El 1-fenil-2-propilaminopentano ( PPAP ; nombre clave de desarrollo MK-306 ) es un fármaco experimental relacionado con la selegilina que actúa como potenciador de la actividad catecolaminérgica (CAE). [1] [2] [3] [4]
La PPAP es un CAE y mejora la liberación de noradrenalina y dopamina mediada por la propagación del impulso nervioso . [1] [3] [4] [5] Produce efectos similares a los psicoestimulantes en animales. [4] El fármaco es un derivado de la fenetilamina y la anfetamina y se derivó de la selegilina. [3] [4]
La PPAP se describió por primera vez en la literatura en 1988 [6] y en el primer artículo importante en 1992. [4] [7] Condujo al desarrollo del potenciador de la actividad monoaminérgica (MAE) mejorado, benzofuranilpropilaminopentano (BPAP), en 1999. [1] [3] La PPAP fue un compuesto de referencia para estudiar el sistema MAE durante muchos años. [1] [2] [3] Sin embargo, fue reemplazada por la BPAP, que es más potente , selectiva y también mejora la serotonina . [8] [1] [2] [3] [9] [10] Ha habido interés en la PPAP para un posible uso clínico en humanos, incluido el tratamiento de la depresión , el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la enfermedad de Alzheimer . [4]
La PPAP se clasifica como un potenciador de la actividad catecolaminérgica (CAE), un fármaco que estimula la liberación mediada por la propagación de impulsos de los neurotransmisores de catecolamina noradrenalina y dopamina en el cerebro . [1] [2] [3] [4] [5] [11]
A diferencia de los estimulantes como la anfetamina , que liberan una avalancha de neurotransmisores monoamínicos de manera descontrolada, la (–)-PPAP solo aumenta la cantidad de neurotransmisores que se liberan cuando una neurona es estimulada al recibir un impulso de una neurona vecina. [11] [5] Tanto la anfetamina como la (–)-PPAP promueven la liberación de monoaminas; sin embargo, mientras que la anfetamina hace que las neuronas liberen reservas de neurotransmisores en la sinapsis independientemente de la entrada externa, la (–)-PPAP no influye en el patrón de liberación de neurotransmisores y, en cambio, libera una mayor cantidad de neurotransmisores de lo normal. [11] [5]
Recientes hallazgos han sugerido que los potenciadores de la actividad monoaminérgica sintéticos conocidos (MAE) como PPAP, BPAP y selegilina pueden ejercer sus efectos a través del agonismo del receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1) . [12] [13] Esto fue evidenciado por el antagonista TAAR1 EPPTB revirtiendo los efectos MAE de BPAP y selegilina, entre otros hallazgos. [12] [13] También se ha descubierto que otro compuesto, la rasagilina , revierte los efectos de los MAE y se ha propuesto como un posible antagonista de TAAR1. [13]
El índice terapéutico de la PPAP en modelos animales es mayor que el de la anfetamina, al tiempo que produce mejoras comparables en el aprendizaje , la retención y los efectos antidepresivos . [4] Se ha descubierto que reduce los déficits inducidos por el agente reductor de dopamina tetrabenazina en la prueba de aprendizaje de la caja lanzadera en ratas. [4] [14]
La PPAP y la selegilina son mucho menos potentes que la BPAP como MAE. [3] [10] Mientras que la PPAP y la selegilina son activas en dosis de 1 a 5 mg/kg in vivo en ratas, la BPAP es activa en dosis de 0,05 a 10 mg/kg. [3] La BPAP es 130 veces más potente que la selegilina en la prueba de la caja lanzadera. [1] Sin embargo, a diferencia de la BPAP, los efectos MAE de la PPAP y la selegilina no son revertidos por el antagonista de la BPAP 3-F-BPAP . [2] Además, mientras que la PPAP y la selegilina son selectivas como MAE de la norepinefrina y la dopamina, la BPAP es una MAE no solo de la norepinefrina y la dopamina sino también de la serotonina . [1] [10] [2] [4]
A diferencia de la selegilina CAE relacionada , la (–)-PPAP no tiene actividad como inhibidor de la monoaminooxidasa . [8] [15]
PPAP, también conocida como α, N -dipropilfenetilamina o como α-desmetil-α, N -dipropilanfetamina, es un derivado sustituido de fenetilamina y anfetamina . [4] Se derivó de la modificación estructural de la selegilina ( L -deprenil; ( R )-(–)- N ,α-dimetil- N -2-propinilfenetilamina). [4]
En la literatura se han empleado tanto el PPAP racémico como, posteriormente, su enantiómero (–)- o (2 R )- más activo (–)-PPAP. [4] [14] [1] [2] [5] [16]
La PPAP es similar en estructura química a la propilanfetamina ( N -propilanfetamina) pero tiene una cadena α extendida .
