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Agente liberador de monoamina

Anfetamina , el agente liberador de monoamina prototípico, que actúa sobre la noradrenalina y la dopamina.

Un agente liberador de monoamina ( MRA ), o simplemente liberador de monoamina , es un fármaco que induce la liberación de un neurotransmisor monoamínico desde la neurona presináptica hacia la sinapsis , lo que conduce a un aumento en las concentraciones extracelulares del neurotransmisor . Muchos fármacos inducen sus efectos en el cuerpo y/o el cerebro a través de la liberación de neurotransmisores monoamínicos, por ejemplo, aminas traza , muchas anfetaminas sustituidas y compuestos relacionados.

Tipos de ARM

Los ARM se pueden clasificar según las monoaminas que liberan principalmente, aunque estos fármacos pertenecen a un espectro.

Los ARM deben distinguirse de los inhibidores de la recaptación de monoamina y de los potenciadores de la actividad monoaminérgica , que actúan a través de mecanismos distintos.

ARM endógenos

Se sabe que varios compuestos endógenos actúan como ARM. [1] [2] [3] [4] Estos incluyen los neurotransmisores monoamínicos dopamina (un NDRA), [1] norepinefrina (un NDRA), [1] y serotonina (un SRA) en sí mismos, [1] así como las aminas traza fenetilamina (un NDRA), [4] [5] [6] [7] triptamina (un SDRA o SNDRA desequilibrado), [2] [3] y tiramina (un NDRA). [1] Los ARM sintéticos se basan sustancialmente en la modificación estructural de estos compuestos endógenos, incluyendo más prominentemente las fenetilaminas sustituidas y las triptaminas sustituidas . [1] [8] [9] [2] [10] [11] [12]

Mecanismo de acción

Los MRA provocan la liberación de neurotransmisores monoamínicos mediante diversos mecanismos de acción complejos. Pueden entrar en la neurona presináptica principalmente a través de transportadores de membrana plasmática , como el transportador de dopamina (DAT), el transportador de noradrenalina (NET) y el transportador de serotonina (SERT). Algunos, como la fenetilamina exógena , la anfetamina y la metanfetamina , también pueden difundirse directamente a través de la membrana celular en diversos grados. Una vez dentro de la neurona presináptica, pueden inhibir la recaptación de neurotransmisores monoamínicos a través del transportador vesicular de monoamina 2 (VMAT2) y liberar los depósitos de neurotransmisores de las vesículas sinápticas al citoplasma induciendo el transporte inverso en VMAT2. Los MRA también pueden unirse al receptor intracelular TAAR1 como agonistas, lo que desencadena una cascada de fosforilación a través de las proteínas quinasas que da como resultado la fosforilación de los transportadores de monoamina ubicados en la membrana plasmática (es decir, el transportador de dopamina , el transportador de noradrenalina y el transportador de serotonina ); tras la fosforilación, estos transportadores transportan monoaminas en sentido inverso (es decir, mueven monoaminas desde el citoplasma neuronal hacia la hendidura sináptica). [13] Los efectos combinados de los MRA en VMAT2 y TAAR1 dan como resultado la liberación de neurotransmisores fuera de las vesículas sinápticas y el citoplasma celular hacia la hendidura sináptica donde se unen a sus autorreceptores presinápticos asociados y receptores postsinápticos . Ciertos MRA interactúan con otros receptores intracelulares presinápticos que también promueven la neurotransmisión de monoaminas (p. ej., la metanfetamina también es un agonista en el receptor σ 1 ).

A pesar de los hallazgos de que la activación de TAAR1 por anfetaminas puede revertir los transportadores de monoamina y mediar la liberación de monoamina, sin embargo, [13] [14] [15] [16] las principales revisiones de la literatura sobre agentes liberadores de monoamina por expertos como Richard B. Rothman y David J. Heal afirman que la naturaleza de la reversión del transporte de monoamina no se entiende bien y/o no mencionan la activación de TAAR1. [17] [18] [19] [20] Además, las anfetaminas siguen produciendo efectos similares a los psicoestimulantes e inducción de la liberación de dopamina y norepinefrina en ratones knock out para TAAR1 . [13] [21] [22] [23] [24] De hecho, los ratones knock out para TAAR1 son hipersensibles a los efectos de las anfetaminas y la activación de TAAR1 parece inhibir los efectos dopaminérgicos estriatales de los psicoestimulantes. [13] [22] [21] [23] [24] Además, se conocen muchos MRA de tipo sustrato que no se unen a TAAR1 (humano) y/o no lo activan, incluidas la mayoría de las catinonas , efedrina , 4-metilanfetamina y derivados de 4-metilaminorex , entre otros. [25] [26] [27] [28]

