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Mezcla racémica

En química , una mezcla racémica o racemato ( / r ˈ s m t , r ə -, ˈ r æ s ɪ m t / [1] ) es aquella que tiene cantidades iguales de enantiómeros levógiros y dextrógiros de una molécula o sal quiral . Las mezclas racémicas son raras en la naturaleza, pero muchos compuestos se producen industrialmente como racematos.

Historia

La primera mezcla racémica conocida fue el ácido racémico , que Louis Pasteur descubrió que era una mezcla de los dos isómeros enantioméricos del ácido tartárico . Separó manualmente los cristales de una mezcla, partiendo de una solución acuosa de la sal de amonio y sodio del ácido tartárico racemato. Pasteur se benefició del hecho de que la sal de tartrato de amonio da cristales enantioméricos con formas cristalinas distintas (a 77 °F). Razonando desde la escala macroscópica hasta la molecular, calculó que las moléculas tenían que tener imágenes especulares no superponibles. [2] Una muestra con un solo enantiómero es un compuesto enantioméricamente puro o enantiopuro . [3]

Etimología

Del ácido racémico que se encuentra en las uvas; del latín racemus , que significa racimo de uvas. Este ácido, cuando se produce naturalmente en las uvas, es solo la versión diestra de la molécula, mejor conocida como ácido tartárico . En muchas lenguas germánicas, el ácido racémico se llama "ácido de uva", por ejemplo, en alemán traubensäure y en sueco druvsyra . Carl von Linné le dio al saúco rojo el nombre científico Sambucus racemosa, ya que el nombre sueco, druvfläder , significa 'saúco de uva', llamado así porque sus bayas crecen en un racimo similar a la uva.

Nomenclatura

Una mezcla racémica se denota con el prefijo (±)- o dl- (para los azúcares se puede utilizar el prefijo dl-), lo que indica una mezcla igual (1:1) de isómeros dextro y levo. También se utiliza el prefijo rac- ( o racem- ) o los símbolos RS y SR (todos en letras cursivas ).

Si la relación no es 1:1 (o no se conoce), se utiliza en su lugar el prefijo (+)/(−) , d/l - o d/l- (con una barra).

La IUPAC desaconseja el uso de d y l . [4] [5]

Propiedades

Un racemato es ópticamente inactivo ( aquiral ), lo que significa que dichos materiales no rotan la polarización de la luz polarizada en el plano . Aunque los dos enantiómeros rotan la luz polarizada en el plano en direcciones opuestas, las rotaciones se cancelan entre sí porque están presentes en cantidades iguales de enantiómeros negativos (-) en sentido antihorario ( levógiros ) y positivos (+) en sentido horario ( dextrógiros ). [6]

A diferencia de los dos enantiómeros puros, que tienen propiedades físicas idénticas excepto por la dirección de rotación de la luz polarizada en el plano, un racemato a veces tiene propiedades diferentes a las de cualquiera de los enantiómeros puros. Los puntos de fusión más comunes son diferentes, pero también son posibles diferentes solubilidades y puntos de ebullición .

Los productos farmacéuticos pueden estar disponibles como racemato o como enantiómero puro, que pueden tener diferentes potencias. Debido a que los sistemas biológicos tienen muchas asimetrías quirales, los enantiómeros puros con frecuencia tienen efectos biológicos muy diferentes; algunos ejemplos incluyen la glucosa y la metanfetamina .

Cristalización

Hay cuatro formas de cristalizar un racemato; tres de las cuales HWB Roozeboom había distinguido en 1899:

Conglomerado (a veces conglomerado racémico )
Si las moléculas de la sustancia tienen una afinidad mucho mayor por el mismo enantiómero que por el opuesto, se obtendrá una mezcla mecánica de cristales enantioméricamente puros. La mezcla de cristales enantioméricamente puros de R y S forma una mezcla eutéctica . En consecuencia, el punto de fusión del conglomerado es siempre inferior al del enantiómero puro. La adición de una pequeña cantidad de un enantiómero al conglomerado aumenta el punto de fusión. Aproximadamente el 10% de los compuestos quirales racémicos cristalizan como conglomerados. [7]
Compuesto racémico (a veces racemato verdadero )
Si las moléculas tienen una mayor afinidad por el enantiómero opuesto que por el mismo enantiómero, la sustancia forma una única fase cristalina en la que los dos enantiómeros están presentes en una proporción ordenada 1:1 en la célula elemental. Añadir una pequeña cantidad de un enantiómero al compuesto racémico disminuye el punto de fusión. Pero el enantiómero puro puede tener un punto de fusión mayor o menor que el compuesto. Un caso especial de compuestos racémicos son los compuestos criptoracémicos (o criptoracematos ), en los que el propio cristal tiene lateralidad (es enantiomórfico), a pesar de contener ambos enantiomorfos en una proporción 1:1. [8]
Pseudoracemato (a veces solución sólida racémica )
Cuando no hay una gran diferencia de afinidad entre el mismo enantiómero y los opuestos, a diferencia del compuesto racémico y el conglomerado, los dos enantiómeros coexistirán de manera desordenada en la red cristalina. La adición de una pequeña cantidad de un enantiómero cambia el punto de fusión ligeramente o no lo cambia en absoluto.
Cuasiracemato
Un quasiracemato es un cocristal de dos compuestos similares pero distintos, uno de los cuales es levógiro y el otro dextrógiro. Aunque químicamente son diferentes, son similares estéricamente (isostéricos) y aún pueden formar una fase cristalina racémica. Uno de los primeros racematos estudiados, por Pasteur en 1853, se forma a partir de una mezcla 1:2 de la sal bis amónica del ácido (+)- tartárico y la sal bis amónica del ácido (−)-málico en agua. En 2008, se volvió a investigar [9] y los cristales formados tienen forma de mancuerna , con la parte central compuesta de (+)-bitartrato de amonio, mientras que las partes externas son una mezcla cuasiracémica de (+)-bitartrato de amonio y (−)-bimalato de amonio.

Resolución

La separación de un racemato en sus componentes, los enantiómeros individuales, se denomina resolución quiral . Existen varios métodos para esta separación, entre ellos la cristalización, la cromatografía y el uso de diversos reactivos.

Síntesis

Sin una influencia quiral (por ejemplo, un catalizador quiral , un disolvente o un material de partida), una reacción química que genere un producto quiral siempre producirá un racemato. Esto puede hacer que la síntesis de un racemato sea más barata y sencilla que la fabricación del enantiómero puro, porque no requiere condiciones especiales. Este hecho también lleva a la pregunta de cómo evolucionó la homoquiralidad biológica en lo que se presume que es una tierra primordial racémica.

Se dice que los reactivos de las mezclas racémicas y las reacciones que las producen son "no estereoespecíficos " o "no estereoselectivos ", por su indecisión en una estereoisomería particular . Un escenario frecuente es el de una especie plana (como un átomo de carbono sp2 o un carbocatión intermedio) que actúa como electrófilo. El nucleófilo tendrá una probabilidad del 50% de "golpear" cualquiera de los dos lados de la agrupación plana, produciendo así una mezcla racémica:

Fármacos racémicos

Algunas moléculas de fármacos son quirales y los enantiómeros tienen diferentes efectos sobre las entidades biológicas. Pueden venderse como un enantiómero o como una mezcla racémica. Algunos ejemplos son la talidomida , el ibuprofeno , la cetirizina y el salbutamol . Un fármaco muy conocido que tiene diferentes efectos según su proporción de enantiómeros es la anfetamina . El Adderall es una mezcla desigual de ambos enantiómeros de anfetamina . Una sola dosis de Adderall combina las sales de sulfato neutro de dextroanfetamina y anfetamina, con el isómero dextro del sacarato de anfetamina y el aspartato monohidrato de D/L-anfetamina. La Benzedrina original era una mezcla racémica y la dextroanfetamina aislada se introdujo posteriormente en el mercado como Dexedrina. El analgésico de prescripción tramadol también es un racemato.

En algunos casos (p. ej., ibuprofeno y talidomida ), los enantiómeros se interconvierten o racemizan in vivo . Esto significa que preparar un enantiómero puro para medicación es en gran medida inútil. Sin embargo, a veces se pueden fabricar muestras que contienen enantiómeros puros y venderlas a un coste mayor en los casos en los que el uso requiere específicamente un isómero (p. ej., para un reactivo estereoespecífico ); compárese omeprazol y esomeprazol . Se puede pasar de un fármaco racémico a un fármaco quiral específico para conseguir un mejor perfil de seguridad o un índice terapéutico mejorado. Este proceso se denomina conmutación quiral y el fármaco enantiopuro resultante se denomina conmutación quiral . [10] Como ejemplos, el esomeprazol es una conmutación quiral de (±)-omeprazol y la levocetirizina es una conmutación quiral de (±)-cetirizina.

Aunque a menudo sólo un enantiómero del fármaco puede ser activo, hay casos en los que el otro enantiómero es perjudicial, como el salbutamol [11] y la talidomida . El enantiómero (R) de la talidomida es eficaz contra las náuseas matutinas, mientras que el enantiómero (S) es teratogénico y provoca defectos de nacimiento. Dado que el fármaco se racemiza, no puede considerarse seguro para su uso en mujeres en edad fértil [12] y su uso está estrictamente controlado cuando se utiliza para tratar otras enfermedades [13] .

