El (–)-benzofuranilpropilaminopentano ( BPAP ; nombre clave de desarrollo FPFS-1169 ) es un fármaco experimental relacionado con la selegilina que actúa como potenciador de la actividad monoaminérgica (MAE). [4] [5] [6] [2] Es activo por vía oral en animales. [3]
El BPAP es un MAE muy potente y mejora la liberación mediada por la propagación del impulso nervioso de serotonina , noradrenalina y dopamina . [4] [7] [5] [6] En concentraciones mucho más altas, el BPAP también es un inhibidor de la recaptación de monoaminas , específicamente de dopamina y noradrenalina y en un grado mucho menor de serotonina. [8] El BPAP produce efectos similares a los psicoestimulantes en animales, con estos efectos mediados por sus acciones MAE. [7] [9] [10] El fármaco es un derivado de benzofurano sustituido y un pariente de triptamina estructuralmente relacionado con el fenilpropilaminopentano (PPAP). [5] [7] [11]
La BPAP se describió por primera vez en 1999. [12] [11] Ha habido interés en la BPAP para su posible uso clínico en humanos, incluido el tratamiento de la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Alzheimer y la depresión . [4] [12] [7] También ha habido interés en la BPAP para ayudar a retrasar el envejecimiento . [4] [13]
La BPAP es un potenciador de la actividad monoaminérgica (MAE). [11] Estimula la liberación mediada por la propagación de impulsos de los neurotransmisores monoamínicos serotonina , dopamina y norepinefrina en el cerebro. [11] Sin embargo, mientras que el MAE relacionado fenilpropilaminopentano (PPAP) es solo un potenciador de la actividad catecolaminérgica (CAE), la BPAP mejora tanto la serotonina como las catecolaminas . [11] Además, la BPAP es un MAE más potente que la PPAP. [11]
A diferencia de los psicoestimulantes como la anfetamina , que son agentes liberadores de monoamina que inducen la liberación de una avalancha de neurotransmisores monoamínicos de manera descontrolada, el BPAP en cambio solo aumenta la cantidad de neurotransmisor que se libera cuando una neurona es estimulada al recibir un impulso de una neurona vecina. [3] [14] Como tal, mientras que tanto la anfetamina como el BPAP aumentan la cantidad de neurotransmisores que se liberan, la anfetamina hace que las neuronas descarguen las reservas de neurotransmisores en la sinapsis independientemente de la entrada externa, mientras que con el BPAP el patrón de liberación de neurotransmisores no se modifica. [3] [14] En cambio, cuando la neurona normalmente liberaría neurotransmisor, con el BPAP se libera una cantidad mayor de lo normal. [3] [14]
En un estudio in vivo con roedores, se descubrió que la BPAP aumentaba al máximo los niveles de dopamina en el cuerpo estriado en un 44%, en la sustancia negra en un 118% y en el tubérculo olfatorio en un 57%; los niveles de noradrenalina en el locus coeruleus en un 228%; y los niveles de serotonina en el núcleo del rafe en un 166%. [15] [11] Los MAE, incluido la BPAP, tienen una relación concentración-respuesta bimodal peculiar y característica , con dos curvas en forma de campana de actividad de MAE en los rangos de concentración probados. [5] [7] [15] [16] [17] [18] [19] Por lo tanto, existe un rango de concentración estrecho para una actividad farmacodinámica óptima . [7]
Las acciones de BPAP y otros MAE son distintas de las de los inhibidores de la recaptación de monoamina y los inhibidores de la monoaminooxidasa . [5] [12] [20] Mientras que BPAP mejora la liberación inducida por estimulación nerviosa de serotonina, norepinefrina y dopamina en el tronco encefálico de la rata in vitro , el inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina desipramina (desmetilimipramina), el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina fluoxetina , el inhibidor selectivo de la MAO-A clorgilina , el inhibidor selectivo de la MAO-B lazabemida y los potentes agonistas del receptor de dopamina bromocriptina y pergolida fueron todos ineficaces. [5] [12] [20]