Los inhibidores de la recaptación de dopamina (IDR) se han agrupado en dos tipos, los IDR típicos o convencionales como la cocaína , WIN-35428 (β-CFT) y metilfenidato que producen potentes efectos psicoestimulantes , eufóricos y de refuerzo , y los IDR atípicos como la vanoxerina (GBR-12909), el modafinilo , la benztropina y el bupropión , que no producen tales efectos o los han reducido en gran medida. [20] [18] [4] [29] Se ha propuesto que los IDR típicos pueden no actuar principalmente como IDR sino más bien como agentes liberadores de dopamina (ARD) a través de mecanismos distintos de los ADR convencionales de tipo sustrato como las anfetaminas. [20] Una variedad de diferentes piezas de evidencia apoyan esta hipótesis y ayudan a explicar hallazgos que de otro modo serían confusos. [20] Según este modelo, a los DRI típicos similares a la cocaína se les ha dado la nueva etiqueta de " agonistas inversos " del transportador de dopamina (DAT) para distinguirlos de los DRA de tipo sustrato convencionales. [20] Una teoría alternativa es que los DRI típicos y los DRI atípicos estabilizan el DAT en diferentes conformaciones, y los DRI típicos dan como resultado una conformación abierta hacia afuera que produce efectos farmacológicos diferentes a los de los DRI atípicos. [18] [4] [29] [30]

Algunos MRA, como las anfetaminas anfetamina y metanfetamina , así como trazas de aminas como fenetilamina , triptamina y tiramina , también son potenciadores de la actividad monoaminérgica (MAE). [31] [32] [5] Es decir, inducen la liberación mediada por el potencial de acción de neurotransmisores monoamínicos (a diferencia de los MRA, que inducían una liberación incontrolada de monoaminas independiente de la activación neuronal). [31] [32] [5] Por lo general, son activos como MAE en concentraciones mucho más bajas que aquellas en las que inducen la liberación de monoaminas. [31] [32] [5] Las acciones MAE de los MAE pueden estar mediadas por el agonismo de TAAR1, que también se ha implicado en acciones de liberación de monoaminas. [33] [34] Se han desarrollado MAE sin acciones potentes concomitantes de liberación de monoamina, como selegilina ( L -deprenil), fenilpropilaminopentano (PPAP) y benzofuranilpropilaminopentano (BPAP). [31] [32]

Efectos y usos

Los MRA pueden tener una amplia variedad de efectos dependiendo de su selectividad para inducir la liberación de diferentes neurotransmisores monoamínicos.

Los SRA selectivos como la fenfluramina y compuestos relacionados se describen como disfóricos y letárgicos en dosis bajas, y en dosis más altas se han reportado algunos efectos alucinógenos . [35] [36] Los SRA menos selectivos que también estimulan la liberación de dopamina, como la metilendioximetanfetamina (MDMA), se describen como más agradables , elevando el estado de ánimo y aumentando la energía y la sociabilidad . [37] Los SRA se han utilizado como supresores del apetito y como entactógenos . También se han propuesto para su uso como antidepresivos y ansiolíticos más efectivos que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) porque pueden producir aumentos mucho mayores en los niveles de serotonina en comparación. [38]

Los DRA, por lo general no selectivos tanto para la noradrenalina como para la dopamina, tienen efectos psicoestimulantes , causando un aumento de la energía, la motivación , el estado de ánimo elevado y la euforia . [39] Otras variables pueden afectar significativamente los efectos subjetivos, como la velocidad de infusión (aumentando los efectos positivos de los DRA) y los efectos de expectativa psicológica . [40] Se utilizan en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), como supresores del apetito, agentes promotores de la vigilia , para mejorar la motivación , y son drogas de uso recreativo y mal uso .

