El 4-metilaminorex ( 4-MAR , 4-MAX ) es un fármaco estimulante de la clase de las 2 -amino -5 -ariloxazolinas que fue sintetizado por primera vez en 1960 por los Laboratorios McNeil. [2] También se lo conoce por su nombre callejero " U4Euh " (" Euforia "). Está prohibido en muchos países como estimulante .
El 4-metilaminorex tiene efectos comparables a la metanfetamina pero con una duración más larga.
Los resultados de experimentos con animales realizados con esta droga sugieren que tiene un riesgo de abuso similar al de la cocaína y la anfetamina. Un estudio encontró que "se examinaron las propiedades de estímulo del cis racémico, el trans racémico y los cuatro isómeros ópticos individuales del 4-metilaminorex en ratas entrenadas para discriminar 1 mg/kg de sulfato de S(+)anfetamina de la solución salina. El estímulo de S(+)anfetamina se generalizó a todos los agentes investigados". [3] Un segundo estudio en el que las ratas entrenadas para discriminar 0,75 mg/kg de S(+)-anfetamina o 1,5 mg/kg de fenfluramina de la solución salina generalizó al aminorex como estímulo de anfetamina pero no a la fenfluramina. [4] Las ratas entrenadas para discriminar 8 mg/kg de cocaína de la solución salina generalizaron el 4-metilaminorex al estímulo de la cocaína. [5] Se determinaron los efectos de refuerzo del cis-4-metilaminorex en dos modelos de autoadministración intravenosa de drogas en primates. Se sustituyeron dosis de vehículo o de 4-metilaminorex por cocaína. Una de las dos dosis diferentes de 4-metilaminorex mantuvo la conducta de autoadministración por encima de los niveles de control del vehículo. [6]
El 4-metilaminorex existe como cuatro estereoisómeros : (±)- cis y (±)- trans . Los isómeros (±)- cis son la forma utilizada recreativamente . Los isómeros (±)- cis [racemato (mezcla 1:1) del isómero (4 R ,5 S ) y el isómero enantiomérico (4 S ,5 R )] generalmente se sintetizan a partir de dl-fenilpropanolamina en un paso por ciclización con bromuro de cianógeno (a veces preparado in situ haciendo reaccionar cianuro de sodio con bromo ). Las rutas de síntesis alternativas generalmente involucran más pasos, como reemplazar bromuro de cianógeno con cianato de sodio o potasio para formar un intermedio y luego hacerlo reaccionar con ácido clorhídrico concentrado . Un método reportado en microgramo reemplazó la necesidad de una adición separada de ácido clorhídrico al comenzar con la sal de clorhidrato de la dl-fenilpropanolamina pero se notan los productos secundarios. Los isómeros (±) -trans [racemato (mezcla 1:1) del isómero (4 S ,5 S ) y el isómero enantiomérico (4 R ,5 R )] se sintetizan de la misma manera que se indicó anteriormente, pero se utiliza dl-norefedrina como material de partida. La reacción del cianato se produce de forma diferente a la del bromuro de cianógeno y transforma la norefedrina en trans-4-metilaminorex, como se observa en la micrografía de la DEA. En comparación, el bromuro de cianógeno transformó la norefedrina en el isómero cis y la norpseudoefedrina en los isómeros trans del producto final.
El 4-metilaminorex se puede fumar, inhalar o tomar por vía oral.
Como anoréxico , la DE50 es de 8,8 mg/kg en ratas para los isómeros (±)- cis . Los isómeros (±)- trans son ligeramente más potentes, 7,0 mg/kg. Como droga recreativa , la dosis efectiva varía de 5 a 25 mg. [7]
En la década de 1970, McNeil Laboratories , Inc. estaba tratando de llevar el 4-metilaminorex al mercado de medicamentos como simpaticomimético (más comúnmente utilizado como medicamento contra el asma), el nombre de investigación fue McN-822, mencionan que la dosis humana habría sido de 0,25 mg/kg de peso corporal. También mencionan LD50: 17 mg/kg po para ratones [8]
Existe una patente sobre el uso de 4-metilaminorex “como descongestionante nasal que, cuando se administra por vía oral, no produce efectos estimulantes adversos sobre el sistema nervioso central como los que se experimentan con otros descongestionantes y anorexígenos”. La dosis mencionada es de 0,25 mg/kg de peso corporal. [9]
Produce efectos duraderos, generalmente de hasta 16 horas de duración si se toma por vía oral y hasta 12 horas si se fuma o se inhala . Se ha informado anecdóticamente que dosis grandes duran hasta 36 horas. Los efectos son de naturaleza estimulante , produciendo euforia , aumento de la atención y aumento de la cognición . De manera anecdótica, se ha informado que produce efectos similares a los nootrópicos . Sin embargo, no hay ninguna investigación que respalde la afirmación de que sea diferente o más eficaz que otros psicoestimulantes a este respecto. Además, el 4-metilaminorex no tiene el perfil de seguridad establecido de los psicoestimulantes clínicos ampliamente utilizados, como el metilfenidato y la dextroanfetamina .
Se ha informado de una muerte por 4-metilaminorex y diazepam. Las concentraciones de 4-metilaminorex fueron: en sangre 21,3 mg/L; en orina 12,3 mg/L. La concentración de diazepam en sangre fue de 0,8 mg/L. [10] En un experimento con ratas se ha estudiado la excreción de 4-metilaminorex en la orina: "La concentración de trans-4-metilaminorex en la orina de ratas tras cuatro inyecciones del isómero trans-4S,5S 5 mg/kg ip cada una, a intervalos de 12 h en 2 días, medida cuantitativamente por GC/MS". [11]
Otro estudio se centró en la farmacocinética y la distribución tisular de los estereoisómeros de 4-metilaminorex en ratas. [12]
"La hipertensión pulmonar se ha asociado con la ingestión del supresor del apetito aminorex. Un compuesto similar, el 4-metilaminorex, fue descubierto en la propiedad de tres personas con diagnóstico de hipertensión pulmonar". [13]
Se han realizado tres estudios que estudian la posible neurotoxicidad del 4-metilaminorex. El primer estudio [14], en el que se utilizaron dosis bastante altas (la dosis más alta provocó convulsiones clónicas y algunas ratas murieron) en ratas y se estudiaron los efectos a corto plazo (las ratas murieron entre 30 minutos y 18 horas después de la inyección de 5, 10 o 20 mg/kg de cis-4-metilaminorex racémico), sugirió una reducción de la actividad de la triptófano hidroxilasa (TPH) (un posible marcador de neurotoxicidad de la serotonina), pero citando el estudio: "No se observó ningún cambio en la actividad de la TPH 30 minutos después de la inyección; a las 8 horas la actividad de esta enzima parecía estar recuperándose" y "este agente es significativamente menos neurotóxico que la metanfetamina o el MDMA ".
Un estudio [15] publicado dos años después del primero también sugirió una reducción en la actividad de la triptófano hidroxilasa, utilizaron dosis bastante altas (10 mg/kg de cis-4-metilaminorex) y estudiaron también los efectos a largo plazo (las ratas fueron sacrificadas 3 h, 18 h o 7 días después de la inyección), encontraron una reducción del 20-40% de la actividad de la triptófano hidroxilasa (TPH) y "la recuperación de la actividad de la TPH ocurrió 18 h después del tratamiento, pero disminuyó significativamente de nuevo a los 7 días". pero "Es digno de mención que, a diferencia de los otros análogos, los niveles estriatales de 5-HT no disminuyeron con la actividad de la TPH después del tratamiento múltiple con 4-metilaminorex".
El último estudio [16] (utilizando ratones) no pudo encontrar ningún efecto a largo plazo que sugiera neurotoxicidad y en su lugar encontró un aumento en los niveles de serotonina, también utilizaron dosis altas (15 mg/kg de cada isómero estudiado) "Las dosis utilizadas en los experimentos actuales son aproximadamente 6-10 veces mayores que las dosis efectivas de aminorex y estereoisómeros que inhiben la ingesta de alimentos". Las dosis se repitieron 3 veces al día y los ratones fueron sacrificados 7 días después de la última dosis. "Dado que una disminución prolongada de la dopamina o de la 5-HT parece ser un buen predictor de la neurotoxicidad de la dopamina o de la 5-HT (Wagner et al. 1980; Ricaurte et al. 1985), los resultados sugieren que los compuestos aminorex, excepto el 4S,5S-dimetilaminorex, a diferencia del MDMA o la fenfluramina , no son tóxicos para los sistemas de neurotransmisores de la dopamina o de la 5-HT en la cepa CBA de ratones. Se informó que, aunque dosis múltiples de 4-metilaminorex causaron disminuciones a largo plazo, es decir, de siete días, en la actividad de la triptófano hidroxilasa estriatal en ratas SD, no se encontraron cambios en los niveles de 5-HT y 5-HIAA (Hanson et al. 1992). [13]
Ese primer estudio [11] también sugirió niveles reducidos de dopamina (DA) (un posible marcador de neurotoxicidad de la dopamina), pero citando el estudio: "Sin embargo, 8 h después de la administración del fármaco no se observaron diferencias con los valores de control en los niveles de DA , DOPAC o HVA ". y nuevamente estudios posteriores [12-13] no encontraron ninguna reducción a largo plazo.