Un MAE relacionado, el BPAP, es un derivado de benzofurano sustituido y pariente de la triptamina que se derivó de la modificación estructural del PPAP. [1] Se desarrolló mediante el reemplazo del anillo de benceno en el PPAP con un anillo de benzofurano . [10] [17] Otro MAE relacionado, el indolilpropilaminopentano (IPAP), es un derivado de triptamina que es el análogo del PPAP en el que el anillo de benceno ha sido reemplazado por un anillo de indol . [17] [12] [13]
La PPAP (MK-306) y su enantiómero (–) (–)-PPAP no deben confundirse con el ligando del receptor sigma R (−)- N -(3-fenil-n-propil)-1-fenil-2-aminopropano ((–)-PPAP—misma abreviatura) [18] o con el antibiótico cefamicina cefoxitina (MK-306—mismo nombre de código de desarrollo). [19] [20] [21]
La PPAP racémica (MK-306) se describió por primera vez en la literatura científica en 1988 [6] y a principios de los años 1990 se publicaron una serie de artículos que la caracterizaban. [22] [23] [ 24 ] [25] [26] [27] [7] [4] [28] El primer artículo importante sobre el fármaco se publicó en 1992. [4] Fue sintetizado por József Knoll y colegas. [7] [4] Las potencias de los diferentes enantiómeros de la PPAP se evaluaron en 1994. [14] Los artículos posteriores han empleado (–)-PPAP. [1] [2] [5] [16]
Se han publicado varias patentes de PPAP. [29] [30] [31]
El desarrollo de PPAP fue fundamental para dilucidar que los efectos CAE de la selegilina no están relacionados con su inhibición de la monoaminooxidasa . [8] [1] [2] [3] Durante muchos años, PPAP sirvió como compuesto de referencia para estudiar MAE. [1] [2] [3] Sin embargo, finalmente fue reemplazado por BPAP, que se descubrió en 1999. [8] [1] [2] [3] [9] [10] Este MAE es más potente y selectivo que PPAP y, a diferencia de PPAP y selegilina, también mejora la serotonina . [8] [1] [2] [3] [9]
Se ha propuesto la PPAP como un posible agente terapéutico para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), la enfermedad de Alzheimer y la depresión basándose en hallazgos preclínicos . [4] Los desarrolladores de la PPAP intentaron estudiarla clínicamente, pero no tuvieron éxito y nunca se evaluó en humanos. [1]
Reconociendo que la activación inducida por (–)deprenyl del sistema dopaminérgico nigroestriatal no está relacionada con la inhibición de MAO-B (32), realizamos un estudio de relación estructura-actividad con el objetivo de desarrollar análogos de deprenyl que, por un lado, estén libres de la propiedad inhibidora de MAO y, por otro lado, a diferencia del deprenyl, no se metabolicen a anfetaminas (44). (–)PPAP fue seleccionada como sustancia de referencia para estudios posteriores. Aunque (–)PPAP fue la primera sustancia potenciadora derivada de PEA libre de los efectos no deseados de (–)deprenyl, su eficiencia clínica nunca fue probada, a pesar de todos nuestros esfuerzos. La Figura 8 muestra la estructura química y el espectro farmacológico de las sustancias derivadas de PEA más importantes que tienen un efecto potenciador.
Debido a que el (–)-deprenil es un inhibidor altamente potente y selectivo de la MAO-B, realizamos un estudio de relación estructura-actividad para desarrollar una sustancia potenciadora derivada del deprenil libre de la propiedad inhibidora de la MAO-B (11). El (–)-1-fenil-2-propilaminopentano [(–)-PPAP] es nuestra sustancia de referencia con este perfil farmacológico. [...] Sorprendentemente, 1 mg/kg de (–)-PPAP, una sustancia potenciadora derivada del (–)-deprenil que carece de la potencia inhibidora de la MAO-B de su compuesto original, antagonizó por completo la depresión del aprendizaje inducida por tetrabenazina en ratas HP y fue ineficaz en ratas LP. [...] Además, el 3-F-BPAP no influyó en el efecto potenciador del (–)-PPAP, un análogo del (–)-deprenil que carece de potencia inhibidora de la MAO-B (34, Fig. 4). Los datos muestran claramente que el mecanismo molecular a través del cual las sustancias derivadas de la PEA, (–)-deprenil y (–)-PPAP, ejercen su efecto potenciador in vivo, no es idéntico al mecanismo a través del cual actúa la sustancia derivada de la triptamina, (–)-BPAP.
