Receptor 5-HT2B

Proteína de mamífero encontrada en el Homo sapiens

El receptor 2B de 5-hidroxitriptamina ( 5-HT _2B ) también conocido como receptor 2B de serotonina es una proteína que en los humanos está codificada por el gen HTR2B . ^{[5] [6]} 5-HT _2B es un miembro de la familia de receptores 5-HT 2 que se une al neurotransmisor serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT). Como todos los receptores 5-HT2 _, el receptor 5-HT2B _{está acoplado} a la proteína Gq /G11 , lo que lleva a la activación de la fosfolipasa C.

Distribución y función de los tejidos.

Descubierto por primera vez en el estómago de ratas, el 5-HT _2B fue difícil de caracterizar inicialmente debido a su similitud estructural con los otros receptores 5-HT ₂ , particularmente el 5-HT _2C . ^[7] Los receptores 5-HT ₂ (de los cuales el receptor 5-HT _2B es un subtipo) median muchas de las funciones fisiológicas centrales y periféricas de la serotonina . Los efectos cardiovasculares incluyen la contracción de los vasos sanguíneos y cambios de forma en las plaquetas; Los efectos del sistema nervioso central (SNC) incluyen la sensibilización neuronal a estímulos táctiles y la mediación de algunos de los efectos de las anfetaminas alucinógenas sustituidas . El receptor 5-HT _2B se expresa en varias áreas del SNC, incluido el hipotálamo dorsal, la corteza frontal, la amígdala medial y las meninges. ^[8] Sin embargo, su papel más importante es en el sistema nervioso periférico (SNP), donde mantiene la viabilidad y eficiencia de las valvas de la válvula cardíaca. ^[9]

El subtipo de receptor 5-HT _2B participa en:

• SNC: inhibición de la captación de serotonina y dopamina, efectos sobre el comportamiento ^[10]
• Vascular: vasoconstricción pulmonar ^[11]
• Cardíaco: El receptor 5-HT _2B regula la estructura y funciones cardíacas, como lo demuestra el desarrollo cardíaco anormal observado en ratones con receptor 5-HT _2B nulo. ^[12] La estimulación excesiva de este receptor provoca una proliferación patológica de fibroblastos de la válvula cardíaca, ^[13] y la sobreestimulación crónica conduce a valvulopatía. ^{[14] [15]} Estos receptores también se sobreexpresan en el corazón humano con insuficiencia y se descubrió que los antagonistas de los receptores 5-HT _2B previenen la hipertrofia cardíaca patológica inducida por la angiotensina II o los agonistas beta-adrenérgicos en ratones. ^{[16] [17] [18]}
• Transportador de serotonina : los receptores 5-HT _2B regulan la liberación de serotonina a través del transportador de serotonina y son importantes tanto para la regulación fisiológica normal de los niveles de serotonina en el plasma sanguíneo ^[19] como para la liberación aguda anormal de serotonina producida por drogas como la MDMA . ^[10] Sin embargo, sorprendentemente, la activación del receptor 5-HT _2B parece proteger contra el desarrollo del síndrome serotoninérgico después de niveles elevados de serotonina extracelular, ^[20] a pesar de su papel en la modulación de la liberación de serotonina.

Significación clínica

Los receptores 5-HT _2B han estado fuertemente implicados en la causa de valvulopatía cardíaca inducida por fármacos . ^{[21] [22] [23]} El escándalo del Fen-Phen en los años 80 y 90 reveló los efectos cardiotóxicos de la estimulación con 5-HT _2B . ^[24] Hoy en día, el agonismo 5-HT _2B se considera una señal de toxicidad que impide un mayor desarrollo clínico de un compuesto. ^[25]

Ligandos

La estructura del receptor 5-HT _2B se resolvió en un complejo con el fármaco valvulopatógeno ergotamina . ^[26] Hasta 2009, se han descubierto pocos ligandos del receptor 5-HT _2B altamente selectivos , aunque se conocen numerosos compuestos no selectivos potentes, en particular agentes con unión concomitante a 5-HT _2C . La investigación en esta área ha sido limitada debido a la cardiotoxicidad de los agonistas de 5-HT _2B y a la falta de una aplicación terapéutica clara para los antagonistas de 5-HT _2B , pero todavía existe la necesidad de ligandos selectivos para la investigación científica. ^[27]

