La habénula (diminutivo del latín habena que significa rienda ) es una pequeña estructura neuronal bilateral del cerebro de los vertebrados, que también ha sido llamada microestructura ya que no tiene un tamaño mayor que un guisante. La denominación de rienda pequeña describe su forma alargada en el epitálamo , donde limita con el tercer ventrículo y se encuentra delante de la glándula pineal . [1]
Aunque es una microestructura, cada núcleo habenular está dividido en dos regiones distintas de núcleos, una habénula medial (MHb) y una habénula lateral (LHb), ambas con diferentes poblaciones, entradas y salidas neuronales. [2] [3] La habénula medial se puede subdividir en cinco subnúcleos, la habénula lateral en cuatro subnúcleos. [4] Las investigaciones han demostrado complejidad morfológica en MHb y LHb. Se discriminan diferentes entradas al MHb entre los diferentes subnúcleos. [5] En las dos regiones de los núcleos hay una diferencia en la expresión genética dando funciones diferentes a cada una. [6]
La habénula es una estructura conservada en todos los vertebrados. En los mamíferos es muy simétrico, y en peces , anfibios y reptiles es muy asimétrico en tamaño, composición molecular y conexiones. [1] Los núcleos habenulares son un componente importante en las vías del sistema límbico . [1] La vía del fascículo retroflexo entre la habénula y el núcleo interpeduncular es uno de los primeros tractos nerviosos importantes que se forma en el cerebro en desarrollo. [1]
La habénula es una estructura central que conecta las regiones del prosencéfalo con las regiones del mesencéfalo y actúa como un centro o nodo para la integración del procesamiento emocional y sensorial. [2] Integra información del sistema límbico, los ganglios sensoriales y basales para guiar respuestas apropiadas y efectivas. [5] La habénula participa en la regulación de los neurotransmisores monoamina, especialmente la dopamina y la serotonina. [2] [3] Ambos neurotransmisores están fuertemente asociados con trastornos de ansiedad y conductas de evitación. [2] Las funciones de la habénula también están involucradas en la motivación, la emoción, el aprendizaje y el dolor . [2] El MHb desempeña un papel importante en la depresión, el estrés, la memoria y la abstinencia de nicotina, así como en la adicción a la cocaína, la metanfetamina y el alcohol. [6] El MHb muestra un alto nivel de receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR), que están involucrados en muchas formas de adicción . Anteriormente su expresión sólo se notaba en otras estructuras asociadas a la adicción. Su expresión en el MHb se ha convertido en un foco de investigación posterior. [6]
Cada núcleo habenular tiene dos divisiones, un núcleo habenular medial (MHb) y un núcleo habenular lateral (LHb). Los estudios han demostrado que la habénula medial se puede subdividir en cinco subnúcleos y la habénula lateral en cuatro subnúcleos. [4] Los núcleos habenulares derecho e izquierdo están conectados entre sí por la comisura habenular . La glándula pineal está unida al cerebro en esta región. [7] La habénula medial (MHb) recibe conexiones del septum pellucidum posterior y la banda diagonal de Broca ; la habénula lateral recibe aferencias del hipotálamo lateral , el núcleo accumbens , el globo pálido interno , el pálido ventral y la banda diagonal de Broca. [8] En su conjunto, esta región complejamente interconectada es parte del sistema de conducción diencefálica dorsal (DDCS), responsable de transmitir información desde el sistema límbico al mesencéfalo , el rombencéfalo y el prosencéfalo medial . [9] [10]
Las principales regiones de entrada a la habénula lateral (LHb) son el área preóptica lateral (que trae entradas desde el hipocampo y el tabique lateral), el pálido ventral (que trae entradas desde el núcleo accumbens y el núcleo mediodorsal del tálamo ), el hipotálamo lateral , el la habénula medial y el segmento interno del globo pálido (que aporta información de otras estructuras de los ganglios basales ). [8]
Las neuronas de la habénula lateral son "negativas para la recompensa", ya que se activan ante estímulos asociados con eventos desagradables, la ausencia de recompensa o la presencia de castigo, especialmente cuando este es impredecible. [11] La información de recompensa a la habénula lateral proviene de la parte interna del globo pálido. [12]
