH 2 . Segundo, O 2 acepta dos electrones y dos protones de FADH 2 , formando H
2Oh
2y regenerando el FAD. En tercer lugar, la imina se hidroliza con agua, formando amoníaco y el aldehído. [15] [16]

En comparación con la MAO-B, la MAO-A tiene una mayor especificidad por la serotonina y la noradrenalina , mientras que las dos enzimas tienen una afinidad similar por la dopamina y la tiramina . [17]

La MAO-A es un regulador clave para el funcionamiento normal del cerebro. En el cerebro, los niveles más altos de transcripción se dan en el tronco encefálico , el hipotálamo , la amígdala , la habénula y el núcleo accumbens , y los más bajos en el tálamo , la médula espinal , la glándula pituitaria y el cerebelo . [17] Su expresión está regulada por los factores de transcripción SP1, GATA2 y TBP a través de una regulación dependiente de AMPc . [8] [17] La ​​MAO-A también se expresa en los cardiomiocitos , donde se induce en respuesta al estrés, como la isquemia y la inflamación . [8]

Importancia clínica

Cáncer

La MAO-A produce una aminooxidasa, que es una clase de enzima que afecta la carcinogénesis. La clorgilina , un inhibidor de la enzima MAO-A, previene la apoptosis en células de melanoma , in vitro. [18] El colangiocarcinoma suprime la expresión de MAO-A, y aquellos pacientes con mayor expresión de MAO-A tuvieron menor invasión de órganos adyacentes y mejor pronóstico y supervivencia. [19]

Enfermedad cardiovascular

La actividad de MAOA está vinculada a la apoptosis y al daño cardíaco durante la lesión cardíaca después de la isquemia- reperfusión . [8]

Trastornos neurológicos y del comportamiento

Existe cierta asociación entre las formas de baja actividad del gen MAOA y el autismo . [20] Las mutaciones en el gen MAOA resultan en deficiencia de monoaminooxidasa, o síndrome de Brunner . [7] Otros trastornos asociados con MAO-A incluyen la enfermedad de Alzheimer , la agresión , el trastorno de pánico , el trastorno bipolar , el trastorno depresivo mayor y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad . [8] Los efectos de la crianza sobre la autorregulación en adolescentes parecen estar moderados por "alelos de plasticidad", de los cuales los alelos 2R y 3R de MAOA son dos, con "cuanto más alelos de plasticidad portaban los hombres (pero no las mujeres), más o menos autorregulación manifestaban bajo, respectivamente, condiciones de crianza de apoyo y de falta de apoyo". [21]

Depresión

Los niveles de MAO-A en el cerebro medidos mediante tomografía por emisión de positrones están elevados en un promedio del 34% en pacientes con trastorno depresivo mayor . [22] Los estudios de asociación genética que examinan la relación entre las variantes de MAOA de alta actividad y la depresión han producido resultados mixtos, con algunos estudios que vinculan las variantes de alta actividad con la depresión mayor en mujeres, [23] el suicidio deprimido en hombres, [24] la depresión mayor y los trastornos del sueño en hombres [25] y el trastorno depresivo mayor tanto en hombres como en mujeres. [26]

Otros estudios no lograron encontrar una relación significativa entre las variantes de alta actividad del gen MAOA y el trastorno depresivo mayor. [27] [28] En pacientes con trastorno depresivo mayor, aquellos con polimorfismos MAOA G/T (rs6323) que codifican la forma de mayor actividad de la enzima tienen una magnitud significativamente menor de respuesta placebo que aquellos con otros genotipos. [29]

Conducta antisocial

En los seres humanos, se ha encontrado una asociación entre el alelo 2R de la región VNTR del gen y un aumento de la probabilidad de cometer delitos graves o actos violentos. Se ha descubierto que el alelo VNTR 2R de MAOA es un factor de riesgo de delincuencia violenta cuando está presente en asociación con factores de estrés, es decir, problemas familiares, baja popularidad o fracaso escolar. [30] [31] [32] [33]

Se ha encontrado una conexión entre la versión 3R del gen MAO-A y varios tipos de comportamiento antisocial : los niños maltratados con genes que causan altos niveles de MAO-A tenían menos probabilidades de desarrollar un comportamiento antisocial. [34] Los alelos de baja actividad de MAO-A, que son abrumadoramente el alelo 3R en combinación con el abuso experimentado durante la infancia, dieron como resultado un mayor riesgo de comportamiento agresivo como adulto, [35] y los hombres con el alelo MAOA de baja actividad eran genéticamente más vulnerables incluso a la disciplina punitiva como predictor de comportamiento antisocial. [36] La testosterona alta, el tabaquismo materno durante el embarazo, los bajos niveles de vida materiales, el abandono escolar y el bajo coeficiente intelectual predijeron el comportamiento violento, que se asocian con los hombres con los alelos de baja actividad. [37] [38] Según un gran metaanálisis en 2014, el alelo 3R tuvo un efecto pequeño y no significativo en la agresión y el comportamiento antisocial, en ausencia de otros factores de interacción. Debido a preocupaciones metodológicas, los autores no ven esto como evidencia a favor de un efecto. [39]

El gen MAO-A fue el primer gen candidato para la conducta antisocial y fue identificado durante un "análisis genético molecular de una gran familia holandesa multigeneracional y notoriamente violenta". [40] Un estudio de prisioneros finlandeses reveló que un genotipo MAOA-L (de baja actividad), que contribuye a una baja tasa de recambio de dopamina, estaba asociado con una conducta extremadamente violenta. [41] Para el propósito del estudio, la "conducta extremadamente violenta" se definió como al menos diez homicidios cometidos, intentos de homicidio o agresiones.