La metanfetamina se encuentra disponible con receta médica bajo la marca Desoxyn . El componente activo de Desoxyn es el clorhidrato de dextrometanfetamina . Este es el isómero derecho de la metanfetamina. El isómero levógiro de la metanfetamina, la levometanfetamina , es un fármaco de venta sin receta que actúa menos a nivel central y más a nivel periférico. La metedrina durante el siglo XX era una mezcla racémica 50:50 de ambos isómeros de metanfetamina (levo y dextro).

La regla de Wallach

La regla de Wallach (propuesta por primera vez por Otto Wallach ) establece que los cristales racémicos tienden a ser más densos que sus contrapartes quirales . [14] Esta regla ha sido corroborada por el análisis de bases de datos cristalográficas. [15]

Véase también

Referencias

  1. ^ "racemato". Diccionario Merriam-Webster.com . Merriam-Webster . Consultado el 8 de julio de 2018 .
  2. ^ Brakel, furgoneta Jaap (2012). "Sustancias". Filosofía de la Química . págs. 191-229. doi :10.1016/B978-0-444-51675-6.50018-9. ISBN 978-0-444-51675-6.
  3. ^ Moss, Gerry P. (1996). Terminología básica de la estereoquímica (Recomendaciones de la IUPAC 1996). Departamento de Química, Queen Mary University of London: Blackwell Scientific Publications. pp. 8, 11.
  4. ^ Moss, GP (1 de enero de 1996). "Terminología básica de la estereoquímica (Recomendaciones de la IUPAC 1996)". Química pura y aplicada . 68 (12): 2193–2222. doi : 10.1351/pac199668122193 . S2CID  98272391.
  5. ^ Nomenclatura de carbohidratos (Recomendaciones 1996), 2-Carb-4. – Símbolos configuracionales y prefijos
  6. ^ "Mezclas racémicas". 15 de noviembre de 2021.
  7. ^ Jacques, Jean; Collet, André; Wilen, Samuel H (1981). Enantiómeros, racematos y resoluciones . Wiley. ISBN 978-0-471-08058-9.OCLC 7174200  .[ página necesaria ]
  8. ^ Fábián, László; Brock, Carolyn Pratt (1 de febrero de 2010). "Una lista de criptoracematos orgánicos". Acta Crystallographica Sección B: Ciencia estructural . 66 (1): 94–103. doi :10.1107/S0108768109053610. PMID  20101089.
  9. ^ Wheeler, Kraig A.; Grove, Rebecca C.; Davis, Raymond E.; Kassel, W. Scott (enero de 2008). "Redescubriendo los quasiracematos de Pasteur". Angewandte Chemie International Edition . 47 (1): 78–81. doi :10.1002/anie.200704007. PMID  18022885.
  10. ^ Agranat, Israel; Wainschtein, Silvya R. (marzo de 2010). "La estrategia de las patentes de enantiómeros de fármacos". Drug Discovery Today . 15 (5–6): 163–170. doi :10.1016/j.drudis.2010.01.007. PMID  20116449.
  11. ^ Ameredes, Bill T.; Calhoun, William J. (noviembre de 2006). "(R)-albuterol para el asma: Pro [también conocido como (S)-albuterol para el asma: Con]". Revista Estadounidense de Medicina Respiratoria y de Cuidados Intensivos . 174 (9): 965–969. doi :10.1164/rccm.2606001. PMID  17060667.
  12. ^ de Jesus, Soraya Machado; Santana, Rafael Santos; Leite, Silvana Nair (2 de enero de 2022). "Análisis comparativo del uso y control de la talidomida en Brasil y en diferentes países: ¿es posible decir que hay seguridad?". Opinión de expertos sobre seguridad de medicamentos . 21 (1): 67–81. doi :10.1080/14740338.2021.1953467. PMID  34232089. S2CID  235759079.
  13. ^ Stolberg, Sheryl Gay (17 de julio de 1998). "Se aprueba la talidomida para tratar la lepra, pero se prevén otros usos". The New York Times .
  14. ^ Wallach, O. (1895). "Zur Kenntniss der Terpene und der ätherischen Oele" [Sobre el conocimiento de los terpenos y los aceites esenciales]. Annalen der Chemie de Justus Liebig (en alemán). 286 (1): 90-118. doi :10.1002/jlac.18952860105.
  15. ^ Brock, Carolyn Pratt; Schweizer, W. Bernd; Dunitz, Jack D. (diciembre de 1991). "Sobre la validez de la regla de Wallach: sobre la densidad y estabilidad de los cristales racémicos en comparación con sus contrapartes quirales". Journal of the American Chemical Society . 113 (26): 9811–9820. doi :10.1021/ja00026a015.