Recientes hallazgos han sugerido que los MAE sintéticos conocidos como BPAP pueden ejercer sus efectos a través del agonismo del receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1) . [17] [16] Esto fue evidenciado por el antagonista TAAR1 EPPTB revirtiendo sus efectos MAE, entre otros hallazgos. [17] [16] También se ha encontrado que otro compuesto, la rasagilina , revierte los efectos de los MAE, y se ha propuesto como un posible antagonista TAAR1. [16] Los efectos MAE de BPAP, por ejemplo sobre la dopamina, pueden ser bloqueados por inhibidores de la recaptación de monoaminas , como la nomifensina . [17] Se cree que esto se debe a que BPAP usa los transportadores de monoaminas , como el transportador de dopamina , para ingresar a las neuronas monoaminérgicas y luego media sus efectos MAE a través de la activación intracelular de TAAR1 mientras está dentro de las terminales nerviosas presinápticas . [17]
Otros compuestos que producen efectos MAE son las aminas traza endógenas fenetilamina y triptamina , el inhibidor de la MAO-B selegilina ( L -deprenil) y el fenilpropilaminopentano (PPAP). [5] Sin embargo, el BPAP es el MAE más potente conocido, con 130 veces la potencia in vivo de la selegilina, actividad in vitro en concentraciones en el rango femtomolar a picomolar y actividad in vivo en dosis de microgramos. [4] [7] [5] [6]
El BPAP aumenta la actividad locomotora , una medida del efecto similar al de los psicoestimulantes , en ratas normales, y revierte la hipolocomoción en ratas tratadas con reserpina . [7] [9] [10] Estos efectos son revertidos por el antagonista del receptor de dopamina D 1 SCH-23390 pero no por el antagonista del receptor de dopamina D 2 sulpirida , lo que sugiere que están mediados por el sistema dopaminérgico. [7] [9] A diferencia de las anfetaminas, pero de manera similar a la selegilina, no se espera que el BPAP tenga potencial de mal uso . [4] El BPAP antagoniza la inhibición del aprendizaje inducida por tetrabenazina en la caja de transporte. [7] Se ha descubierto que tiene efectos neuroprotectores similares a los de la selegilina en algunos modelos animales . [12] Después de un pico en la adolescencia, la liberación de monoamina en el cerebro disminuye con la edad en roedores y esto se asocia con una actividad conductual reducida. [15] [6] [21] Estudios en roedores han descubierto que los MAE como BPAP y selegilina aumentan la liberación de monoamina cerebral, retardan la neurodegeneración monoaminérgica relacionada con la edad , ayudan a preservar la actividad conductual con la edad y prolongan la esperanza de vida. [15] [6] [22] [21] [13]
Además de sus acciones MAE, BPAP es un inhibidor de la recaptación de monoamina en concentraciones más altas. [8] Su IC 50Los valores en términos de afinidad de unión para el transportador de dopamina , el transportador de noradrenalina y el transportador de serotonina son 16 ± 2 nM, 211 ± 61 nM y 638 ± 63 nM, respectivamente. [8] Por el contrario, sus valores de CI 50 para la inhibición de la recaptación de dopamina, noradrenalina y serotonina son 42 ± 9 nM, 52 ± 19 nM y 640 ± 120 nM, respectivamente. [8] No tiene acciones clásicas de agente liberador de monoamina , a diferencia de las anfetaminas . [5] [11] Se ha dicho que la inhibición de la recaptación de monoamina de BPAP no tiene importancia farmacológica en las concentraciones mucho más bajas que tienen actividad MAE. [4]
Mientras que la selegilina es un potente inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO), la BPAP es sólo un inhibidor débil de la MAO-A en altas concentraciones, y en bajas concentraciones produce sólo efectos MAE. [5] [11] Es 10.000 veces menos potente que el potente inhibidor de la MAO-A clorgilina en términos de inhibición de la MAO-A. [11] Se dice que la débil inhibición de la MAO-A de la BPAP no tiene importancia farmacológica. [4] [11] La BPAP tiene una afinidad relativamente débil por el receptor α2 - adrenérgico . [4] [11] Sin embargo, esto ocurre en concentraciones muy por debajo de sus acciones MAE. [11] El fármaco también es un agonista débil del receptor sigma , igualmente en altas concentraciones. [7] [19] [23] [24]
