Las aminas traza son un grupo endógeno de agonistas del receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1) [1] –y por lo tanto, neuromoduladores monoaminérgicos [2] [3] [4] – que están relacionados estructural y metabólicamente con los neurotransmisores monoamínicos clásicos . [5] En comparación con las monoaminas clásicas, están presentes en concentraciones traza. [5] Se distribuyen de forma heterogénea por todo el cerebro de los mamíferos y los tejidos nerviosos periféricos y presentan altas tasas de metabolismo . [5] [6] Aunque se pueden sintetizar dentro de los sistemas de neurotransmisores monoamínicos parentales , [7] hay evidencia que sugiere que algunos de ellos pueden comprender sus propios sistemas de neurotransmisores independientes. [2]
Las aminas traza desempeñan un papel importante en la regulación de la cantidad de neurotransmisores monoamínicos en la hendidura sináptica de las neuronas monoamínicas con TAAR1 colocalizado . [6] Tienen efectos presinápticos similares a los de las anfetaminas en estas neuronas monoamínicas a través de la activación de TAAR1 ; [3] [4] específicamente, al activar TAAR1 en las neuronas promueven la liberación [nota 1] y previenen la recaptación de neurotransmisores monoamínicos de la hendidura sináptica, además de inhibir la activación neuronal . [6] [8] La fenetilamina y la anfetamina poseen una farmacodinámica análoga en las neuronas dopaminérgicas humanas , ya que ambos compuestos inducen el eflujo del transportador vesicular de monoamina 2 (VMAT2) [7] [9] y activan TAAR1 con una eficacia comparable. [6]
Al igual que la dopamina , la noradrenalina y la serotonina , las aminas traza se han implicado en una amplia gama de trastornos humanos del afecto y la cognición, como el TDAH , [3] [4] [10] la depresión [3] [4] y la esquizofrenia , [2] [3] [4] entre otros. [3] [4] [10] La hipofunción aminérgica traza es particularmente relevante para el TDAH , ya que las concentraciones urinarias y plasmáticas de fenetilamina son significativamente más bajas en individuos con TDAH en relación con los controles y los dos medicamentos más comúnmente recetados para el TDAH, la anfetamina y el metilfenidato , aumentan la biosíntesis de fenetilamina en individuos con TDAH que responden al tratamiento. [3] [11] Una revisión sistemática de los biomarcadores del TDAH también indicó que los niveles urinarios de fenetilamina podrían ser un biomarcador diagnóstico para el TDAH. [11]
Las aminas traza humanas incluyen:
Si bien no son aminas traza en sí mismas, las monoaminas clásicas noradrenalina , serotonina e histamina son todas agonistas parciales del receptor TAAR1 humano; [6] la dopamina es un agonista de alta afinidad en el TAAR1 humano. [8] [17] [18] La N -metiltriptamina y la N , N -dimetiltriptamina son aminas endógenas en humanos, sin embargo, su unión al TAAR1 humano no se ha determinado hasta 2015. [2][actualizar]
Las aminas traza se denominan así porque están presentes en el sistema nervioso en concentraciones traza o muy pequeñas. [19] Estas concentraciones son mucho más bajas que las de los neurotransmisores monoamínicos clásicos como la serotonina, la dopamina y la noradrenalina. [19] Sin embargo, la rápida renovación metabólica de las aminas traza, consecuente con la fuerte susceptibilidad a las monoaminooxidasas , sugiere que pueden estar presentes como sinapsis químicas en concentraciones mucho más altas que las predichas por las medidas de estado estable. [19]
Una revisión exhaustiva de los receptores asociados a aminas traza que analiza particularmente bien la evolución histórica de esta investigación es la de Grandy. [20]
El receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1) es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) que responde a un amplio espectro de agonistas, incluidas las aminas traza endógenas, ...
Los cambios en las aminas traza, en particular la PE, se han identificado como un posible factor para la aparición del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) [5, 27, 43, 78]. Se ha demostrado que la PE induce hiperactividad y agresión, dos de las características clínicas cardinales del TDAH, en animales de experimentación [100]. La hiperactividad también es un síntoma de fenilcetonuria, que, como se ha comentado anteriormente, se asocia a un recambio de PE notablemente elevado [44]. Además, las anfetaminas, que tienen utilidad clínica en el TDAH, son buenos ligandos en los receptores de aminas traza [2]. De posible relevancia en este aspecto es el modafanil, que ha mostrado efectos beneficiosos en pacientes con TDAH [101] y se ha informado que mejora la actividad de PE en TAAR1 [102]. Por el contrario, el metilfenidato, que también es clínicamente útil en el TDAH, mostró poca eficacia en el receptor TAAR1 [2]. A este respecto, vale la pena señalar que la mejora del funcionamiento en TAAR1 observada con el modafanil no fue el resultado de una interacción directa con TAAR1 [102].
Recientemente se ha obtenido evidencia más directa de un papel de las aminas traza en el TDAH. Se ha informado que los niveles urinarios de PE disminuyen en pacientes con TDAH en comparación con los controles y los pacientes con autismo [103-105]. También se ha informado recientemente de evidencia de una disminución de los niveles de PE en el cerebro de pacientes con TDAH [4]. Además, se han informado disminuciones en los niveles urinarios y plasmáticos del metabolito de PE, ácido fenilacético, y los precursores fenilalanina y tirosina, junto con disminuciones en la tiramina plasmática [103]. Después del tratamiento con metilfenidato, los pacientes que respondieron positivamente mostraron una normalización de la EP urinaria, mientras que los que no respondieron no mostraron cambios con respecto a los valores iniciales [105].
Además de la vía metabólica principal, los TA también pueden ser convertidos por la N-metiltransferasa no específica (NMT) [22] y la N-metiltransferasa de feniletanolamina (PNMT) [23] en las aminas secundarias correspondientes (por ejemplo, sinefrina [14], N-metilfeniletilamina y N-metiltiramina [15]), que muestran actividades similares en TAAR1 (TA1) como sus precursores de amina primaria... Tanto la dopamina como la 3-metoxitiramina, que no experimentan más N-metilación, son agonistas parciales de TAAR1 (TA1). ...
La desregulación de los niveles de TA se ha relacionado con varias enfermedades, lo que destaca a los miembros correspondientes de la familia TAAR como posibles objetivos para el desarrollo de fármacos. En este artículo, nos centramos en la relevancia de los TA y sus receptores para los trastornos relacionados con el sistema nervioso, a saber, la esquizofrenia y la depresión; Sin embargo, los TA también se han relacionado con otras enfermedades como la migraña, el trastorno por déficit de atención e hiperactividad, el abuso de sustancias y los trastornos alimentarios [7,8,36]. Los estudios clínicos informan de un aumento de los niveles plasmáticos de β-PEA en pacientes que sufren esquizofrenia aguda [37] y de una mayor excreción urinaria de β-PEA en esquizofrénicos paranoides [38], lo que respalda el papel de los TA en la esquizofrenia. Como resultado de estos estudios, se ha hecho referencia a la β-PEA como la "anfetamina endógena" del cuerpo [39].
Las aminas traza se metabolizan en el cuerpo de los mamíferos a través de la monoaminooxidasa (MAO; EC 1.4.3.4) (Berry, 2004) (Fig. 2) ... Desamina las aminas primarias y secundarias que están libres en el citoplasma neuronal, pero no las unidas en vesículas de almacenamiento de la neurona simpática ... De manera similar, la β-PEA no se desaminaría en el intestino, ya que es un sustrato selectivo para la MAO-B que no se encuentra en el intestino ...
Los niveles cerebrales de aminas traza endógenas son varios cientos de veces inferiores a los de los neurotransmisores clásicos noradrenalina, dopamina y serotonina, pero sus tasas de síntesis son equivalentes a las de la noradrenalina y la dopamina y tienen una tasa de recambio muy rápida (Berry, 2004). Los niveles endógenos de aminas traza en el tejido extracelular medidos en el cerebro están en el rango nanomolar bajo. Estas bajas concentraciones surgen debido a su vida media muy corta ...
Las neuronas [trazas aminérgicas] en el SNC de los mamíferos serían identificables como neuronas que expresan VMAT2 para almacenamiento y la enzima biosintética descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC).
es un receptor de alta afinidad para METH/AMPH y DA.
Aunque el papel funcional de las trazas de aminas en los mamíferos sigue siendo en gran medida enigmático, se ha observado que los niveles de trazas de aminas pueden alterarse en varios trastornos humanos, entre ellos la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), el síndrome de Tourette y la fenilcetonuria (Boulton, 1980; Sandler et al., 1980). En general, se sostuvo que las aminas traza afectan el sistema de monoamina indirectamente a través de la interacción con los transportadores de la membrana plasmática [como el transportador de dopamina de la membrana plasmática (DAT)] y el almacenamiento vesicular (Premont et al., 2001; Branchek y Blackburn, 2003; Berry, 2004; Sotnikova et al., 2004). ...
Además, los ratones deficientes en DAT proporcionan un modelo para investigar las acciones inhibidoras de las anfetaminas sobre la hiperactividad, la característica de las anfetaminas que se cree que es importante para su acción terapéutica en el TDAH (Gainetdinov et al., 1999; Gainetdinov y Caron, 2003). Cabe señalar también que el agonista mejor establecido de TAAR1, β-PEA, comparte la capacidad de la anfetamina para inducir la inhibición de la hiperactividad dependiente de la dopamina de los ratones DAT-KO (Gainetdinov et al., 1999; Sotnikova et al., 2004).
Además, si se pudiera demostrar que TAAR1 es un mediador de algunas de las acciones de la anfetamina in vivo, el desarrollo de nuevos agonistas y antagonistas selectivos de TAAR1 podría proporcionar un nuevo enfoque para el tratamiento de las afecciones relacionadas con la anfetamina, como la adicción y/o los trastornos en los que se utiliza la anfetamina con fines terapéuticos. En particular, debido a que la anfetamina ha seguido siendo el tratamiento farmacológico más eficaz en el TDAH durante muchos años, debería explorarse un papel potencial de TAAR1 en el mecanismo de la eficacia "paradójica" de la anfetamina en este trastorno.
Aunque no encontramos una cantidad suficiente de estudios adecuados para un metaanálisis de PEA y TDAH, tres estudios
20,57,58
confirmaron que los niveles urinarios de PEA eran significativamente más bajos en pacientes con TDAH en comparación con los controles. ... La administración de D-anfetamina y metilfenidato resultó en una excreción urinaria marcadamente mayor de PEA,
20,60
lo que sugiere que los tratamientos para el TDAH normalizan los niveles de PEA. ... De manera similar, los niveles urinarios de PEA de aminas traza biógenas podrían ser un biomarcador para el diagnóstico del TDAH,
20,57,58
para la eficacia del tratamiento,
20,60
y estar asociados con síntomas de falta de atención.
59
... Con respecto a la suplementación con zinc, un ensayo controlado con placebo informó que dosis de hasta 30 mg/día de zinc fueron seguras durante al menos 8 semanas, pero el efecto clínico fue equívoco excepto por el hallazgo de una reducción del 37% en la dosis óptima de anfetamina con 30 mg por día de zinc.
110
Orden de clasificación de potenciatiramina > β-feniletilamina > octopamina
= dopamina