Sin embargo, un estudio de asociación de todo el genoma a gran escala no ha logrado encontrar ningún efecto importante o estadísticamente significativo del gen MAOA sobre la agresión. [42] Un GWAS independiente sobre el trastorno de personalidad antisocial tampoco informó un efecto significativo de la MAOA. [43] Otro estudio, si bien encontró efectos a partir de una búsqueda de genes candidatos, no logró encontrar ninguna evidencia en un GWAS a gran escala. [41] Un análisis independiente de estudios de asociación de todo el genoma en humanos y ratas, estudios de aleatorización mandeliana y análisis de vías causales tampoco lograron revelar evidencia sólida de la MAOA en la agresión. [44] Esta falta de replicación se predice a partir de los problemas conocidos de la investigación de genes candidatos, que puede producir muchos falsos positivos sustanciales. [45]

La agresión y el “gen guerrero”

Las variantes de baja actividad de la región promotora VNTR del gen MAO-A se han denominado el gen guerrero . [46] Cuando se enfrentaron a la exclusión social o al ostracismo, los individuos con las variantes de baja actividad de la MAO-A mostraron niveles más altos de agresión que los individuos con el gen MAO-A de alta actividad . [47] La ​​MAO-A de baja actividad podría predecir significativamente el comportamiento agresivo en una situación de alta provocación: los individuos con la variante de baja actividad del gen MAO-A tenían más probabilidades (75% en comparación con el 62%, de un tamaño de muestra de 70) de tomar represalias, y con mayor fuerza, en comparación con aquellos con una variante normal de la MAO-A si la pérdida percibida era grande. [48]

También se ha criticado el efecto de los genes MAOA sobre la agresión por haber sido exagerados. [49] De hecho, se sabe que el gen MAOA, incluso en conjunción con la adversidad infantil, tiene un efecto muy pequeño. [50] La gran mayoría de las personas con los alelos asociados no han cometido ningún acto violento. [51] [52]

En un juicio penal de 2009 en los Estados Unidos, se utilizó con éxito un argumento basado en una combinación de "gen guerrero" y antecedentes de abuso infantil para evitar una condena por asesinato en primer grado y la pena de muerte; sin embargo, el asesino convicto fue sentenciado a 32 años de prisión. [53] [54] En un segundo caso, un individuo fue condenado por asesinato en segundo grado, en lugar de asesinato en primer grado, basándose en una prueba genética que reveló que tenía la variante MAOA de baja actividad. [55] Los jueces en Alemania tienen más probabilidades de condenar a los delincuentes a hospitalización psiquiátrica involuntaria al escuchar el genotipo MAOA-L del acusado. [56]

Epigenética

Los estudios han vinculado la metilación del gen MAOA con la dependencia de la nicotina y el alcohol en las mujeres. [57] Un segundo promotor VNTR de MAOA , P2, influye en la metilación epigenética e interactúa con el hecho de haber sufrido abuso infantil para influir en los síntomas del trastorno de personalidad antisocial, solo en mujeres. [58] Un estudio de 34 hombres no fumadores encontró que la metilación del gen puede alterar su expresión en el cerebro. [59]

Estudios en animales

Un gen MAOA disfuncional se ha correlacionado con mayores niveles de agresión en ratones, [60] [61] y se ha correlacionado con mayores niveles de agresión en humanos. [62] En ratones, un gen MAOA disfuncional se crea mediante mutagénesis insercional (llamada 'Tg8'). [60] Tg8 es una cepa de ratón transgénico que carece de actividad enzimática MAO-A funcional. Los ratones que carecían de un gen MAOA funcional exhibieron una mayor agresión hacia los ratones intrusos. [60] [63]

Algunos tipos de agresión exhibidos por estos ratones fueron agresión territorial, agresión depredadora y agresión inducida por aislamiento. [61] Los ratones deficientes en MAO-A que exhibieron una mayor agresión inducida por aislamiento revelan que una deficiencia de MAO-A también puede contribuir a una interrupción en las interacciones sociales. [64] Hay investigaciones tanto en humanos como en ratones que respaldan que una mutación puntual sin sentido en el octavo exón del gen MAOA es responsable de la agresividad impulsiva debido a una deficiencia completa de MAO-A. [60] [62]

Interacciones

Factores de transcripción

Varios factores de transcripción se unen a la región promotora de MAO-A y regulan positivamente su expresión. Entre ellos se incluyen: factor de transcripción Sp1 , GATA2 y TBP . [8]

Inductores

Los compuestos sintéticos que regulan positivamente la expresión de MAO-A incluyen el ácido valproico (Depakote) [65]

Inhibidores

Las sustancias que inhiben la actividad enzimática de la MAO-A incluyen:

Véase también

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Lectura adicional

Enlaces externos

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