La farmacocinética de BPAP se ha estudiado en roedores. [3] Se absorbe bien por vía parenteral y oral y muestra una biodisponibilidad oral sustancial . [3] Los niveles máximos se alcanzan en 30 a 60 minutos. [3] Hay un segundo pico después de 4 horas debido a la circulación enterohepática . [3] Atraviesa la barrera hematoencefálica y se distribuye en varias áreas del cerebro . [3] El fármaco no es metabolizado por la monoaminooxidasa . [5] El BPAP se elimina preferentemente en la orina y en menor medida en las heces . [3] Su vida media de eliminación fue de 5,5 a 5,8 horas. [3] El fármaco se recupera más del 90% en la orina y las heces 72 horas después de la administración. [3]
El BPAP (1-(benzofuran-2-il)-2-propilaminopentano) es un derivado sustituido del benzofurano y pariente de la triptamina y se derivó de la modificación estructural del fenilpropilaminopentano (PPAP). [5] [7] [11] Se desarrolló mediante el reemplazo del anillo de benceno en el PPAP con un anillo de benzofurano . [11] [25]
El compuesto se estudia y se utiliza generalmente como el enantiómero R (–) , R (–)-BPAP o simplemente (–)-BPAP (FPFS-1169). [5] [4] [11] [26] [2] Este enantiómero es más potente que el enantiómero S (+) (FPFS-1170). [17] [14] [2]
El indolilpropilaminopentano (IPAP), un análogo del BPAP, es un MAE para la serotonina, la noradrenalina y la dopamina que se deriva de la triptamina. [15] [17] [25] A diferencia del BPAP, muestra cierta selectividad por la serotonina, y su impacto máximo en este neurotransmisor se produce en concentraciones 10 veces más bajas que para la noradrenalina o la dopamina. [17] [25]
Un derivado de BPAP, 3-F-BPAP , tiene una actividad MAE débil y se ha descubierto que antagoniza las acciones MAE de BPAP. [7] [27] Estos hallazgos sugieren que 3-F-BPAP interactúa con el mismo receptor o diana biológica que BPAP y actúa como antagonista de MAE. [7] [27]
Se ha descrito la síntesis enantioselectiva de (–)-BPAP. [14]
El BPAP se describió por primera vez en la literatura científica en 1999. [12] [6] [11] Se derivó a través de la modificación estructural del fenilpropilaminopentano (PPAP). [4] [11] [25] Fue descubierto por los desarrolladores de la selegilina , incluidos József Knoll y colegas como Ildikó Miklya. [6] [11] El PPAP se había derivado previamente mediante la modificación de la selegilina. [6] [28]
El BPAP se ha estudiado en investigaciones preclínicas para el posible tratamiento de la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Parkinson , la depresión y el envejecimiento . [4] [12] [7] [13] Se ha descubierto que es activo en múltiples modelos animales de acción antidepresiva . [29] También atenúa el restablecimiento del comportamiento de búsqueda de metanfetamina en roedores. [30] Se ha propuesto el fármaco para un posible desarrollo clínico para su uso en humanos. [4] [3] Se ha sugerido una dosis eficaz de BPAP de 0,1 mg/día, una décima parte de la del compuesto menos potente selegilina (1 mg/día), para su estudio y uso en humanos. [4] [7]
Entre los potenciadores catecolaminérgicos-serotoninérgicos, el (–)-1-fenil-2-propilaminopentano [(–)-PPAP] y el R-(–)-(benzofuran-2-il)-2-propilaminopentano [R-(–)-BPAP, el número de desarrollo; FPFS-1169] son los agentes más prometedores (Knoll et al., 1999). [...] Fig. 1. Estructura química y abreviaturas de los derivados de BPAP utilizados. FPFS-1169 y FPFS-1170: clorhidrato de R-(–)- y S-(+)-1-(benzofuran-2-il)-2-propilamino-pentano, [...]
Es obvio que la curva dosis-respuesta en forma de campana en el rango nanomolecular es responsable del efecto potenciador altamente específico del compuesto. En contraste, la curva dosis-respuesta en el rango macromolecular probablemente no tenga nada que ver con la regulación potenciadora y, por lo tanto, tiene una importancia fisiológica menor. Estudios recientes revelaron que en este rango de dosis macromolecular, el (–)-BPAP se une a los receptores sigma [2,11].