Las salidas de la habénula lateral se dirigen a regiones dopaminérgicas ( la sustancia negra pars compacta y el área tegmental ventral ), regiones serotoninérgicas ( núcleos del rafe mediano y del rafe dorsal ) y una región colinérgica (el núcleo tegmental laterodorsal ). [8] Esta producción inhibe las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta y el área tegmental ventral, con la activación en la habénula lateral vinculada a la desactivación en ellas, y viceversa, la desactivación en la habénula lateral con su activación. [13] La habénula lateral funciona para oponerse a la acción del núcleo tegmental laterodorsal en la adquisición de respuestas de evitación , pero no al procesamiento de la evitación posterior cuando se trata de un recuerdo, una motivación o su ejecución. [14] La investigación sugiere que la habénula lateral puede desempeñar un papel crucial en la toma de decisiones. [15]
También se ha demostrado que existe una asociación con la actividad aberrante de la LHb y la depresión. [dieciséis]
La habénula medial (MHb) recibe conexiones del septum pellucidum posterior y la banda diagonal de Broca . [8] La entrada a la habénula medial proviene de una variedad de regiones y transporta una serie de sustancias químicas diferentes. La mayoría de las proyecciones neuronales al MHb provienen del área septal . [5] Las regiones de entrada incluyen núcleos septales (el núcleo fimbrialis septi y el núcleo triangularis septi); aportes dopaminérgicos del núcleo interfascicular del área tegmental ventral, aportes noradrenérgicos del locus ceruleus y aportes GABAérgicos de la banda diagonal de Broca . La habénula medial envía cantidades de glutamato , sustancia P y acetilcolina a la sustancia gris periacueductal a través del núcleo interpeduncular , así como a la glándula pineal. [17] [18]
La asimetría en la habénula fue notada por primera vez en 1883 por Nikolaus Goronowitsch. [7] Varias especies exhiben diferenciación asimétrica izquierda-derecha de neuronas habenulares. En muchos peces y anfibios , la habénula de un lado es significativamente más grande y está mejor organizada en núcleos distintos en el diencéfalo dorsal que su par más pequeño. El carácter lateral de dicha diferenciación (si la izquierda o la derecha está más desarrollada) varía según la especie. En aves y mamíferos , sin embargo, ambas habénulas son más simétricas (aunque no del todo) y constan de un núcleo medial y uno lateral a cada lado que en peces y anfibios equivalen a la habénula dorsal y la habénula ventral, respectivamente. [19] [8] [20]
En algunos peces ( lampreas y teleósteos ), los axones de las células mitrales (principales neuronas olfatorias) se proyectan exclusivamente hacia el hemisferio derecho de la habénula de forma asimétrica. Se informa que la habénula dorsal (DHb) es funcionalmente asimétrica con respuestas predominantemente olfativas en el hemisferio derecho. También se demostró que las neuronas DHb se activan espontáneamente incluso en ausencia de estimulación olfativa. Estas neuronas DHb espontáneamente activas están organizadas en grupos funcionales que se propusieron para gobernar las respuestas olfativas. [21]
Se supone que estos núcleos participan en la regulación de monoaminas, como la dopamina y la serotonina . [22] [23]
Los núcleos habenulares participan en el procesamiento del dolor, el comportamiento reproductivo, la nutrición, los ciclos de sueño-vigilia , las respuestas al estrés y el aprendizaje. Demostraciones recientes utilizando fMRI [24] y electrofisiología de unidad única [13] han vinculado estrechamente la función de la habénula lateral con el procesamiento de recompensa, en particular con respecto a la codificación de retroalimentación negativa o recompensas negativas. Matsumoto y Hikosaka sugirieron en 2007 que esta información de recompensa y de recompensa negativa en el cerebro podría "elaborarse a través de la interacción entre la habénula lateral, los ganglios basales y los sistemas monoaminérgicos (dopaminérgicos y serotoninérgicos)" y que la habénula lateral puede desempeñar un papel importante. papel fundamental en esta "función integradora". [13] Luego, Bromberg-Martin et al. (2011) destacaron que las neuronas de la habénula lateral señalan errores de predicción de información positivos y negativos, además de errores de predicción de recompensa positivos y negativos. [25]
Tanto la habénula medial como la lateral muestran un volumen reducido en personas con depresión . El número de células neuronales también se redujo en el lado derecho. [26] Estos cambios no se observan en personas con esquizofrenia . [26] La estimulación cerebral profunda del haz aferente principal (es decir, la estría medular del tálamo) de la habénula lateral se ha utilizado para el tratamiento de la depresión cuando es grave, prolongada y resistente al tratamiento. [27] [28]
La activación en ráfaga dependiente del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) en la habénula lateral se ha asociado con la depresión en estudios con animales, [29] y se ha demostrado que la ketamina, un anestésico general , bloquea esta activación actuando como antagonista del receptor. . [30] La ketamina ha sido objeto de numerosos estudios después de haber demostrado efectos antidepresivos de acción rápida en humanos (en una dosis de 0,5 mg/kg de peso corporal). [31]
La exploración reciente de los núcleos habenulares ha comenzado a asociar la estructura con el estado de ánimo actual, el sentimiento de motivación y el reconocimiento de recompensa de un organismo. [32] Anteriormente, la LHb se había identificado como una señal "anti-recompensa", pero investigaciones recientes sugieren que la LHb ayuda a identificar preferencias, ayudando al cerebro a discriminar entre acciones potenciales y decisiones de motivación posteriores. [33] En un estudio que utilizó un modelo de condicionamiento pavloviano , los resultados mostraron un aumento en la respuesta de la habénula. [34] Este aumento coincidió con estímulos condicionados asociados con castigos más aversivos (es decir, descargas eléctricas). [34] Por lo tanto, los investigadores especulan que la inhibición o el daño a la LHb que resulta en una falla en el procesamiento de dicha información puede conducir a un comportamiento de motivación aleatorio. [33] [34]
La LHb es especialmente importante para comprender la relación de recompensa y motivación en relación con las conductas adictivas. [32] La LHb inhibe las neuronas dopaminérgicas , disminuyendo la liberación de dopamina. [35] Varios estudios en animales determinaron que recibir una recompensa coincidía con niveles elevados de dopamina, pero una vez que el animal aprendió la asociación aprendida, los niveles de dopamina permanecen elevados y solo disminuyen cuando se elimina la recompensa. [20] [23] [32] [35] Por lo tanto, los niveles de dopamina sólo aumentan con recompensas imprevistas y con un "error de predicción positiva". [20] Además, se determinó que la eliminación de un premio anticipado activaba la LHb e inhibía los niveles de dopamina. [20] Este hallazgo ayuda a explicar por qué las drogas adictivas están asociadas con niveles elevados de dopamina. [20]
Según el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas , una de cada cinco muertes evitables en Estados Unidos es causada por el consumo de tabaco . [36] La nicotina es la droga adictiva que se encuentra en la mayoría de los productos de tabaco y se absorbe fácilmente en el torrente sanguíneo del cuerpo. [36] A pesar de los conceptos erróneos comunes sobre los efectos relajantes del consumo de tabaco y nicotina, las pruebas de comportamiento en animales han demostrado que la nicotina tiene un efecto ansiogénico. [37] Los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) han sido identificados como el sitio principal para la actividad de la nicotina y regulan la polarización celular consiguiente. [38] Los nAChR están formados por varias subunidades α y β y se encuentran tanto en LHb como en MHb, donde las investigaciones sugieren que pueden desempeñar un papel clave en las conductas de adicción y abstinencia. [38] [39]
La habenular es una estructura bien conservada que apareció en los vertebrados hace más de 360 millones de años. [4] La comisura habenular fue descrita por primera vez en 1555 por Andreas Vesalio [40] y los núcleos de la habénula en 1872 por Theodor Hermann Meynert . [41]