Esto se demostró con el desarrollo del (–)-1-fenil-2-propilaminopentano, (–)-PPAP, un derivado del (–)-deprenil que compartía la actividad potenciadora con su compuesto original pero estaba libre de su propiedad inhibidora de la MAO-B (Knoll et al., 1992). El (–)-PPAP mejoró la actividad dopaminérgica en el cerebro como el (–)-deprenil. El progreso de Knoll en la clarificación del mecanismo de acción del (–)-deprenil responsable de la actividad dopaminérgica mejorada se puede seguir en sus revisiones subsiguientes (Knoll, 1978, 1983, 1987, 1992, 1995), hasta que llegó a la conclusión final de que el (–)-deprenil actúa principalmente como una sustancia potenciadora sintética derivada de la PEA (Knoll, 1998). [...] Dado que el (–)-deprenil es un inhibidor altamente potente y selectivo de la MAO-B, se realizó un estudio de la relación estructura-actividad para desarrollar una sustancia potenciadora derivada del deprenil que estuviera libre de la propiedad inhibidora de la MAO-B (Knoll et al., 1992), y el (–)-PPAP es en la actualidad la sustancia de referencia con este perfil farmacológico. [...] La administración subcutánea de 1 mg/kg de tetrabenazina, una vez al día durante 5 días, que agota las reservas de catecolaminas en el cerebro, inhibe significativamente en ratas la adquisición de un reflejo de evitación condicionada bidireccional en la caja de transporte. Las sustancias potenciadoras antagonizan, de manera dependiente de la dosis, la inhibición del aprendizaje causada por la tetrabenazina. El potenciador selectivo y altamente potente derivado de la triptamina, BPAP, actuó en un rango de dosis de 0,05 a 10 mg/kg. Las sustancias potenciadoras derivadas de la PEA, (–)-deprenil y (–)-PPAP fueron mucho menos activas (1–5 mg/kg).
nos llevó en 1992 al 1-fenil-2-propilamino-pentano (PPAP), un compuesto completamente nuevo y muy importante (Fig. 3.1). Comenzamos este trabajo a principios de 1989. Finalmente me di cuenta de que debemos la pérdida de la propiedad liberadora de catecolaminas, tan característica del deprenil, a la sustitución voluminosa unida al nitrógeno, por lo que pusimos sustituciones voluminosas en la anfetamina. [...]
La demostración de que el análogo de DEP ( − )-1-fenil-2- propilaminopentano desprovisto de propiedad inhibidora de MAO, mejoró como DEP la actividad del motor cerebral catecolaminérgico reveló que este efecto no está relacionado con la inhibición selectiva de MAO-B. [...] DESARROLLO DEL (− )-1-FENIL-2-PROPILAMINOPENTANO Knoll desarrolló el ( − )-1-fenil-2-propilaminopentano, un análogo del DEP, que es igualmente activo que el DEP en la mejora de la actividad del motor cerebral catecolaminérgico, pero carece de la propiedad IMAO. Este estudio proporcionó evidencia primaria de que el efecto principal del DEP, la estimulación específica del motor cerebral catecolaminérgico, no está relacionado con la inhibición de la MAO.31
Nuestro compuesto de referencia seleccionado, (7)BPAP, el análogo de benzofurano de (7)PPAP, un potenciador mucho más potente de la liberación mediada por la propagación del impulso de catecolaminas y serotonina en el cerebro que (7)deprenyl o (7)PPAP y un compuesto estructuralmente no relacionado con la PEA y las anfetaminas, parece ser una herramienta experimental especialmente prometedora para estudiar la naturaleza y el papel fisiológico del mecanismo CAE/SAE en el cerebro.
Los agentes liberadores de DA son un tipo de fármacos que inducen, a través de diversos mecanismos, la liberación de DA desde la neurona presináptica hacia la hendidura sináptica, lo que conduce a un aumento de las concentraciones extracelulares del neurotransmisor. Algunos ejemplos son la anfetamina, la lisdexanfetamina (L-lisina-d-anfetamina; vyvanse), la metanfetamina, la metilendioximetanfetamina (MDMA) y la 4-metilaminorex [27,84–87]. Además, el (-)1-(benzofuran-2-il)-2-propilaminopentano, el (-)BPAP, el (-)-1-fenil-2-propilaminopentano y el (-)PPAP son potenciadores de la actividad de la dopamina. El BPAP y el PPAP actúan como potentes estimulantes de la liberación de neurotransmisores en las neuronas dopaminérgicas, sin alterar en gran medida la actividad de la MAO. El BPAP y el PPAP aumentan de forma controlable la cantidad de neurotransmisores que se liberan cuando una neurona es estimulada por una neurona vecina, y actualmente se encuentran en fase de investigación [39,88,89].