Agonistas

Selectivo

• BW-723C86 ^[28]  – selectividad de subtipo funcional justa; agonista casi completo. Ansiolítico in vivo ^[29]
• Ro60-0175 ^[28]  – funcionalmente selectivo sobre 5-HT _2A , potente agonista tanto de 5-HT _2B/C
• VER-3323  – selectivo para 5-HT _2B/C sobre 5-HT _2A
• α-Metil-5-HT  – moderadamente selectivo sobre 5-HT _2A/C
• 6-APB
• LY-266,097  : agonista parcial sesgado a favor de la proteína G _q , sin reclutamiento de β-arrestin2 ^[30]
• VU6067416

No selectivo

• Guanfacina  : un agonista α 2A , pero tiene actividad agonista 5-HT _{2B en concentraciones terapéuticas.} ^[31]
• MDMA ^[32]
• MDA ^[32]
• MEMO ^[33]
• Pergolida ^[34]
• cabergolina
• Norfenfluramina ^[28]
• Clorfentermina
• aminorex
• Bromo-libélula
• DMT
• 5-MeO-DMT
• LSD  : afinidad aproximadamente igual por los receptores 5-HT _2B y 5-HT _2A ^{clonados humanos [35]}
• psilocina ^[35]
• xilometazolina
• oximetazolina
• quinidina
• ropinirol
• fenoldopam
• lorcaserin
• Metilergonovina
• Ergotamina
• Ergonovina

Antagonistas

• Agomelatina  : principalmente un agonista del receptor MT 1 /MT 2 de melatonina , con un antagonismo menos potente de 5-HT _2B y 5-HT 2C ^[36]
• Amisulprida
• Aripiprazol
• Cariprazina ^[37]
• clozapina
• ciproheptadina
• mCPP (en humanos)
• Sarpogrelato : un antagonista  mixto de 5-HT _2A/B
• Lisurida  : un agonista de la dopamina de la clase ergolina , que también es un antagonista de 5-HT _2B ^[38] y un agonista dual de 5-HT _2A/C ^[39]
• Tegaserod  : principalmente un agonista de 5-HT ₄ , pero también un antagonista de 5-HT _2B ^[40]
• RS-127,445 ^[41]  – alta afinidad; selectivo de subtipo (1000×), selectivo sobre al menos otros ocho tipos de 5-HTR; biodisponible por vía oral
• Metadoxina  : un antagonista de 5-HT _2B y modulador de la actividad de GABA ^[42]
• SDZ SER-082 : un antagonista  mixto de 5-HT _2B/C
• Prometazina ^[43]
• EGIS-7625  : alta selectividad sobre 5-HT _2A ^[44]
• PRX-08066
• SB-200,646
• SB-204,741
• SB-206,553  – antagonista mixto 5-HT _2B/C y PAM en α ₇ nAChR ^[45]
• SB-215,505 ^[46]
• SB-228,357
• Tergurida: un potente antagonista oral de los receptores 5-HT _2A y 5-HT _2B
• LY-266,097
• LY-272,015

Posibles aplicaciones

Los antagonistas de 5-HT _2B se han propuesto anteriormente como tratamiento para las migrañas , y el RS-127,445 se probó en humanos hasta la Fase I para esta indicación, pero el desarrollo no continuó. ^[47] Investigaciones más recientes se han centrado en la posible aplicación de antagonistas 5-HT _2B como tratamientos para enfermedades cardíacas crónicas . ^{[48] ​​[49]} Las investigaciones afirman que los receptores de serotonina 5-HT _2B tienen efectos sobre la regeneración del hígado. ^[50] El antagonismo de 5-HT _2B puede atenuar la fibrogénesis y mejorar la función hepática en modelos de enfermedad en los que la fibrosis está preestablecida y es progresiva.

Ver también

• Receptor 5-HT

Referencias

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Otras lecturas

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enlaces externos

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• Ubicación del genoma humano HTR2B y página de detalles del gen HTR2B en el Navegador del genoma de UCSC .
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P41595 (receptor 2B de 5-hidroxitriptamina) en el PDBe-KB .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .