La fenfluramina , vendida bajo la marca Fintepla , es un medicamento serotoninérgico utilizado para el tratamiento de las convulsiones asociadas con el síndrome de Dravet y el síndrome de Lennox-Gastaut . [6] [7] [3] Anteriormente se usaba como supresor del apetito en el tratamiento de la obesidad , pero se suspendió para este uso debido a la toxicidad cardiovascular antes de reutilizarlo para nuevas indicaciones. [8] [9] La fenfluramina se usó para perder peso sola bajo la marca Pondimin y en combinación con fentermina comúnmente conocida como fen-phen . [8] [10] [11]
Los efectos secundarios de la fenfluramina en personas tratadas por convulsiones incluyen disminución del apetito , somnolencia , sedación , letargo , diarrea , estreñimiento , ecocardiograma anormal , fatiga , malestar , astenia , ataxia , trastorno del equilibrio , alteración de la marcha , aumento de la presión arterial , babeo , salivación excesiva , fiebre. , infección del tracto respiratorio superior , vómitos , pérdida de apetito , pérdida de peso , caídas y estado epiléptico . [6] La fenfluramina actúa como agente liberador de serotonina , agonista de los receptores 5-HT 2 de serotonina y modulador positivo del receptor σ 1 . [12] [13] [14] Su mecanismo de acción en el tratamiento de las convulsiones se desconoce, [6] pero puede implicar una mayor activación de ciertos receptores de serotonina y el receptor σ 1 . [13] [9] [15]
La fenfluramina se desarrolló a principios de la década de 1960 y se introdujo por primera vez para uso médico como supresor del apetito en Francia en 1963, seguido de su aprobación en los Estados Unidos en 1973. [8] En la década de 1990, la fenfluramina llegó a asociarse con toxicidad cardiovascular y porque de este, fue retirado del mercado de Estados Unidos en 1997. [8] [16] Posteriormente, fue reutilizado para el tratamiento de incautaciones y fue reintroducido en los Estados Unidos y la Unión Europea en 2020. [7] [3] [ 9] La fenfluramina era anteriormente una sustancia controlada de lista IV en los Estados Unidos. [7] Sin embargo, desde entonces la sustancia ya no ha estado sujeta a control de conformidad con la normativa emitida el 23 de diciembre de 2022. [17]
La fenfluramina está indicada para el tratamiento de las convulsiones asociadas con el síndrome de Dravet y el síndrome de Lennox-Gastaut en personas de dos años o más. [6] [7] [3]
El síndrome de Dravet es una forma de epilepsia crónica, rara y potencialmente mortal . [7] A menudo se caracteriza por convulsiones graves e implacables a pesar del tratamiento médico. [7]
La fenfluramina se utilizaba anteriormente como supresor del apetito en el tratamiento de la obesidad , pero se retiró para este uso debido a su toxicidad cardiovascular. [8]
Las reacciones adversas más comunes en personas con convulsiones incluyen disminución del apetito; somnolencia, sedación y letargo; diarrea; constipación; ecocardiograma anormal; fatiga o falta de energía; ataxia (falta de coordinación), trastorno del equilibrio, alteración de la marcha (problemas para caminar); aumento de la presión arterial; babeo, hipersecreción salival (sobreproducción de saliva); pirexia (fiebre); infección del tracto respiratorio superior; vómitos; disminución de peso; riesgo de caídas; y estado epiléptico. [7]
El etiquetado de fenfluramina de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) incluye un recuadro de advertencia que indica que el medicamento está asociado con valvulopatía cardíaca (VHD) e hipertensión arterial pulmonar (PAH). [7] Debido a los riesgos de VHD y PAH, la fenfluramina está disponible solo a través de un programa de distribución restringida de medicamentos, bajo una estrategia de evaluación y mitigación de riesgos (REMS). [7] El REMS de fenfluramina requiere que los profesionales de la salud que recetan fenfluramina y las farmacias que dispensan fenfluramina estén especialmente certificados en el REMS de fenfluramina y que los pacientes estén inscritos en el REMS. [7] Como parte de los requisitos de REMS, los prescriptores y los pacientes deben cumplir con la monitorización cardíaca requerida con ecocardiogramas para recibir fenfluramina. [7]
A dosis terapéuticas más altas, se han informado dolores de cabeza , diarrea , mareos , sequedad de boca , disfunción eréctil , ansiedad , insomnio , irritabilidad , letargo y estimulación del SNC con fenfluramina. [5]
Ha habido informes que asocian el tratamiento crónico con fenfluramina con inestabilidad emocional , déficits cognitivos , depresión , psicosis , exacerbación de psicosis preexistente ( esquizofrenia ) y alteraciones del sueño . [5] [18] Se ha sugerido que algunos de estos efectos pueden estar mediados por neurotoxicidad serotoninérgica /agotamiento de serotonina con la administración crónica y/o activación de los receptores de serotonina 5-HT 2A . [18] [19] [20] [21]
La anomalía valvular distintiva que se observa con la fenfluramina es un engrosamiento de la valva y las cuerdas tendinosas . Un mecanismo utilizado para explicar este fenómeno involucra a los receptores de serotonina de las válvulas cardíacas, que se cree que ayudan a regular el crecimiento. Dado que la fenfluramina y su metabolito activo norfenfluramina estimulan los receptores de serotonina, esto puede haber provocado las anomalías valvulares encontradas en pacientes que usan fenfluramina. En particular, la norfenfluramina es un potente inhibidor de la recaptación de 5-HT en las terminales nerviosas. [22] La fenfluramina y su metabolito activo norfenfluramina afectan los receptores 5-HT 2B , que abundan en las válvulas cardíacas humanas. El mecanismo sugerido por el cual la fenfluramina causa daño es a través de una estimulación excesiva o inapropiada de estos receptores que conduce a una división celular valvular inapropiada. Esta idea se ve respaldada por el hecho de que esta anomalía valvular también ha ocurrido en pacientes que utilizan otros fármacos que actúan sobre los receptores 5-HT 2B . [23] [24]
Según un estudio de 5.743 ex usuarios realizado por un cardiólogo experto del demandante, el daño a la válvula cardíaca continuó mucho después de suspender el medicamento. [25] De los usuarios evaluados, el 20% de las mujeres y el 12% de los hombres se vieron afectados. Para todos los ex consumidores, hubo un aumento siete veces mayor de posibilidades de necesitar cirugía para válvulas cardíacas defectuosas causadas por la droga. [25]
En caso de sobredosis , la fenfluramina puede provocar el síndrome serotoninérgico y provocar rápidamente la muerte. [8] [26]
La fenfluramina actúa principalmente como agente liberador de serotonina . [27] [28] Aumenta el nivel de serotonina , un neurotransmisor que regula el estado de ánimo, el apetito y otras funciones. [27] [28] La fenfluramina provoca la liberación de serotonina al alterar el almacenamiento vesicular del neurotransmisor y revertir la función del transportador de serotonina . [29] El fármaco también actúa como agente liberador de noradrenalina en menor medida, particularmente a través de su metabolito activo norfenfluramina . [27] [28] En concentraciones altas, la norfenfluramina, aunque no la fenfluramina, también actúa como agente liberador de dopamina , por lo que la fenfluramina también puede hacerlo en dosis muy altas. [27] [28] Además de la liberación de monoaminas, mientras que la fenfluramina se une sólo muy débilmente a los receptores de serotonina 5-HT 2 , la norfenfluramina se une y activa los receptores de serotonina 5-HT 2B y 5-HT 2C con alta afinidad y los receptores de serotonina . Receptor 5-HT 2A con afinidad moderada. [30] [31] El resultado del aumento de la neurotransmisión serotoninérgica y noradrenérgica es una sensación de saciedad y reducción del apetito.
La combinación de fenfluramina con fentermina , un agente liberador de norepinefrina y dopamina que actúa principalmente sobre la noradrenalina, da como resultado un agente liberador de serotonina y norepinefrina bien equilibrado con efectos más débiles de liberación de dopamina. [27] [28]
La fenfluramina fue identificada como un potente modulador positivo del receptor σ 1 en 2020 y esta acción puede estar involucrada en sus beneficios terapéuticos en el tratamiento de las convulsiones. [13] [14]
Se ha informado que la vida media de eliminación de la fenfluramina oscila entre 13 y 30 horas. [5] Se ha descubierto que la vida media de eliminación media de sus enantiómeros es de 19 horas para la dexfenfluramina y de 25 horas para la levfenfluramina. [8] La norfenfluramina, el principal metabolito activo de la fenfluramina, tiene una vida media de eliminación que es aproximadamente de 1,5 a 2 veces mayor que la de la fenfluramina, con valores medios de 34 horas para la dexnorfenfluramina y 50 horas para la levnorfenfluramina. [8]
La fenfluramina es una anfetamina sustituida y también se conoce como 3-trifluorometil- N -etilanfetamina. [8] Es una mezcla racémica de dos enantiómeros , dexfenfluramina y levofenfluramina . [8] Algunos análogos de la fenfluramina incluyen norfenfluramina , benfluorex , flucetorex y fludorex .
La fenfluramina se desarrolló a principios de la década de 1960 y se introdujo en Francia en 1963. [8] Aproximadamente 50 millones de europeos fueron tratados con fenfluramina para suprimir el apetito entre 1963 y 1996. [8] La fenfluramina fue aprobada en los Estados Unidos en 1973. [8] La combinación de fenfluramina y fentermina se propuso en 1984. [8] Aproximadamente 5 millones de personas en los Estados Unidos recibieron fenfluramina o dexfenfluramina con o sin fentermina entre 1996 y 1998. [8]
A principios de la década de 1990, investigadores franceses informaron una asociación de fenfluramina con hipertensión pulmonar primaria y disnea en una pequeña muestra de pacientes. [8] La fenfluramina se retiró del mercado estadounidense en 1997 después de informes de enfermedad de las válvulas cardíacas [34] [16] y hallazgos continuos de hipertensión pulmonar, incluida una afección conocida como fibrosis cardíaca . [35] Posteriormente fue retirado de otros mercados en todo el mundo. Fue prohibido en la India en 1998. [36]
La fenfluramina era un supresor del apetito que se utilizaba para tratar la obesidad . [8] Se usó solo y, en combinación con fentermina , como parte del medicamento contra la obesidad Fen-Phen. [8]
En junio de 2020, la fenfluramina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos con indicación para tratar el síndrome de Dravet. [7] [37]
La eficacia de la fenfluramina para el tratamiento de las convulsiones asociadas con el síndrome de Dravet se demostró en dos estudios clínicos en 202 sujetos de entre dos y dieciocho años. [7] Los estudios midieron el cambio desde el inicio en la frecuencia de las crisis convulsivas. [7] En ambos estudios, los sujetos tratados con fenfluramina tuvieron reducciones significativamente mayores en la frecuencia de las convulsiones durante los ensayos que los sujetos que recibieron placebo (tratamiento inactivo). [7] Estas reducciones se observaron en un plazo de 3 a 4 semanas y, en general, se mantuvieron constantes durante los períodos de tratamiento de 14 a 15 semanas. [7]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) concedió la solicitud de revisión prioritaria de fenfluramina y designación de medicamento huérfano . [7] [38] [39] La FDA otorgó la aprobación de Fintepla a Zogenix, Inc. [7]
El 15 de octubre de 2020, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) adoptó una opinión positiva, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Fintepla, destinado al tratamiento de las convulsiones asociadas a Síndrome de Dravet. [40] La fenfluramina fue aprobada para uso médico en la Unión Europea en diciembre de 2020. [3]
La fenfluramina es un medicamento recetado en los EE. UU. La fenfluramina se eliminó del Anexo IV de la Ley de Sustancias Controladas en diciembre de 2022. [41]
A diferencia de otros derivados de anfetamina, se informa que la fenfluramina es disfórica , "desagradablemente letárgica " y no adictiva en dosis terapéuticas. [42] Sin embargo, se ha informado que se usa de forma recreativa en dosis altas que oscilan entre 80 y 400 mg, que se han descrito como productoras de euforia , efectos similares a las anfetaminas , sedación y efectos alucinógenos , junto con ansiedad , náuseas , diarrea . y, a veces, ataques de pánico , así como síntomas depresivos una vez que el efecto del fármaco había desaparecido. [42] [43] [44] En dosis muy altas (p. ej., 240 mg, o entre 200 y 600 mg), la fenfluramina induce un estado psicodélico parecido al producido por la dietilamida del ácido lisérgico (LSD). [44] [45] Se esperaría que la activación indirecta (mediante la inducción de la liberación de serotonina) y/o directa del receptor 5-HT 2A fuera responsable de los efectos psicodélicos de la droga en dosis suficientes.
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