Los NRA selectivos son mínimamente psicoactivos, pero como lo demuestra la efedrina , pueden distinguirse del placebo y pueden tender hacia el gusto . [41] También pueden mejorar el rendimiento , [42] en contraste con la reboxetina , que es únicamente un inhibidor de la recaptación de noradrenalina . [43] [44] Además de sus efectos centrales , los NRA producen efectos simpaticomiméticos periféricos como aumento de la frecuencia cardíaca , la presión arterial y la fuerza de las contracciones cardíacas . Se utilizan como descongestionantes nasales y broncodilatadores , pero también se han utilizado como agentes promotores de la vigilia, supresores del apetito y agentes antihipotensores . También se han utilizado como drogas para mejorar el rendimiento, por ejemplo en los deportes .

Selectividad

Los MRA actúan en distintos grados sobre la serotonina, la noradrenalina y la dopamina. Algunos inducen la liberación de los tres neurotransmisores en un grado similar, como la metilendioximetanfetamina (MDMA), mientras que otros son más selectivos . Como ejemplos, la anfetamina y la metanfetamina son NDRA pero solo liberan muy débiles serotonina (~60 y 30 veces menos que la dopamina, respectivamente) y el MBDB es un SNRA bastante equilibrado pero un liberador débil de dopamina (~6 y 10 veces menor de dopamina que de noradrenalina o serotonina, respectivamente). Incluso más selectivos incluyen agentes como la fenfluramina , un SRA selectivo, y la efedrina , un NRA selectivo. Las diferencias en la selectividad de estos agentes son el resultado de diferentes afinidades como sustratos para los transportadores de monoamina y, por lo tanto, de su diferente capacidad para acceder a las neuronas monoaminérgicas e inducir la liberación de neurotransmisores de monoamina a través de las proteínas TAAR1 y VMAT2 .

Hasta el momento, no se conocen DRA selectivos. Esto se debe a que ha resultado extremadamente difícil separar la afinidad por DAT de la afinidad por NET y mantener la eficacia liberadora al mismo tiempo. [45] Se conocen varios SDRA selectivos, entre ellos la triptamina , la (+)- α-etiltriptamina (αET), la 5-cloro-αMT y la 5-fluoro-αET . [3] [46] Sin embargo, además de su liberación de serotonina, estos compuestos actúan adicionalmente como agonistas no selectivos del receptor de serotonina , incluido el receptor de serotonina 5-HT 2A (con efectos alucinógenos acompañantes), y se sabe que algunos de ellos actúan como inhibidores de la monoaminooxidasa . [3] [46]

Neurotoxicidad

Se ha descubierto que algunos MRA actúan como neurotoxinas monoaminérgicas y, por lo tanto, producen daños duraderos en las neuronas monoaminérgicas . [47] [48] Los ejemplos incluyen neurotoxicidad dopaminérgica con anfetamina y metanfetamina y neurotoxicidad serotoninérgica con metilendioximetanfetamina (MDMA). [47] [48] La anfetamina puede producir una neurotoxicidad dopaminérgica significativa incluso en dosis terapéuticas. [49] [50] [51] [ 52] [53] [54] Sin embargo, las dosis clínicas de anfetamina que producen neurotoxicidad son controvertidas y discutidas. [55] [49] [51] A diferencia de las anfetaminas, los inhibidores de la recaptación de monoaminas como el metilfenidato carecen de efectos neurotóxicos aparentes. [49]

Se han desarrollado análogos del MDMA con actividad MRA retenida pero neurotoxicidad serotoninérgica reducida o nula, como el 5,6-metilendioxi-2-aminoindano (MDAI) y el 5-yodo-2-aminoindano (5-IAI). [56] [57] Se ha descubierto que ciertos fármacos bloquean la neurotoxicidad de los MRA en animales. [48] Por ejemplo, se ha descubierto que el inhibidor selectivo de la MAO-B selegilina previene la neurotoxicidad serotoninérgica del MDMA en roedores. [48]

Perfiles de actividad

Véase también

Referencias

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